- By chuckmcgill
Tack, har du några länkar med mer detaljerade reaktionsförhållanden och reagensmängder? Tack så mycket
Ketaminsyntes från 2-(2-klorofenyl)-2-hydroxicyklohexanon
- Thread starter G.Patton
- Start date
Denna metod har utvecklats av den ryska kemisten Zealot från Hyperlab.
1. o-Klorbensoesyra
När rxn slutar, filtreras ppt, tvättas med kallt vatten och återfångas från aq. Na2CO3. Produkten representerar fina kristaller och smälter vid 140-141°C.
o-Brombensoesyra kan erhållas på ett analogt sätt genom att CuCl ersätter CuBr.
2. o-Klorbensenitril
Beredning A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
De bästa resultaten erhålls när ett zinksalt används i stället för fri syra. Denna rxn är olämplig för amino-, nitro- och oxisyror, men kan användas för brom- och klorbensoesyror.
Till en varm lösning av 50 g NaOH i 400 ml vatten tillsätts 195 g o-klorbensoesyra. Neutralisera försiktigt med NH3 eller NaHCO3 och tillsätt med uppvärmning 105 g (~ 5% överskott) ZnSO4 i 400 ml vatten. Det utfällda saltet torkas under en längre tid vid 200°C och blandas intimt med 205 g Pb(SCN)2. Blandningen kafferundas och torkas vid 120-140°C under en längre tid, därefter upphettas den på öppen låga - blandningen smälter och gaser utvecklas.
Destillerad nitril behandlas med NH4OH, ångdestilleras och saltas ut. Utbyte 137 g (80%), smp 43-46°C, bp 232°C. Rxn sker vanligen inom 30-60 minuter, men torkningarnas längd gör metoden ganska tidskrävande.
Beredning B.
Den här kräver ingen långvarig torkning. Sulfaminsyra är mycket billigt och kan införskaffas utan att väcka några misstankar.
o-Brombensonitril
50 g o-brombensamid och 35 g (25 g = teori) sulfaminsyra (sulfaminsyra) blandas noggrant och värms upp i en Wurtzkolv. Vid 250-255°C påbörjas destillationen, som är avslutad vid 285-295°C (tar ca 1,5-2 timmar). Den uppsamlade produkten omdestilleras, utbyte 36 g (80% av teorin).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Cyklopentanon
100 g adipinsyra och 10 g Ba(OH)2 blandas intimt och placeras i en kolv med en termometer. Kolven upphettas till 280°C, blandningen smälter först och därefter sker destillationen, som varar ca 1-2 timmar. Det heta destillatet mättas med NaCl, det övre skiktet dekanteras och destilleras, varvid den fraktion som kokar vid 128-130°C samlas upp. Torka med MgSO4.
Utbyte: 51 g (89% av teorin).
4. Aluminiumisopropoxid
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C vid 7 mmHg; mp 118°C.
I en 250 ml RBF utrustad med en effektiv återflödeskondensor tillsattes 6 g Al-folie, 70 ml (51 ml i teorin) abs. IPA (IPA av kommersiell reagenskvalitet användes utan någon torkning) och 0,1 g HgSO4. Blandningen upphettas.
I början av kokningen 0,5 ml CCl4 (FÖRSIKTIGT! Extremt giftigt!) och uppvärmningen fortsätter tills H2-utvecklingen börjar, när den stoppas, ibland behövs till och med kylning. Efter att rxn avtar fortsätter uppvärmningen tills nästan full upplösning av Al (5-7 timmar). Den erhållna lösningen används omedelbart som den är i följande beredning.
5. Cyklopentanol
I en 250 ml RBF utrustad med en 15 cm Vigreux-kolonn och destillationskylare tillsätts 53 ml (50 g) cyklopentanon i 50 ml IPA och lösningen från föregående förberedelse, som innehåller cirka 40 g Al-isopropoxid. Rxn värms försiktigt, vilket gör att aceton med lite vatten destilleras bort. Destillationen avslutas när ångornas temperatur stiger till ~85°C.
Ppt inuti kolven sönderdelas försiktigt med 50% H2SO4 tills det är surt och mättat med NaCl. Det övre skiktet dekanteras och destilleras, varvid den fraktion som kokar vid 137-140°C samlas upp. Torkning med MgSO4.
Utbyte: 47 g (94%)
6. Cyklopentylbromid
I en kolv blandas 47 ml (45 g) cyklopentanol och 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. 10g Na2SO4 tillsätts. Rxn lämnas i 24 timmar under kraftig omrörning. Därefter späds den med 200 ml vatten och den lägre organiska fasen separeras och tvättas med vatten två gånger. Destillera och samla upp fraktionen mellan 137-138°C. Torkas med MgSO4.
Utbyte = 58 g (74%)
7. Cyklopentylmagnesiumbromid
I en 250 ml trehalsad kolv utrustad med en återflödeskondensor, tillsats tratt och inert gasinlopp placeras 50 ml THF (förvarad över KOH, före rxn 150 ml återflödad över 30 g CaO i 6 timmar och destillerad). 9 g fina Mg-turnings tillsätts följt av några jodkristaller. Apparaten spolas med argon och en svag gasström får strömma in. Magnetisk omrörning påbörjas. Blandningen blir genast grumlig av MgI. Från tillsats tratten droppas 55g (40mls) cyklopentylbromid i 100mls THF så att lösningen kokar jämnt. Rxn är vanligtvis över på en timme, den åtföljs av utfällning av en vit geléliknande massa, och i botten kan det finnas kvar lite oreagerat Mg som ett mörkgrått pulver.
Användning av THF istället för eter är att föredra eftersom rxn i den går bättre och snabbare (THF är ett mer specifikt lösningsmedel för Grignards), utbytet är också bättre. Förutom detta kan THF torkas med CaO, medan natriummetall vanligtvis används för eter.
8. o-Klorfenylcyklopentylketon
Till den sålunda erhållna Grignard-solen tillsattes 48 g o-klorbensonnitril och blandningen omrördes i 3 dagar vid RT. Den hälls sedan i en blandning av is/NH4Cl, med tillsats av lite konc. aq. NH3 och lämnas vid rumstemperatur tills all is smälter. Ketonen flyter delvis, delvis går till botten. Det extraheras med bensen.
Utbytet fluktuerar, men sjunker sällan under 55%.
9. Alfa-brom-(o-klorfenyl)-cyklopentylketon
40 g keton löses i 70 ml CCl4 och med kylning i snö tillsätts den i en lösning av 48 g dioxandibromid i 50 ml dioxan och omrörs vid RT i 30 minuter. Sedan tillsätts 30 ml vatten och lösningen tvättas med Na2CO3 aq. tills den är neutral. Detta kan leda till viss preciptation av bromoketonen, som stannar i CCl4. Lösningsmedlet avlägsnas, vilket ger 47 g (85%) av bromoketonen.
10. (1-hydroxi-cyklopentyl)-(o-klorfenyl)-N-metylketimin
45 g av ovanstående bromketon löses i 50 ml bensen, tillsätt däri 50 ml trietylamin (17 g/23 ml krävs för neutralisering av HBr, men ett 2x överskott används). Lösningen mättas sedan med 5 g metylamin, erhållet genom att droppa en mättad lösning av 15 g MeNH2-HCl på 10 g NaOH, torkad genom NaOH. Rxn lämnas i 1 dag och lösningsmedlen avlägsnas under aspiratorvakuum, vilket ger 30 g (80%) metylketimin.
11. Ketamin
10 g metylketimin löses i 100 ml undecane och kokas vid 195°C i 3-4 timmar. Ketamin extraheras med 20% HCl. Det sura extraktet basifieras och extraheras med DCM. Lösningsmedlet avlägsnas vilket ger produkten som en olja som snabbt kristalliserar. Den kan renas genom omkristallisation från pentan/eter eller hexan/eter.
1. o-Klorbensoesyra
- Antranilsyra 13,7 g
- HCl (konc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
När rxn slutar, filtreras ppt, tvättas med kallt vatten och återfångas från aq. Na2CO3. Produkten representerar fina kristaller och smälter vid 140-141°C.
o-Brombensoesyra kan erhållas på ett analogt sätt genom att CuCl ersätter CuBr.
2. o-Klorbensenitril
Beredning A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
De bästa resultaten erhålls när ett zinksalt används i stället för fri syra. Denna rxn är olämplig för amino-, nitro- och oxisyror, men kan användas för brom- och klorbensoesyror.
Till en varm lösning av 50 g NaOH i 400 ml vatten tillsätts 195 g o-klorbensoesyra. Neutralisera försiktigt med NH3 eller NaHCO3 och tillsätt med uppvärmning 105 g (~ 5% överskott) ZnSO4 i 400 ml vatten. Det utfällda saltet torkas under en längre tid vid 200°C och blandas intimt med 205 g Pb(SCN)2. Blandningen kafferundas och torkas vid 120-140°C under en längre tid, därefter upphettas den på öppen låga - blandningen smälter och gaser utvecklas.
Destillerad nitril behandlas med NH4OH, ångdestilleras och saltas ut. Utbyte 137 g (80%), smp 43-46°C, bp 232°C. Rxn sker vanligen inom 30-60 minuter, men torkningarnas längd gör metoden ganska tidskrävande.
Beredning B.
Den här kräver ingen långvarig torkning. Sulfaminsyra är mycket billigt och kan införskaffas utan att väcka några misstankar.
o-Brombensonitril
50 g o-brombensamid och 35 g (25 g = teori) sulfaminsyra (sulfaminsyra) blandas noggrant och värms upp i en Wurtzkolv. Vid 250-255°C påbörjas destillationen, som är avslutad vid 285-295°C (tar ca 1,5-2 timmar). Den uppsamlade produkten omdestilleras, utbyte 36 g (80% av teorin).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Cyklopentanon
100 g adipinsyra och 10 g Ba(OH)2 blandas intimt och placeras i en kolv med en termometer. Kolven upphettas till 280°C, blandningen smälter först och därefter sker destillationen, som varar ca 1-2 timmar. Det heta destillatet mättas med NaCl, det övre skiktet dekanteras och destilleras, varvid den fraktion som kokar vid 128-130°C samlas upp. Torka med MgSO4.
Utbyte: 51 g (89% av teorin).
4. Aluminiumisopropoxid
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C vid 7 mmHg; mp 118°C.
I en 250 ml RBF utrustad med en effektiv återflödeskondensor tillsattes 6 g Al-folie, 70 ml (51 ml i teorin) abs. IPA (IPA av kommersiell reagenskvalitet användes utan någon torkning) och 0,1 g HgSO4. Blandningen upphettas.
I början av kokningen 0,5 ml CCl4 (FÖRSIKTIGT! Extremt giftigt!) och uppvärmningen fortsätter tills H2-utvecklingen börjar, när den stoppas, ibland behövs till och med kylning. Efter att rxn avtar fortsätter uppvärmningen tills nästan full upplösning av Al (5-7 timmar). Den erhållna lösningen används omedelbart som den är i följande beredning.
5. Cyklopentanol
I en 250 ml RBF utrustad med en 15 cm Vigreux-kolonn och destillationskylare tillsätts 53 ml (50 g) cyklopentanon i 50 ml IPA och lösningen från föregående förberedelse, som innehåller cirka 40 g Al-isopropoxid. Rxn värms försiktigt, vilket gör att aceton med lite vatten destilleras bort. Destillationen avslutas när ångornas temperatur stiger till ~85°C.
Ppt inuti kolven sönderdelas försiktigt med 50% H2SO4 tills det är surt och mättat med NaCl. Det övre skiktet dekanteras och destilleras, varvid den fraktion som kokar vid 137-140°C samlas upp. Torkning med MgSO4.
Utbyte: 47 g (94%)
6. Cyklopentylbromid
I en kolv blandas 47 ml (45 g) cyklopentanol och 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. 10g Na2SO4 tillsätts. Rxn lämnas i 24 timmar under kraftig omrörning. Därefter späds den med 200 ml vatten och den lägre organiska fasen separeras och tvättas med vatten två gånger. Destillera och samla upp fraktionen mellan 137-138°C. Torkas med MgSO4.
Utbyte = 58 g (74%)
7. Cyklopentylmagnesiumbromid
I en 250 ml trehalsad kolv utrustad med en återflödeskondensor, tillsats tratt och inert gasinlopp placeras 50 ml THF (förvarad över KOH, före rxn 150 ml återflödad över 30 g CaO i 6 timmar och destillerad). 9 g fina Mg-turnings tillsätts följt av några jodkristaller. Apparaten spolas med argon och en svag gasström får strömma in. Magnetisk omrörning påbörjas. Blandningen blir genast grumlig av MgI. Från tillsats tratten droppas 55g (40mls) cyklopentylbromid i 100mls THF så att lösningen kokar jämnt. Rxn är vanligtvis över på en timme, den åtföljs av utfällning av en vit geléliknande massa, och i botten kan det finnas kvar lite oreagerat Mg som ett mörkgrått pulver.
Användning av THF istället för eter är att föredra eftersom rxn i den går bättre och snabbare (THF är ett mer specifikt lösningsmedel för Grignards), utbytet är också bättre. Förutom detta kan THF torkas med CaO, medan natriummetall vanligtvis används för eter.
8. o-Klorfenylcyklopentylketon
Till den sålunda erhållna Grignard-solen tillsattes 48 g o-klorbensonnitril och blandningen omrördes i 3 dagar vid RT. Den hälls sedan i en blandning av is/NH4Cl, med tillsats av lite konc. aq. NH3 och lämnas vid rumstemperatur tills all is smälter. Ketonen flyter delvis, delvis går till botten. Det extraheras med bensen.
Utbytet fluktuerar, men sjunker sällan under 55%.
9. Alfa-brom-(o-klorfenyl)-cyklopentylketon
40 g keton löses i 70 ml CCl4 och med kylning i snö tillsätts den i en lösning av 48 g dioxandibromid i 50 ml dioxan och omrörs vid RT i 30 minuter. Sedan tillsätts 30 ml vatten och lösningen tvättas med Na2CO3 aq. tills den är neutral. Detta kan leda till viss preciptation av bromoketonen, som stannar i CCl4. Lösningsmedlet avlägsnas, vilket ger 47 g (85%) av bromoketonen.
10. (1-hydroxi-cyklopentyl)-(o-klorfenyl)-N-metylketimin
45 g av ovanstående bromketon löses i 50 ml bensen, tillsätt däri 50 ml trietylamin (17 g/23 ml krävs för neutralisering av HBr, men ett 2x överskott används). Lösningen mättas sedan med 5 g metylamin, erhållet genom att droppa en mättad lösning av 15 g MeNH2-HCl på 10 g NaOH, torkad genom NaOH. Rxn lämnas i 1 dag och lösningsmedlen avlägsnas under aspiratorvakuum, vilket ger 30 g (80%) metylketimin.
11. Ketamin
10 g metylketimin löses i 100 ml undecane och kokas vid 195°C i 3-4 timmar. Ketamin extraheras med 20% HCl. Det sura extraktet basifieras och extraheras med DCM. Lösningsmedlet avlägsnas vilket ger produkten som en olja som snabbt kristalliserar. Den kan renas genom omkristallisation från pentan/eter eller hexan/eter.
Syntes av 2-hydroxi--2-(2-klorfenyl)-1-cyklohexan-N-metylimin (2)
I en 250 ml rundkolv hälldes 2-(2-klorfenyl)-2-hydroxicyklohexan-1-on ( 1 ) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) och 50 ml metylamin och hölls i mörker och omrördes i 48 timmar vid rumstemperatur. Vidare tvättades reaktionsblandningen med torr THF (3 x 100 mL) i separeringstratt, filtrerades och lösningsmedlet indunstades med roterande indunstare. Slutligen rening av produkten med en silikagelkolonnkromatografi (20:3 hexan / etylacetat) producerade 2-hydroxi--2-(2-klorfenyl)-1-cyklohexan-N-metylimin ( 2 ) som en vit vätska (utbyte 91%).
Får jag fråga vilken typ av metylamin som används här? 40% vattenlösning? Eller ren flytande MeNH2?
Tack så mycket!
I en 250 ml rundkolv hälldes 2-(2-klorfenyl)-2-hydroxicyklohexan-1-on ( 1 ) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) och 50 ml metylamin och hölls i mörker och omrördes i 48 timmar vid rumstemperatur. Vidare tvättades reaktionsblandningen med torr THF (3 x 100 mL) i separeringstratt, filtrerades och lösningsmedlet indunstades med roterande indunstare. Slutligen rening av produkten med en silikagelkolonnkromatografi (20:3 hexan / etylacetat) producerade 2-hydroxi--2-(2-klorfenyl)-1-cyklohexan-N-metylimin ( 2 ) som en vit vätska (utbyte 91%).
Får jag fråga vilken typ av metylamin som används här? 40% vattenlösning? Eller ren flytande MeNH2?
Tack så mycket!
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 är inte tillgängligt längre så det borde inte spela någon roll.
Tack för ditt svar. Jag har läst en artikel om systhesis av 1823362-29-3. Skulle vilja ta ett försök.
...
bbgate.com
Tror du att det är genomförbart?
Ketaminprekursorsyntes
Introduktion 2- (2-klorfenyl) -2-hydroxicyklohexanon (cas 1823362-29-3) är en föregångare i enkel Ket
aminsyntes.Denna syntes har mindre steg än klassisk Ketaminsyntes från cyklopentylbromid och o-klorbenzonitril och lite större utbyte.
Dessutom kan du skicka
bbgate.comTror du att det är genomförbart?