- By chuckmcgill
Спасибо, есть ли у вас ссылки с более подробными условиями реакции и количеством реагентов? Спасибо
Синтез кетамина из 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксициклогексанона
- Thread starter G.Patton
- Start date
Этот метод был разработан российским химиком Зилотом из Hyperlab.
1. о-Хлорбензойная кислота
Когда выделение заканчивается, раствор отфильтровывают, промывают холодной водой и переосаждают из поваренной соли Na2CO3. Продукт представляет собой мелкие кристаллы и плавится при 140-141°C.
О-Бромбензойная кислота может быть получена аналогичным образом, заменяя CuCl на CuBr.
2. о-Хлорбензонитрил
Подготовка A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Наилучшие результаты получаются, если вместо свободной кислоты использовать соль цинка. Эта соль непригодна для амино-, нитро- и оксикислот, но может быть использована для бром- и хлорбензойных кислот.
К горячему раствору 50 г NaOH в 400 мл воды добавляют 195 г о-хлорбензойной кислоты. Осторожно нейтрализуют NH3 или NaHCO3 и добавляют при нагревании 105 г (избыток ~5%) ZnSO4 в 400 мл воды. Осажденную соль сушат в течение длительного времени при 200°C и смешивают с 205 г Pb(SCN)2. Смесь кофемолкой сушат при 120-140°C в течение длительного времени, затем нагревают на открытом пламени - смесь плавится с выделением газов.
Дистиллированный нитрил обрабатывают NH4OH, отгоняют с паром и высаливают. Выход 137 г (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Обычно реакция проходит в течение 30-60 минут, но длительность сушки делает метод довольно трудоемким.
Препарат B.
Этот способ не требует длительной сушки. Сульфаминовая кислота стоит очень дешево, и ее можно приобрести, не вызывая никаких подозрений.
о-Бромбензонитрил
50 г о-Бромбензамида и 35 г (25 г=теория) сульфаминовой (сульфаминовой) кислоты тщательно перемешивают и нагревают в колбе Вюрца. При 250-255°C начинается перегонка, которая заканчивается при 285-295°C (занимает около 1,5-2 ч). Собранный продукт перегоняют, выход 36 г (80% от теории).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Циклопентанон
100 г адипиновой кислоты и 10 г Ba(OH)2 тщательно перемешивают и помещают в колбу с термометром. Смесь нагревают до 280°C, она сначала плавится, а затем происходит перегонка, которая длится около 1-2 ч. Горячий дистиллят насыщают NaCl, верхний слой декантируют и перегоняют, собирая фракцию, кипящую при 128-130 °С. Сушат MgSO4.
Выход: 51 г (89% от теории).
4. Изопропоксид алюминия
Al(i-PrO)3 - т.пл. 130-140°C при 7 мм рт.ст.; т.пл. 118°C.
В 250 мл RBF, оснащенный эффективным рефлюксным конденсатором, добавлено 6 г Al фольги, 70 мл (51 мл в теории) абс. IPA (использовался коммерческий реагентный IPA без сушки) и 0,1 г HgSO4. Смесь нагревают.
В начале кипячения добавляют 0,5 мл CCl4 (ОСТОРОЖНО! Чрезвычайно токсично!) и нагревание продолжают до начала выделения H2, после чего его прекращают, иногда даже требуется охлаждение. После того, как ркцн утихнет, нагревание продолжают до почти полного растворения Al (5-7 ч). Полученный раствор сразу же используют как есть в следующем приготовлении.
5. Циклопентанол
В 250 мл РБФ с 15-см колонкой Вигре и перегонным конденсатором добавляют 53 мл (50 г) циклопентанона в 50 мл IPA и раствор из предыдущего опыта, содержащий около 40 г изопропоксида Al. Раствор осторожно нагревают, в результате чего отгоняется ацетон с небольшим количеством воды. Перегонка заканчивается, когда температура паров поднимается до ~85°C.
Пары в колбе осторожно разлагают 50%-ной H2SO4 до кислой среды и насыщают NaCl. Верхний слой декантируют и перегоняют, собирая фракцию, кипящую при 137-140°C. Сушат с помощью MgSO4.
Выход: 47 г (94%)
6. Циклопентилбромид
В колбе смешивают 47 мл (45 г) циклопентанола и 60 мл (90 г) 48%-ного HBr. Добавляют 10 г Na2SO4. Смесь оставляют на 24 часа при энергичном перемешивании. После этого разбавляют 200 мл воды, отделяют нижнюю органическую фазу и дважды промывают водой. Перегоняют, собирая фракцию при температуре 137-138°C. Сушат с помощью MgSO4.
Выход = 58 г (74%)
7. Бромид циклопентилмагния
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную рефлюкс-конденсатором, добавочной воронкой и входом для инертного газа, помещают 50 мл THF (выдерживают над KOH, перед этим 150 мл рефлюксировали над 30 г CaO в течение 6 часов и отгоняли). Добавляют 9 г мелкого Mg и несколько кристаллов йода. Аппарат промывают аргоном и оставляют приток газа. Начинается магнитное перемешивание. Смесь мгновенно становится мутной от MgI. Из добавочной воронки приливают 55 г (40 мл) циклопентилбромида в 100 мл THF, чтобы раствор плавно кипел. Обычно реакция заканчивается через час, сопровождается выпадением белой желеобразной массы, а на дне может остаться немного непрореагировавшего Mg в виде темно-серого порошка.
Использование THF вместо эфира предпочтительнее, так как в нем реакция протекает лучше и быстрее (THF - более специфический растворитель для Гриньяра), выход также лучше. Кроме того, THF можно сушить с помощью CaO, в то время как для эфира обычно используют металлический натрий.
8. о-Хлорфенилциклопентилкетон
К полученному раствору Гриньяра добавляют 48 г о-хлорбензонитрила и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем ее выливают в смесь льда/NH4Cl, добавляют немного конц. экв. NH3 и оставляют при комнатной температуре, пока весь лед не растает. Кетон частично всплывает, частично опускается на дно. Его экстрагируют бензолом.
Выход колеблется, но редко опускается ниже 55%.
9. Альфа-бром-(о-хлорфенил)-циклопентилкетон
40 г кетона растворяют в 70 мл CCl4 и при охлаждении в снегу добавляют в раствор 48 г дибромида диоксана в 50 мл диоксана и перемешивают при RT в течение 30 мин. Затем добавляют 30 мл воды и промывают раствор Na2CO3 aq. до нейтрального состояния. Это может привести к некоторому осаждению бромкетона, который остается в CCl4. Растворитель удаляют, получая 47 г (85 %) бромкетона.
10. (1-гидрокси-циклопентил)-(о-хлорфенил)-N-метилкетомин
45 г указанного выше бромокетона растворяют в 50 мл бензола, добавляют 50 мл триэтиламина (для нейтрализации HBr требуется 17 г/23 мл, но используется 2-кратный избыток). Затем раствор насыщают 5 г метиламина, полученного путем капания насыщенного раствора 15 г MeNH2-HCl на 10 г NaOH, сушат NaOH. Раствор оставляют на 1 день и удаляют растворители под вакуумом в аспираторе, получая 30 г (80%) метилэтимина.
11. Кетамин
10 г метилэтимина растворяют в 100 мл ундекана и кипятят при 195°C в течение 3-4 часов. Кетамин экстрагируют 20%-ной HCl. Кислый экстракт базируют и экстрагируют DCM. Растворитель удаляют, получая продукт в виде масла, которое быстро кристаллизуется. Его можно очистить перекристаллизацией из пентана/эфира или гексана/эфира.
1. о-Хлорбензойная кислота
- Муравьиная кислота 13,7 г
- HCl (конц., d=1,19)
- NaNO2 8г
- CuCl 10г
Когда выделение заканчивается, раствор отфильтровывают, промывают холодной водой и переосаждают из поваренной соли Na2CO3. Продукт представляет собой мелкие кристаллы и плавится при 140-141°C.
О-Бромбензойная кислота может быть получена аналогичным образом, заменяя CuCl на CuBr.
2. о-Хлорбензонитрил
Подготовка A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Наилучшие результаты получаются, если вместо свободной кислоты использовать соль цинка. Эта соль непригодна для амино-, нитро- и оксикислот, но может быть использована для бром- и хлорбензойных кислот.
К горячему раствору 50 г NaOH в 400 мл воды добавляют 195 г о-хлорбензойной кислоты. Осторожно нейтрализуют NH3 или NaHCO3 и добавляют при нагревании 105 г (избыток ~5%) ZnSO4 в 400 мл воды. Осажденную соль сушат в течение длительного времени при 200°C и смешивают с 205 г Pb(SCN)2. Смесь кофемолкой сушат при 120-140°C в течение длительного времени, затем нагревают на открытом пламени - смесь плавится с выделением газов.
Дистиллированный нитрил обрабатывают NH4OH, отгоняют с паром и высаливают. Выход 137 г (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Обычно реакция проходит в течение 30-60 минут, но длительность сушки делает метод довольно трудоемким.
Препарат B.
Этот способ не требует длительной сушки. Сульфаминовая кислота стоит очень дешево, и ее можно приобрести, не вызывая никаких подозрений.
о-Бромбензонитрил
50 г о-Бромбензамида и 35 г (25 г=теория) сульфаминовой (сульфаминовой) кислоты тщательно перемешивают и нагревают в колбе Вюрца. При 250-255°C начинается перегонка, которая заканчивается при 285-295°C (занимает около 1,5-2 ч). Собранный продукт перегоняют, выход 36 г (80% от теории).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Циклопентанон
100 г адипиновой кислоты и 10 г Ba(OH)2 тщательно перемешивают и помещают в колбу с термометром. Смесь нагревают до 280°C, она сначала плавится, а затем происходит перегонка, которая длится около 1-2 ч. Горячий дистиллят насыщают NaCl, верхний слой декантируют и перегоняют, собирая фракцию, кипящую при 128-130 °С. Сушат MgSO4.
Выход: 51 г (89% от теории).
4. Изопропоксид алюминия
Al(i-PrO)3 - т.пл. 130-140°C при 7 мм рт.ст.; т.пл. 118°C.
В 250 мл RBF, оснащенный эффективным рефлюксным конденсатором, добавлено 6 г Al фольги, 70 мл (51 мл в теории) абс. IPA (использовался коммерческий реагентный IPA без сушки) и 0,1 г HgSO4. Смесь нагревают.
В начале кипячения добавляют 0,5 мл CCl4 (ОСТОРОЖНО! Чрезвычайно токсично!) и нагревание продолжают до начала выделения H2, после чего его прекращают, иногда даже требуется охлаждение. После того, как ркцн утихнет, нагревание продолжают до почти полного растворения Al (5-7 ч). Полученный раствор сразу же используют как есть в следующем приготовлении.
5. Циклопентанол
В 250 мл РБФ с 15-см колонкой Вигре и перегонным конденсатором добавляют 53 мл (50 г) циклопентанона в 50 мл IPA и раствор из предыдущего опыта, содержащий около 40 г изопропоксида Al. Раствор осторожно нагревают, в результате чего отгоняется ацетон с небольшим количеством воды. Перегонка заканчивается, когда температура паров поднимается до ~85°C.
Пары в колбе осторожно разлагают 50%-ной H2SO4 до кислой среды и насыщают NaCl. Верхний слой декантируют и перегоняют, собирая фракцию, кипящую при 137-140°C. Сушат с помощью MgSO4.
Выход: 47 г (94%)
6. Циклопентилбромид
В колбе смешивают 47 мл (45 г) циклопентанола и 60 мл (90 г) 48%-ного HBr. Добавляют 10 г Na2SO4. Смесь оставляют на 24 часа при энергичном перемешивании. После этого разбавляют 200 мл воды, отделяют нижнюю органическую фазу и дважды промывают водой. Перегоняют, собирая фракцию при температуре 137-138°C. Сушат с помощью MgSO4.
Выход = 58 г (74%)
7. Бромид циклопентилмагния
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную рефлюкс-конденсатором, добавочной воронкой и входом для инертного газа, помещают 50 мл THF (выдерживают над KOH, перед этим 150 мл рефлюксировали над 30 г CaO в течение 6 часов и отгоняли). Добавляют 9 г мелкого Mg и несколько кристаллов йода. Аппарат промывают аргоном и оставляют приток газа. Начинается магнитное перемешивание. Смесь мгновенно становится мутной от MgI. Из добавочной воронки приливают 55 г (40 мл) циклопентилбромида в 100 мл THF, чтобы раствор плавно кипел. Обычно реакция заканчивается через час, сопровождается выпадением белой желеобразной массы, а на дне может остаться немного непрореагировавшего Mg в виде темно-серого порошка.
Использование THF вместо эфира предпочтительнее, так как в нем реакция протекает лучше и быстрее (THF - более специфический растворитель для Гриньяра), выход также лучше. Кроме того, THF можно сушить с помощью CaO, в то время как для эфира обычно используют металлический натрий.
8. о-Хлорфенилциклопентилкетон
К полученному раствору Гриньяра добавляют 48 г о-хлорбензонитрила и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем ее выливают в смесь льда/NH4Cl, добавляют немного конц. экв. NH3 и оставляют при комнатной температуре, пока весь лед не растает. Кетон частично всплывает, частично опускается на дно. Его экстрагируют бензолом.
Выход колеблется, но редко опускается ниже 55%.
9. Альфа-бром-(о-хлорфенил)-циклопентилкетон
40 г кетона растворяют в 70 мл CCl4 и при охлаждении в снегу добавляют в раствор 48 г дибромида диоксана в 50 мл диоксана и перемешивают при RT в течение 30 мин. Затем добавляют 30 мл воды и промывают раствор Na2CO3 aq. до нейтрального состояния. Это может привести к некоторому осаждению бромкетона, который остается в CCl4. Растворитель удаляют, получая 47 г (85 %) бромкетона.
10. (1-гидрокси-циклопентил)-(о-хлорфенил)-N-метилкетомин
45 г указанного выше бромокетона растворяют в 50 мл бензола, добавляют 50 мл триэтиламина (для нейтрализации HBr требуется 17 г/23 мл, но используется 2-кратный избыток). Затем раствор насыщают 5 г метиламина, полученного путем капания насыщенного раствора 15 г MeNH2-HCl на 10 г NaOH, сушат NaOH. Раствор оставляют на 1 день и удаляют растворители под вакуумом в аспираторе, получая 30 г (80%) метилэтимина.
11. Кетамин
10 г метилэтимина растворяют в 100 мл ундекана и кипятят при 195°C в течение 3-4 часов. Кетамин экстрагируют 20%-ной HCl. Кислый экстракт базируют и экстрагируют DCM. Растворитель удаляют, получая продукт в виде масла, которое быстро кристаллизуется. Его можно очистить перекристаллизацией из пентана/эфира или гексана/эфира.
Синтез 2-гидрокси-2-(2-хлорфенил)-1-циклогексан-N-метилимина (2)
В круглодонную колбу объемом 250 мл поместили 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-он (1) (11,20 г, 50 ммоль), K2CO3 (2,05 г, 15 ммоль) и 50 мл метиламина, выдерживали в темноте и перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Далее реакционную смесь промывали сухим THF (3 x 100 мл) в сепарационной воронке, фильтровали и выпаривали растворитель на роторном испарителе. Наконец, очистка продукта колоночной хроматографией на силикагеле (20:3 гексан/этилацетат) позволила получить 2-гидрокси-2-(2-хлорфенил)-1-циклогексан-N-метилимин (2) в виде белой жидкости (выход 91 %).
Можно спросить, какой тип метиламина здесь используется? 40%-ный водный раствор? Или чистый жидкий MeNH2?
Спасибо!
В круглодонную колбу объемом 250 мл поместили 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-он (1) (11,20 г, 50 ммоль), K2CO3 (2,05 г, 15 ммоль) и 50 мл метиламина, выдерживали в темноте и перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Далее реакционную смесь промывали сухим THF (3 x 100 мл) в сепарационной воронке, фильтровали и выпаривали растворитель на роторном испарителе. Наконец, очистка продукта колоночной хроматографией на силикагеле (20:3 гексан/этилацетат) позволила получить 2-гидрокси-2-(2-хлорфенил)-1-циклогексан-N-метилимин (2) в виде белой жидкости (выход 91 %).
Можно спросить, какой тип метиламина здесь используется? 40%-ный водный раствор? Или чистый жидкий MeNH2?
Спасибо!
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 больше не продается, поэтому это не должно иметь значения.
Спасибо за ваш ответ. Я читал статью о синтезе 1823362-29-3. Хотелось бы попробовать.
Как вы думаете, это осуществимо?
Синтез предшественника кетамина
Введение 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксициклогексанон (cas 1823362-29-3) является прекурсором в простом синтезе кетамина. Этот синтез имеет меньше стадий, чем классический синтез кетамина из циклопентилбромида и о-хлорбензонитрила, и немного больший выход.
Более того, вы можете отправить...
bbgate.com
Как вы думаете, это осуществимо?