- By chuckmcgill
Teşekkürler, daha ayrıntılı reaksiyon koşulları ve reaktif miktarları içeren herhangi bir bağlantınız var mı? Teşekkürler
2-(2-Klorofenil)-2-hidroksisiklohekzanondan ketamin sentezi
- Thread starter G.Patton
- Start date
Bu yöntem Hyperlab'den Rus kimyager Zealot tarafından geliştirilmiştir.
1. o-Klorobenzoik asit
Oluşum sona erdiğinde, ppt süzülür, soğuk su ile yıkanır ve aq. Na2CO3 ile tekrar çöktürülür. Ürün ince kristalleri temsil eder ve 140-141°C'de erir.
o-Bromobenzoik asit, CuBr yerine CuCl konularak benzer bir şekilde elde edilebilir.
2. o-Klorobenzonitril
Hazırlık A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
En iyi sonuçlar, serbest asit yerine bir çinko tuzu kullanıldığında elde edilir. Bu yöntem amino-, nitro- ve oksi- asitler için uygun değildir, ancak bromo- ve klorobenzoik asitler için kullanılabilir.
400 ml sudaki 50 g NaOH sıcak çözeltisine 195 g o-klorobenzoik asit eklenir. NH3 veya NaHCO3 ile dikkatlice nötralize edilir ve 400 ml su içinde 105 g (~%5 fazla) ZnSO4 ısıtılarak eklenir. Çöken tuz 200°C'de uzun süre kurutulur ve 205g Pb(SCN)2 ile iyice karıştırılır. Karışım kahve haline getirilir ve 120-140°C'de uzun süre kurutulur, ardından açık alevde ısıtılır - karışım erir ve gazlar açığa çıkar.
Damıtılan nitril NH4OH ile muamele edilir, buharla damıtılır ve tuzlanır. Verim 137g (%80), mp 43-46°C, bp 232°C. Rxn genellikle 30-60 dakika içinde gerçekleşir, ancak kurutma süresi yöntemi oldukça zaman alıcı hale getirir.
Hazırlık B.
Bu uzun süreli bir kurutma gerektirmez. Sülfaminik asit çok ucuzdur ve herhangi bir şüpheye yol açmadan elde edilebilir.
o-Bromobenzonitril
50g o-Bromobenzamid ve 35g (25g=teori) sülfaminik (sülfamik) asit iyice karıştırılır ve bir Wurtz şişesinde ısıtılır. 250-255°C'de damıtma başlar ve 285-295°C'de biter (yaklaşık 1,5-2 saat sürer). Toplanan ürün yeniden damıtılır, verim 36 g (teorinin %80'i).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Siklopentanon
100 g adipik asit ve 10 g Ba(OH)2 iyice karıştırılır ve termometreli bir şişeye konur. Erlen 280°C'ye ısıtılır, karışım başlangıçta erir ve ardından yaklaşık 1-2 saat süren damıtma gerçekleşir. Sıcak distilat NaCl ile doyurulur, üst tabaka boşaltılır ve 128-130°C'de kaynayan fraksiyon toplanarak distile edilir. MgSO4 ile kurutulur.
Verim: 51 g (teorinin %89'u).
4. Alüminyum izopropoksit
Al(i-PrO)3 - Bp 7mmHg'de 130-140°C; mp 118°C.
Etkin bir reflü kondansatörü ile donatılmış 250 ml'lik bir RBF içine 6 g Al folyo, 70 ml (teoride 51 ml) abs. IPA (ticari reaktif sınıfı IPA herhangi bir kurutma yapılmadan kullanılmıştır) ve 0,1g HgSO4 eklenir. Karışım ısıtılır.
Kaynama başlangıcında 0,5ml CCl4 (DİKKAT! Son derece toksik!) ve H2 evrimi başlayana kadar ısıtma devam eder, durdurulduğunda, bazen soğutma bile gerekir. Rxn azaldıktan sonra, Al neredeyse tamamen çözünene kadar ısıtmaya devam edilir (5-7 saat). Elde edilen çözelti hemen aşağıdaki hazırlıkta olduğu gibi kullanılır.
5. Siklopentanol
15 cm'lik bir Vigreux kolonu ve damıtma kondansatörü ile donatılmış 250 ml'lik bir RBF'ye 50 ml IPA içinde 53 ml (50 g) siklopentanon ve yaklaşık 40 g Al izopropoksit içeren önceki hazırlıktan elde edilen çözelti eklenir. Rxn hafifçe ısıtılır, bu da asetonun bir miktar su ile damıtılmasına neden olur. Buharların sıcaklığı ~85°C'ye yükseldiğinde damıtma sonlandırılır.
Şişenin içindeki ppt, asidik olana ve NaCl ile doygun hale gelene kadar %50 H2SO4 ile dikkatlice ayrıştırılır. Üst tabaka boşaltılır ve 137-140°C'de kaynayan fraksiyon toplanarak damıtılır. MgSO4 ile kurutulur.
Verim: 47 g (%94)
6. Siklopentilbromür
Bir şişede 47mls (45g) siklopentanol ve 60mls (90g) %48 ak. HBr karıştırılır. 10g Na2SO4 ilave edilir. Karışım kuvvetli karıştırma ile 24 saat bekletilir. Daha sonra 200ml su ile seyreltilir ve alt organik faz ayrılır ve iki kez su ile yıkanır. 137-138°C arasında fraksiyon toplanarak damıtılır. MgSO4 ile kurutulur.
Verim = 58g (%74)
7. Siklopentil magnezyum bromür
Bir reflü kondansatörü, ekleme hunisi ve inert gaz girişi ile donatılmış 250 ml'lik üç boyunlu bir şişeye 50 ml THF (KOH üzerinde tutulur, rxn 150 ml'den önce 6 saat boyunca 30 g CaO üzerinde reflü edilir ve damıtılır) yerleştirilir. 9 g ince Mg dönüşümü ve ardından bir miktar iyot kristali eklenir. Cihaz argon ile yıkanır ve hafif bir gaz akışı bırakılır. Manyetik karıştırma başlatılır. Karışım anında MgI'den dolayı bulanıklaşır. Ekleme hunisinden 100ml THF içinde 55g (40mls) siklopentil bromür damlatılır, böylece çözelti düzgün bir şekilde kaynar. Kaynama genellikle bir saat içinde biter, buna beyaz jöle benzeri bir kütlenin çökelmesi eşlik eder ve dipte koyu gri bir toz olarak reaksiyona girmemiş bir miktar Mg kalmış olabilir.
Eter yerine THF kullanımı tercih edilir, çünkü içindeki rxn daha iyi ve daha hızlı ilerler (THF, Grignardlar için daha spesifik bir çözücüdür), verim de daha iyidir. Ayrıca, THF CaO ile kurutulabilirken, eter için genellikle sodyum metali kullanılır.
8. o-Klorofenil siklopentil keton
Bu şekilde elde edilen Grignard çözeltisine 48 g o-klorobenzonitril eklenir ve karışım RT'de 3 gün boyunca karıştırılır. Daha sonra buz/NH4Cl karışımına dökülür, bir miktar ak. NH3 eklenir ve tüm buz eriyene kadar ortam sıcaklığında bırakılır. Keton kısmen yüzer, kısmen dibe çöker. Benzen ile ekstrakte edilir.
Verim dalgalanır, ancak nadiren %55'in altına düşer.
9. alfa-Bromo-(o-klorofenil)-siklopentil keton
40 g keton 70 ml CCl4 içinde çözülür ve karda soğutularak 50 ml dioksan içinde 48 g dioksan dibromür çözeltisine eklenir ve RT'de 30 dakika karıştırılır. Daha sonra 30 ml su eklenir ve çözelti nötr olana kadar Na2CO3 aq. ile yıkanır. Bu, CCl4 içinde kalan bromoketonun bir miktar çökelmesine yol açabilir. Çözücü uzaklaştırılır ve 47 g (%85) bromoketon elde edilir.
10. (1-hidroksi-siklopentil)-(o-klorofenil)-N-metilketimin
Yukarıdaki bromoketonun 45g'ı 50ml benzende çözülür, 50ml trietilamin eklenir (HBr'nin nötralizasyonu için 17g/23mL gereklidir, ancak 2 kat fazlası kullanılır). Çözelti daha sonra 5g metilamin ile doyurulur, doygun 15g MeNH2-HCl çözeltisinin 10g NaOH üzerine damlatılmasıyla elde edilir, NaOH ile kurutulur. Rxn 1 gün bekletilir ve çözücüler aspiratör vakumu altında uzaklaştırılarak 30g (%80) metilketimin elde edilir.
11. Ketamin
10 g metilketimin 100 ml undecane içinde çözülür ve 195°C'de 3-4 saat kaynatılır. Ketamin %20 HCl ile ekstrakte edilir. Asidik ekstrakt bazikleştirilir ve DCM ile ekstrakte edilir. Çözücü uzaklaştırılır ve ürün hızla kristalleşen bir yağ olarak elde edilir. Pentan/eter veya hekzan/eterden yeniden kristallendirme ile saflaştırılabilir.
1. o-Klorobenzoik asit
- Antranilik asit 13,7g
- HCl (konsantre, d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Oluşum sona erdiğinde, ppt süzülür, soğuk su ile yıkanır ve aq. Na2CO3 ile tekrar çöktürülür. Ürün ince kristalleri temsil eder ve 140-141°C'de erir.
o-Bromobenzoik asit, CuBr yerine CuCl konularak benzer bir şekilde elde edilebilir.
2. o-Klorobenzonitril
Hazırlık A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
En iyi sonuçlar, serbest asit yerine bir çinko tuzu kullanıldığında elde edilir. Bu yöntem amino-, nitro- ve oksi- asitler için uygun değildir, ancak bromo- ve klorobenzoik asitler için kullanılabilir.
400 ml sudaki 50 g NaOH sıcak çözeltisine 195 g o-klorobenzoik asit eklenir. NH3 veya NaHCO3 ile dikkatlice nötralize edilir ve 400 ml su içinde 105 g (~%5 fazla) ZnSO4 ısıtılarak eklenir. Çöken tuz 200°C'de uzun süre kurutulur ve 205g Pb(SCN)2 ile iyice karıştırılır. Karışım kahve haline getirilir ve 120-140°C'de uzun süre kurutulur, ardından açık alevde ısıtılır - karışım erir ve gazlar açığa çıkar.
Damıtılan nitril NH4OH ile muamele edilir, buharla damıtılır ve tuzlanır. Verim 137g (%80), mp 43-46°C, bp 232°C. Rxn genellikle 30-60 dakika içinde gerçekleşir, ancak kurutma süresi yöntemi oldukça zaman alıcı hale getirir.
Hazırlık B.
Bu uzun süreli bir kurutma gerektirmez. Sülfaminik asit çok ucuzdur ve herhangi bir şüpheye yol açmadan elde edilebilir.
o-Bromobenzonitril
50g o-Bromobenzamid ve 35g (25g=teori) sülfaminik (sülfamik) asit iyice karıştırılır ve bir Wurtz şişesinde ısıtılır. 250-255°C'de damıtma başlar ve 285-295°C'de biter (yaklaşık 1,5-2 saat sürer). Toplanan ürün yeniden damıtılır, verim 36 g (teorinin %80'i).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Siklopentanon
100 g adipik asit ve 10 g Ba(OH)2 iyice karıştırılır ve termometreli bir şişeye konur. Erlen 280°C'ye ısıtılır, karışım başlangıçta erir ve ardından yaklaşık 1-2 saat süren damıtma gerçekleşir. Sıcak distilat NaCl ile doyurulur, üst tabaka boşaltılır ve 128-130°C'de kaynayan fraksiyon toplanarak distile edilir. MgSO4 ile kurutulur.
Verim: 51 g (teorinin %89'u).
4. Alüminyum izopropoksit
Al(i-PrO)3 - Bp 7mmHg'de 130-140°C; mp 118°C.
Etkin bir reflü kondansatörü ile donatılmış 250 ml'lik bir RBF içine 6 g Al folyo, 70 ml (teoride 51 ml) abs. IPA (ticari reaktif sınıfı IPA herhangi bir kurutma yapılmadan kullanılmıştır) ve 0,1g HgSO4 eklenir. Karışım ısıtılır.
Kaynama başlangıcında 0,5ml CCl4 (DİKKAT! Son derece toksik!) ve H2 evrimi başlayana kadar ısıtma devam eder, durdurulduğunda, bazen soğutma bile gerekir. Rxn azaldıktan sonra, Al neredeyse tamamen çözünene kadar ısıtmaya devam edilir (5-7 saat). Elde edilen çözelti hemen aşağıdaki hazırlıkta olduğu gibi kullanılır.
5. Siklopentanol
15 cm'lik bir Vigreux kolonu ve damıtma kondansatörü ile donatılmış 250 ml'lik bir RBF'ye 50 ml IPA içinde 53 ml (50 g) siklopentanon ve yaklaşık 40 g Al izopropoksit içeren önceki hazırlıktan elde edilen çözelti eklenir. Rxn hafifçe ısıtılır, bu da asetonun bir miktar su ile damıtılmasına neden olur. Buharların sıcaklığı ~85°C'ye yükseldiğinde damıtma sonlandırılır.
Şişenin içindeki ppt, asidik olana ve NaCl ile doygun hale gelene kadar %50 H2SO4 ile dikkatlice ayrıştırılır. Üst tabaka boşaltılır ve 137-140°C'de kaynayan fraksiyon toplanarak damıtılır. MgSO4 ile kurutulur.
Verim: 47 g (%94)
6. Siklopentilbromür
Bir şişede 47mls (45g) siklopentanol ve 60mls (90g) %48 ak. HBr karıştırılır. 10g Na2SO4 ilave edilir. Karışım kuvvetli karıştırma ile 24 saat bekletilir. Daha sonra 200ml su ile seyreltilir ve alt organik faz ayrılır ve iki kez su ile yıkanır. 137-138°C arasında fraksiyon toplanarak damıtılır. MgSO4 ile kurutulur.
Verim = 58g (%74)
7. Siklopentil magnezyum bromür
Bir reflü kondansatörü, ekleme hunisi ve inert gaz girişi ile donatılmış 250 ml'lik üç boyunlu bir şişeye 50 ml THF (KOH üzerinde tutulur, rxn 150 ml'den önce 6 saat boyunca 30 g CaO üzerinde reflü edilir ve damıtılır) yerleştirilir. 9 g ince Mg dönüşümü ve ardından bir miktar iyot kristali eklenir. Cihaz argon ile yıkanır ve hafif bir gaz akışı bırakılır. Manyetik karıştırma başlatılır. Karışım anında MgI'den dolayı bulanıklaşır. Ekleme hunisinden 100ml THF içinde 55g (40mls) siklopentil bromür damlatılır, böylece çözelti düzgün bir şekilde kaynar. Kaynama genellikle bir saat içinde biter, buna beyaz jöle benzeri bir kütlenin çökelmesi eşlik eder ve dipte koyu gri bir toz olarak reaksiyona girmemiş bir miktar Mg kalmış olabilir.
Eter yerine THF kullanımı tercih edilir, çünkü içindeki rxn daha iyi ve daha hızlı ilerler (THF, Grignardlar için daha spesifik bir çözücüdür), verim de daha iyidir. Ayrıca, THF CaO ile kurutulabilirken, eter için genellikle sodyum metali kullanılır.
8. o-Klorofenil siklopentil keton
Bu şekilde elde edilen Grignard çözeltisine 48 g o-klorobenzonitril eklenir ve karışım RT'de 3 gün boyunca karıştırılır. Daha sonra buz/NH4Cl karışımına dökülür, bir miktar ak. NH3 eklenir ve tüm buz eriyene kadar ortam sıcaklığında bırakılır. Keton kısmen yüzer, kısmen dibe çöker. Benzen ile ekstrakte edilir.
Verim dalgalanır, ancak nadiren %55'in altına düşer.
9. alfa-Bromo-(o-klorofenil)-siklopentil keton
40 g keton 70 ml CCl4 içinde çözülür ve karda soğutularak 50 ml dioksan içinde 48 g dioksan dibromür çözeltisine eklenir ve RT'de 30 dakika karıştırılır. Daha sonra 30 ml su eklenir ve çözelti nötr olana kadar Na2CO3 aq. ile yıkanır. Bu, CCl4 içinde kalan bromoketonun bir miktar çökelmesine yol açabilir. Çözücü uzaklaştırılır ve 47 g (%85) bromoketon elde edilir.
10. (1-hidroksi-siklopentil)-(o-klorofenil)-N-metilketimin
Yukarıdaki bromoketonun 45g'ı 50ml benzende çözülür, 50ml trietilamin eklenir (HBr'nin nötralizasyonu için 17g/23mL gereklidir, ancak 2 kat fazlası kullanılır). Çözelti daha sonra 5g metilamin ile doyurulur, doygun 15g MeNH2-HCl çözeltisinin 10g NaOH üzerine damlatılmasıyla elde edilir, NaOH ile kurutulur. Rxn 1 gün bekletilir ve çözücüler aspiratör vakumu altında uzaklaştırılarak 30g (%80) metilketimin elde edilir.
11. Ketamin
10 g metilketimin 100 ml undecane içinde çözülür ve 195°C'de 3-4 saat kaynatılır. Ketamin %20 HCl ile ekstrakte edilir. Asidik ekstrakt bazikleştirilir ve DCM ile ekstrakte edilir. Çözücü uzaklaştırılır ve ürün hızla kristalleşen bir yağ olarak elde edilir. Pentan/eter veya hekzan/eterden yeniden kristallendirme ile saflaştırılabilir.
2-hidroksi-2-(2-klorofenil)-1-sikloheksan-N-metilimin (2) sentezi
250 mL'lik yuvarlak dipli balona 2-(2-klorofenil)-2-hidroksisiklohekzan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) ve 50 mL metilamin döküldü ve karanlıkta tutularak oda sıcaklığında 48 saat karıştırıldı. Ayrıca, reaksiyon karışımı ayırma hunisinde kuru THF (3 x 100 mL) ile yıkandı, süzüldü ve çözücü döner buharlaştırıcı ile buharlaştırıldı. Son olarak, ürünün silika jel kolon kromatografisi (20:3 hekzan/etil asetat) ile saflaştırılması sonucunda 2-hidroksi-2-(2-klorofenil)-1-siklohekzan-N-metilimin (2 ) beyaz bir sıvı olarak elde edildi (verim %91).
Burada ne tür bir Metilamin kullanıldığını sorabilir miyim? 40 su çözeltisi mi? Yoksa saf sıvı MeNH2 mi?
Teşekkürler!
250 mL'lik yuvarlak dipli balona 2-(2-klorofenil)-2-hidroksisiklohekzan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) ve 50 mL metilamin döküldü ve karanlıkta tutularak oda sıcaklığında 48 saat karıştırıldı. Ayrıca, reaksiyon karışımı ayırma hunisinde kuru THF (3 x 100 mL) ile yıkandı, süzüldü ve çözücü döner buharlaştırıcı ile buharlaştırıldı. Son olarak, ürünün silika jel kolon kromatografisi (20:3 hekzan/etil asetat) ile saflaştırılması sonucunda 2-hidroksi-2-(2-klorofenil)-1-siklohekzan-N-metilimin (2 ) beyaz bir sıvı olarak elde edildi (verim %91).
Burada ne tür bir Metilamin kullanıldığını sorabilir miyim? 40 su çözeltisi mi? Yoksa saf sıvı MeNH2 mi?
Teşekkürler!
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 artık mevcut değil, bu yüzden önemli olmamalı.
Cevabınız için teşekkürler. 1823362-29-3'ün sentezi ile ilgili bir makale okuyordum. Denemek istiyorum.
derebilirsiniz...
bbgate.com
Sizce uygulanabilir mi?
Ketamin önc
ü senteziGiriş 2- (2-Klorofenil) -2-hidroksisiklohekzanon (cas 1823362-29-3) basit Ketamin sentezinde bir öncüdür
.Bu sentez, siklopentil bromür ve o-klorobenzonitrilden klasik Ketamin sentezinden daha az aşamaya ve biraz daha büyük verime sahiptir.
Üstelik gön
bbgate.comSizce uygulanabilir mi?
-
NEW VIDEO
MDA Synthesis. Part 1 of 3.