- By chuckmcgill
Obrigado, tem alguma ligação com condições de reação e quantidades de reagentes mais detalhadas? Muito obrigado
Síntese de cetamina a partir de 2-(2-Clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona
- Thread starter G.Patton
- Start date
Este método foi desenvolvido pelo químico russo Zealot do Hyperlab.
1. ácido o-clorobenzóico
Quando a evolução termina, o ppt é filtrado, lavado com água fria e reprecipitado com Na2CO3 aquoso. O produto é constituído por cristais finos e funde a 140-141°C.
O ácido o-bromobenzóico pode ser obtido de forma análoga, substituindo o CuCl pelo CuBr.
2. o-Clorobenzonitrilo
Preparação A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Os melhores resultados são obtidos quando se utiliza um sal de zinco em vez do ácido livre. Este sal não é adequado para os ácidos aminados, nitrados e oxigenados, mas pode ser utilizado para os ácidos bromo e clorobenzóico.
A uma solução quente de 50 g de NaOH em 400 ml de água juntam-se 195 g de ácido o-clorobenzóico. Neutralizar cuidadosamente com NH3 ou NaHCO3 e adicionar com aquecimento 105 g (~5% de excesso) de ZnSO4 em 400 ml de água. O sal precipitado é seco durante um período prolongado a 200°C e misturado intimamente com 205g de Pb(SCN)2. A mistura é coada e seca a 120-140°C durante um período prolongado, sendo depois aquecida em chama aberta - a mistura funde e liberta gases.
O nitrilo destilado é tratado com NH4OH, destilado a vapor e salgado. Rendimento 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. A rxn ocorre normalmente em 30-60 minutos, mas a duração das secagens torna o método bastante moroso.
Preparação B.
Este método não requer uma secagem prolongada. O ácido sulfamínico é muito barato e pode ser adquirido sem causar qualquer suspeita.
o-Bromobenzonitrilo
50 g de o-Bromobenzamida e 35 g (25 g = teoria) de ácido sulfamínico (sulfâmico) são bem misturados e aquecidos num balão de Wurtz. A 250-255°C inicia-se a destilação, que termina a 285-295°C (demora cerca de 1,5-2 horas). O produto recolhido é redestilado, rendendo 36g (80% da teoria).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Ciclopentanona
Misturam-se intimamente 100 g de ácido adípico e 10 g de Ba(OH)2 e colocam-se num balão com um termómetro. O frasco é aquecido a 280°C, a mistura funde-se inicialmente e, em seguida, dá-se a destilação, que dura cerca de 1-2 horas. O destilado quente é saturado com NaCl, a camada superior é decantada e destilada, recolhendo a fração que ferve a 128-130°C. Secar com MgSO4.
Rendimento: 51g (89% da teoria).
4. Isopropóxido de alumínio
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
Num RBF de 250 ml equipado com um condensador de refluxo eficiente, adicionou-se 6 g de folha de Al, 70 ml (51 ml em teoria) de abs. IPA (foi utilizado IPA comercial de grau reagente sem qualquer secagem) e 0,1 g de HgSO4. A mistura é aquecida.
No início da ebulição 0,5mls de CCl4 (CUIDADO! Extremamente tóxico!) e o aquecimento continua até ao início da evolução do H2, altura em que é interrompido, por vezes até é necessário arrefecer. Após o desaparecimento da rxn, o aquecimento é continuado até à dissolução quase total do Al (5-7 horas). A solução obtida é imediatamente utilizada tal como está na preparação seguinte.
5. Ciclopentanol
Num RBF de 250 ml equipado com uma coluna Vigreux de 15 cm e um condensador de destilação, adicionam-se 53 ml (50 g) de ciclopentanona em 50 ml de IPA e a solução da preparação anterior, que contém cerca de 40 g de isopropóxido de Al. O rxn é aquecido suavemente, o que provoca a destilação da acetona com alguma água. A destilação termina quando a temperatura dos vapores sobe para ~85°C.
O ppt no interior do balão é cuidadosamente decomposto com H2SO4 a 50% até ficar ácido e saturado com NaCl. A camada superior é decantada e destilada, recolhendo a fração que ferve a 137-140°C. Secagem com MgSO4.
Rendimento: 47g (94%)
6. Brometo de ciclopentilo
Num balão misturam-se 47mls (45g) de ciclopentanol e 60mls (90g) de HBr 48% aq. Adiciona-se 10g de Na2SO4. O rxn é deixado durante 24hrs com agitação vigorosa. Em seguida, dilui-se com 200 ml de água e separa-se a fase orgânica inferior, que é lavada com água duas vezes. Destilar, recolhendo a fração entre 137-138°C. Secagem com MgSO4.
Rendimento = 58g (74%)
7. Brometo de ciclopentilo e magnésio
Num balão de três gargalos de 250 ml, equipado com um condensador de refluxo, um funil de adição e uma entrada de gás inerte, colocam-se 50 ml de THF (mantido sobre KOH, antes do final 150 ml refluxado sobre 30 g de CaO durante 6 horas e destilado). Adicionam-se 9g de finos de Mg, seguidos de alguns cristais de iodo. O aparelho é lavado com árgon e deixa-se entrar uma corrente suave de gás. Inicia-se a agitação magnética. A mistura torna-se imediatamente turva devido ao MgI. Do funil de adição pingam-se 55g (40mls) de brometo de ciclopentilo em 100mls de THF para que a solução ferva suavemente. A ebulição termina normalmente numa hora, é acompanhada pela precipitação de uma massa gelatinosa branca e no fundo pode ficar algum Mg não reagido sob a forma de um pó cinzento-escuro.
A utilização de THF em vez de éter é preferível, uma vez que a reação se processa melhor e mais rapidamente (o THF é um solvente mais específico para Grignards) e o rendimento também é melhor. Além disso, o THF pode ser seco com CaO, enquanto que para o éter se emprega geralmente o sódio metálico.
8. o-Clorofenil ciclopentil cetona
Ao soluto de Grignard assim obtido adicionam-se 48 g de o-clorobenzonitrilo e a mistura é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Em seguida, é vertida numa mistura de gelo/NH4Cl, com adição de um pouco de NH3 conc. aq. e deixada à temperatura ambiente até que todo o gelo derreta. A cetona flutua parcialmente e vai parcialmente para o fundo. É extraída com benzeno.
Os rendimentos variam, mas raramente são inferiores a 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil-cetona
Dissolvem-se 40 g de cetona em 70 ml de CCl4 e, com arrefecimento em neve, adicionam-se 48 g de dibrometo de dioxano a uma solução de 50 ml de dioxano, agitando-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, são adicionados 30 ml de água e a solução é lavada com Na2CO3 aq. até ficar neutra. Isto pode levar a alguma precipitação da bromocetona, que permanece em CCl4. O solvente é removido, obtendo-se 47 g (85%) de bromocetona.
10. (1-hidroxiciclopentil)-(o-clorofenil)-N-metilcetimina
Dissolver 45 g da bromocetona acima referida em 50 ml de benzeno, adicionar 50 ml de trietilamina (são necessários 17 g/23 ml para neutralizar o HBr, mas utiliza-se um excesso de 2x). A solução é então saturada com 5g de metilamina, obtida por gotejamento de uma solução saturada de 15g de MeNH2-HCl sobre 10g de NaOH, seca com NaOH. A solução é deixada em repouso durante 1 dia e os solventes são removidos sob vácuo por aspiração, obtendo-se 30 g (80%) de metilcetimina.
11. Cetamina
Dissolvem-se 10 g de metilcetimina em 100 ml de undecano e ferve-se a 195 °C durante 3-4 horas. A cetamina é extraída com HCl a 20%. O extrato ácido é basificado e extraído com DCM. O solvente é removido, obtendo-se o produto sob a forma de um óleo que cristaliza rapidamente. Pode ser purificado por recristalização a partir de pentano/éter ou hexano/éter.
1. ácido o-clorobenzóico
- Ácido antranílico 13,7g
- HCl (conc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Quando a evolução termina, o ppt é filtrado, lavado com água fria e reprecipitado com Na2CO3 aquoso. O produto é constituído por cristais finos e funde a 140-141°C.
O ácido o-bromobenzóico pode ser obtido de forma análoga, substituindo o CuCl pelo CuBr.
2. o-Clorobenzonitrilo
Preparação A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Os melhores resultados são obtidos quando se utiliza um sal de zinco em vez do ácido livre. Este sal não é adequado para os ácidos aminados, nitrados e oxigenados, mas pode ser utilizado para os ácidos bromo e clorobenzóico.
A uma solução quente de 50 g de NaOH em 400 ml de água juntam-se 195 g de ácido o-clorobenzóico. Neutralizar cuidadosamente com NH3 ou NaHCO3 e adicionar com aquecimento 105 g (~5% de excesso) de ZnSO4 em 400 ml de água. O sal precipitado é seco durante um período prolongado a 200°C e misturado intimamente com 205g de Pb(SCN)2. A mistura é coada e seca a 120-140°C durante um período prolongado, sendo depois aquecida em chama aberta - a mistura funde e liberta gases.
O nitrilo destilado é tratado com NH4OH, destilado a vapor e salgado. Rendimento 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. A rxn ocorre normalmente em 30-60 minutos, mas a duração das secagens torna o método bastante moroso.
Preparação B.
Este método não requer uma secagem prolongada. O ácido sulfamínico é muito barato e pode ser adquirido sem causar qualquer suspeita.
o-Bromobenzonitrilo
50 g de o-Bromobenzamida e 35 g (25 g = teoria) de ácido sulfamínico (sulfâmico) são bem misturados e aquecidos num balão de Wurtz. A 250-255°C inicia-se a destilação, que termina a 285-295°C (demora cerca de 1,5-2 horas). O produto recolhido é redestilado, rendendo 36g (80% da teoria).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Ciclopentanona
Misturam-se intimamente 100 g de ácido adípico e 10 g de Ba(OH)2 e colocam-se num balão com um termómetro. O frasco é aquecido a 280°C, a mistura funde-se inicialmente e, em seguida, dá-se a destilação, que dura cerca de 1-2 horas. O destilado quente é saturado com NaCl, a camada superior é decantada e destilada, recolhendo a fração que ferve a 128-130°C. Secar com MgSO4.
Rendimento: 51g (89% da teoria).
4. Isopropóxido de alumínio
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
Num RBF de 250 ml equipado com um condensador de refluxo eficiente, adicionou-se 6 g de folha de Al, 70 ml (51 ml em teoria) de abs. IPA (foi utilizado IPA comercial de grau reagente sem qualquer secagem) e 0,1 g de HgSO4. A mistura é aquecida.
No início da ebulição 0,5mls de CCl4 (CUIDADO! Extremamente tóxico!) e o aquecimento continua até ao início da evolução do H2, altura em que é interrompido, por vezes até é necessário arrefecer. Após o desaparecimento da rxn, o aquecimento é continuado até à dissolução quase total do Al (5-7 horas). A solução obtida é imediatamente utilizada tal como está na preparação seguinte.
5. Ciclopentanol
Num RBF de 250 ml equipado com uma coluna Vigreux de 15 cm e um condensador de destilação, adicionam-se 53 ml (50 g) de ciclopentanona em 50 ml de IPA e a solução da preparação anterior, que contém cerca de 40 g de isopropóxido de Al. O rxn é aquecido suavemente, o que provoca a destilação da acetona com alguma água. A destilação termina quando a temperatura dos vapores sobe para ~85°C.
O ppt no interior do balão é cuidadosamente decomposto com H2SO4 a 50% até ficar ácido e saturado com NaCl. A camada superior é decantada e destilada, recolhendo a fração que ferve a 137-140°C. Secagem com MgSO4.
Rendimento: 47g (94%)
6. Brometo de ciclopentilo
Num balão misturam-se 47mls (45g) de ciclopentanol e 60mls (90g) de HBr 48% aq. Adiciona-se 10g de Na2SO4. O rxn é deixado durante 24hrs com agitação vigorosa. Em seguida, dilui-se com 200 ml de água e separa-se a fase orgânica inferior, que é lavada com água duas vezes. Destilar, recolhendo a fração entre 137-138°C. Secagem com MgSO4.
Rendimento = 58g (74%)
7. Brometo de ciclopentilo e magnésio
Num balão de três gargalos de 250 ml, equipado com um condensador de refluxo, um funil de adição e uma entrada de gás inerte, colocam-se 50 ml de THF (mantido sobre KOH, antes do final 150 ml refluxado sobre 30 g de CaO durante 6 horas e destilado). Adicionam-se 9g de finos de Mg, seguidos de alguns cristais de iodo. O aparelho é lavado com árgon e deixa-se entrar uma corrente suave de gás. Inicia-se a agitação magnética. A mistura torna-se imediatamente turva devido ao MgI. Do funil de adição pingam-se 55g (40mls) de brometo de ciclopentilo em 100mls de THF para que a solução ferva suavemente. A ebulição termina normalmente numa hora, é acompanhada pela precipitação de uma massa gelatinosa branca e no fundo pode ficar algum Mg não reagido sob a forma de um pó cinzento-escuro.
A utilização de THF em vez de éter é preferível, uma vez que a reação se processa melhor e mais rapidamente (o THF é um solvente mais específico para Grignards) e o rendimento também é melhor. Além disso, o THF pode ser seco com CaO, enquanto que para o éter se emprega geralmente o sódio metálico.
8. o-Clorofenil ciclopentil cetona
Ao soluto de Grignard assim obtido adicionam-se 48 g de o-clorobenzonitrilo e a mistura é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Em seguida, é vertida numa mistura de gelo/NH4Cl, com adição de um pouco de NH3 conc. aq. e deixada à temperatura ambiente até que todo o gelo derreta. A cetona flutua parcialmente e vai parcialmente para o fundo. É extraída com benzeno.
Os rendimentos variam, mas raramente são inferiores a 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil-cetona
Dissolvem-se 40 g de cetona em 70 ml de CCl4 e, com arrefecimento em neve, adicionam-se 48 g de dibrometo de dioxano a uma solução de 50 ml de dioxano, agitando-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, são adicionados 30 ml de água e a solução é lavada com Na2CO3 aq. até ficar neutra. Isto pode levar a alguma precipitação da bromocetona, que permanece em CCl4. O solvente é removido, obtendo-se 47 g (85%) de bromocetona.
10. (1-hidroxiciclopentil)-(o-clorofenil)-N-metilcetimina
Dissolver 45 g da bromocetona acima referida em 50 ml de benzeno, adicionar 50 ml de trietilamina (são necessários 17 g/23 ml para neutralizar o HBr, mas utiliza-se um excesso de 2x). A solução é então saturada com 5g de metilamina, obtida por gotejamento de uma solução saturada de 15g de MeNH2-HCl sobre 10g de NaOH, seca com NaOH. A solução é deixada em repouso durante 1 dia e os solventes são removidos sob vácuo por aspiração, obtendo-se 30 g (80%) de metilcetimina.
11. Cetamina
Dissolvem-se 10 g de metilcetimina em 100 ml de undecano e ferve-se a 195 °C durante 3-4 horas. A cetamina é extraída com HCl a 20%. O extrato ácido é basificado e extraído com DCM. O solvente é removido, obtendo-se o produto sob a forma de um óleo que cristaliza rapidamente. Pode ser purificado por recristalização a partir de pentano/éter ou hexano/éter.
Síntese de 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclo-hexano-N-metilimina (2)
Num balão de fundo redondo de 250 ml, verteu-se 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclo-hexano-1-ona (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) e 50 ml de metilamina, mantendo-se no escuro e agitando durante 48 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com THF seco (3 x 100 mL) numa ampola de decantação, filtrada e o solvente foi evaporado num evaporador rotativo. Finalmente, a purificação do produto por cromatografia em coluna de gel de sílica (20:3 hexano/acetato de etilo) produziu 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclo-hexano-N-metilimina (2) como um líquido branco (rendimento de 91 %).
Posso perguntar que tipo de metilamina é utilizada aqui? Solução aquosa a 40%? Ou MeNH2 líquido puro?
Obrigado!
Num balão de fundo redondo de 250 ml, verteu-se 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclo-hexano-1-ona (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) e 50 ml de metilamina, mantendo-se no escuro e agitando durante 48 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com THF seco (3 x 100 mL) numa ampola de decantação, filtrada e o solvente foi evaporado num evaporador rotativo. Finalmente, a purificação do produto por cromatografia em coluna de gel de sílica (20:3 hexano/acetato de etilo) produziu 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclo-hexano-N-metilimina (2) como um líquido branco (rendimento de 91 %).
Posso perguntar que tipo de metilamina é utilizada aqui? Solução aquosa a 40%? Ou MeNH2 líquido puro?
Obrigado!
- By Zan444
O CAS 1823362-29-3 já não está disponível, pelo que não deve ter importância.
Obrigado pela sua resposta. Tenho estado a ler um artigo sobre a síntese do 1823362-29-3. Gostaria de experimentar.
...
bbgate.com
Acha que é viável?
Síntese do precursor da cetamina
Introdução A 2-(2-Clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona (cas 1823362-29-3) é um precursor na síntese simples da cetamina. Esta síntese tem menos etapas do que a síntese clássica de cetamina a partir de brometo de ciclopentilo e o-clorobenzonitrilo e um rendimento um pouco maior.
Além disso, é possível enviar
bbgate.comAcha que é viável?
