- By chuckmcgill
Bedankt, heeft u links met meer gedetailleerde reactievoorwaarden en reagenshoeveelheden? Bedankt
Ketamine synthese van 2-(2-chloorfenyl)-2-hydroxycyclohexanon
- Thread starter G.Patton
- Start date
Deze methode is ontwikkeld door de Russische chemicus Zealot van Hyperlab.
1. o-chloorbenzoëzuur
Wanneer de rxn eindigt, wordt het ppt gefiltreerd, gewassen met koud water en opnieuw geprecipiteerd uit aq. Na2CO3. Het product bestaat uit fijne kristallen en smelt bij 140-141°C.
o-Broombenzoëzuur kan op analoge wijze worden verkregen, waarbij CuCl wordt vervangen door CuBr.
2. o-Chloorbenzonitril
Voorbereiding A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
De beste resultaten worden verkregen wanneer een zinkzout wordt gebruikt in plaats van vrij zuur. Dit rxn is ongeschikt voor amino-, nitro- en oxyzuren, maar kan worden gebruikt voor broom- en chloorbenzoëzuren.
Voeg aan een hete oplossing van 50 g NaOH in 400 ml water 195 g o-chloorbenzoëzuur toe. Neutraliseer voorzichtig met NH3 of NaHCO3 en voeg onder verwarming 105 g (~5% overmaat) ZnSO4 in 400 ml water toe. Het neergeslagen zout wordt langdurig gedroogd bij 200°C en vermengd met 205g Pb(SCN)2. Het mengsel wordt rondgedraaid en langdurig gedroogd bij 120-140°C en vervolgens verhit op open vuur - het mengsel smelt en er komen gassen vrij.
Gedestilleerd nitril wordt behandeld met NH4OH, met stoom gedestilleerd en uitgezouten. Opbrengst 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. De rxn vindt meestal plaats binnen 30-60 min, maar de duur van het drogen maakt de methode vrij tijdrovend.
Bereiding B.
Deze methode vereist geen langdurig drogen. Sulfaminezuur is spotgoedkoop en kan zonder argwaan te wekken worden verkregen.
o-Broombenzionitril
50g o-Broombenzamide en 35g (25g=theorie) sulfaminezuur wordt grondig gemengd en verhit in een Wurtzkolf. Bij 250-255°C begint de destillatie, die is afgelopen bij 285-295°C (duurt ongeveer 1,5-2 uur). Het verzamelde product wordt opnieuw gedestilleerd, opbrengst 36g (80% van de theorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Cyclopentanon
100 g adipinezuur en 10 g Ba(OH)2 worden goed gemengd en in een kolf met thermometer gedaan. De kolf wordt verwarmd tot 280 °C, het mengsel smelt aanvankelijk en dan vindt de destillatie plaats, die ongeveer 1-2 uur duurt. Het hete destillaat wordt verzadigd met NaCl, de bovenste laag wordt gedecanteerd en gedestilleerd, waarbij de fractie die kookt bij 128-130 °C wordt opgevangen. Droog met MgSO4.
Opbrengst: 51 g (89% van de theorie).
4. Aluminiumisopropoxide
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C bij 7mmHg; mp 118°C.
In een RBF van 250 ml, uitgerust met een efficiënte refluxkoeler, wordt 6 g Al-folie toegevoegd, 70 ml (51 ml in theorie) abs. IPA (commerciële reagenskwaliteit IPA werd gebruikt zonder drogen) en 0,1g HgSO4. Het mengsel wordt verwarmd.
In het begin van het koken 0,5mls CCl4 (VOORZICHTIG! Extreem giftig!) en verwarming voortgezet totdat H2 evolutie begint, wanneer het wordt gestopt, soms is zelfs koeling nodig. Nadat de rxn is afgenomen, wordt de verwarming voortgezet totdat Al bijna volledig is opgelost (5-7 uur). De verkregen oplossing wordt onmiddellijk gebruikt zoals ze is in de volgende bereiding.
5. Cyclopentanol
In een RBF van 250 ml, uitgerust met een Vigreux-kolom van 15 cm en een destilleerkoeler, wordt 53 ml (50 g) cyclopentanon in 50 ml IPA toegevoegd en de oplossing van de vorige bereiding, die ongeveer 40 g Al-isopropoxide bevat. De rxn wordt zachtjes verwarmd, waardoor aceton met wat water wordt gedestilleerd. Het destilleren wordt beëindigd wanneer de temperatuur van de dampen stijgt tot ~85°C.
Het ppt in de kolf wordt voorzichtig ontleed met 50% H2SO4 tot het zuur en verzadigd is met NaCl. De bovenste laag wordt gedecanteerd en gedestilleerd, waarbij de fractie die kookt bij 137-140°C wordt opgevangen. Drogen met MgSO4.
Opbrengst: 47 g (94%)
6. Cyclopentylbromide
In een kolf wordt 47 ml (45 g) cyclopentanol en 60 ml (90 g) 48% alkali HBr gemengd. 10g Na2SO4 wordt toegevoegd. De rxn wordt 24 uur onder krachtig roeren gelaten. Daarna wordt het verdund met 200 ml water en de onderste organische fase wordt gescheiden en tweemaal gewassen met water. Destilleer en vang de fractie op tussen 137-138°C. Droog met MgSO4.
Opbrengst = 58g (74%)
7. Cyclopentylmagnesiumbromide
In een 250 ml driehalskolf uitgerust met een refluxkoeler, een toevoertrechter en een inert gasinlaat wordt 50 ml THF (bewaard boven KOH, voorafgaand aan de rxn 150 ml reflux over 30 g CaO gedurende 6 uur en gedestilleerd) gedaan. 9 g fijne Mg-krullen worden toegevoegd, gevolgd door wat jodiumkristallen. Het apparaat wordt gespoeld met argon en een zachte stroom gas wordt binnengelaten. Er wordt begonnen met magnetisch roeren. Het mengsel wordt onmiddellijk troebel door MgI. Uit de toevoertrechter druppelt 55 g (40 ml) cyclopentylbromide in 100 ml THF zodat de oplossing goed kookt. De rxn is meestal binnen een uur voorbij, het gaat gepaard met neerslag van een witte geleiachtige massa, en op de bodem blijft misschien wat niet gereageerd Mg achter als donkergrijs poeder.
Het gebruik van THF in plaats van ether heeft de voorkeur omdat de rxn daarin beter en sneller verloopt (THF is een specifieker oplosmiddel voor Grignards), de opbrengst is ook beter. Bovendien kan THF worden gedroogd met CaO, terwijl voor ether meestal natriummetaal wordt gebruikt.
8. O-chloorfenylcyclopentylketon
Aan de aldus verkregen Grignardoplossing wordt 48 g o-chloorbenzonitril toegevoegd en het mengsel wordt 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het wordt dan in een mengsel van ijs/NH4Cl gegoten, met toevoeging van wat conc. alk. NH3 en bij omgevingstemperatuur gelaten totdat al het ijs is gesmolten. Het keton drijft gedeeltelijk, gaat gedeeltelijk naar de bodem. Het wordt geëxtraheerd met benzeen.
De opbrengst schommelt, maar zakt zelden onder de 55%.
9. alfabroom-(o-chloorfenyl)-cyclopentylketon
40 g keton wordt opgelost in 70 ml CCl4 en onder koeling in sneeuw toegevoegd aan een oplossing van 48 g dioxaandibromide in 50 ml dioxaan, en 30 minuten geroerd bij RT. Daarna wordt 30 ml water toegevoegd en de oplossing wordt gewassen met Na2CO3 aq. tot deze neutraal is. Dit kan leiden tot enige preciptatie van het broomketon, dat in CCl4 blijft. Het oplosmiddel wordt verwijderd, wat 47 g (85%) broomketon oplevert.
10. (1-hydroxy-cyclopentyl)-(o-chloorfenyl)-N-methylketimine
45 g van het bovenstaande bromoketon wordt opgelost in 50 ml benzeen, voeg daar 50 ml triethylamine aan toe (17 g/23 ml is nodig voor neutralisatie van HBr, maar er wordt een 2x overmaat gebruikt). De oplossing wordt dan verzadigd met 5 g methylamine, verkregen door een verzadigde oplossing van 15 g MeNH2-HCl op 10 g NaOH te druppelen, gedroogd met NaOH. Laat de rxn 1 dag staan en verwijder de oplosmiddelen onder afzuigvacuüm, wat 30 g (80%) methylketimine oplevert.
11. Ketamine
10 g methylketimine wordt opgelost in 100 ml undecaan en gekookt bij 195 ° C gedurende 3-4 uur. Ketamine wordt geëxtraheerd met 20% HCl. Het zure extract wordt gebaseerd en geëxtraheerd met DCM. Het oplosmiddel wordt verwijderd, waardoor het product een olie wordt die snel kristalliseert. Het kan worden gezuiverd door herkristallisatie uit pentaanether of hexaanether.
1. o-chloorbenzoëzuur
- Antranilzuur 13,7g
- HCl (conc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Wanneer de rxn eindigt, wordt het ppt gefiltreerd, gewassen met koud water en opnieuw geprecipiteerd uit aq. Na2CO3. Het product bestaat uit fijne kristallen en smelt bij 140-141°C.
o-Broombenzoëzuur kan op analoge wijze worden verkregen, waarbij CuCl wordt vervangen door CuBr.
2. o-Chloorbenzonitril
Voorbereiding A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
De beste resultaten worden verkregen wanneer een zinkzout wordt gebruikt in plaats van vrij zuur. Dit rxn is ongeschikt voor amino-, nitro- en oxyzuren, maar kan worden gebruikt voor broom- en chloorbenzoëzuren.
Voeg aan een hete oplossing van 50 g NaOH in 400 ml water 195 g o-chloorbenzoëzuur toe. Neutraliseer voorzichtig met NH3 of NaHCO3 en voeg onder verwarming 105 g (~5% overmaat) ZnSO4 in 400 ml water toe. Het neergeslagen zout wordt langdurig gedroogd bij 200°C en vermengd met 205g Pb(SCN)2. Het mengsel wordt rondgedraaid en langdurig gedroogd bij 120-140°C en vervolgens verhit op open vuur - het mengsel smelt en er komen gassen vrij.
Gedestilleerd nitril wordt behandeld met NH4OH, met stoom gedestilleerd en uitgezouten. Opbrengst 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. De rxn vindt meestal plaats binnen 30-60 min, maar de duur van het drogen maakt de methode vrij tijdrovend.
Bereiding B.
Deze methode vereist geen langdurig drogen. Sulfaminezuur is spotgoedkoop en kan zonder argwaan te wekken worden verkregen.
o-Broombenzionitril
50g o-Broombenzamide en 35g (25g=theorie) sulfaminezuur wordt grondig gemengd en verhit in een Wurtzkolf. Bij 250-255°C begint de destillatie, die is afgelopen bij 285-295°C (duurt ongeveer 1,5-2 uur). Het verzamelde product wordt opnieuw gedestilleerd, opbrengst 36g (80% van de theorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Cyclopentanon
100 g adipinezuur en 10 g Ba(OH)2 worden goed gemengd en in een kolf met thermometer gedaan. De kolf wordt verwarmd tot 280 °C, het mengsel smelt aanvankelijk en dan vindt de destillatie plaats, die ongeveer 1-2 uur duurt. Het hete destillaat wordt verzadigd met NaCl, de bovenste laag wordt gedecanteerd en gedestilleerd, waarbij de fractie die kookt bij 128-130 °C wordt opgevangen. Droog met MgSO4.
Opbrengst: 51 g (89% van de theorie).
4. Aluminiumisopropoxide
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C bij 7mmHg; mp 118°C.
In een RBF van 250 ml, uitgerust met een efficiënte refluxkoeler, wordt 6 g Al-folie toegevoegd, 70 ml (51 ml in theorie) abs. IPA (commerciële reagenskwaliteit IPA werd gebruikt zonder drogen) en 0,1g HgSO4. Het mengsel wordt verwarmd.
In het begin van het koken 0,5mls CCl4 (VOORZICHTIG! Extreem giftig!) en verwarming voortgezet totdat H2 evolutie begint, wanneer het wordt gestopt, soms is zelfs koeling nodig. Nadat de rxn is afgenomen, wordt de verwarming voortgezet totdat Al bijna volledig is opgelost (5-7 uur). De verkregen oplossing wordt onmiddellijk gebruikt zoals ze is in de volgende bereiding.
5. Cyclopentanol
In een RBF van 250 ml, uitgerust met een Vigreux-kolom van 15 cm en een destilleerkoeler, wordt 53 ml (50 g) cyclopentanon in 50 ml IPA toegevoegd en de oplossing van de vorige bereiding, die ongeveer 40 g Al-isopropoxide bevat. De rxn wordt zachtjes verwarmd, waardoor aceton met wat water wordt gedestilleerd. Het destilleren wordt beëindigd wanneer de temperatuur van de dampen stijgt tot ~85°C.
Het ppt in de kolf wordt voorzichtig ontleed met 50% H2SO4 tot het zuur en verzadigd is met NaCl. De bovenste laag wordt gedecanteerd en gedestilleerd, waarbij de fractie die kookt bij 137-140°C wordt opgevangen. Drogen met MgSO4.
Opbrengst: 47 g (94%)
6. Cyclopentylbromide
In een kolf wordt 47 ml (45 g) cyclopentanol en 60 ml (90 g) 48% alkali HBr gemengd. 10g Na2SO4 wordt toegevoegd. De rxn wordt 24 uur onder krachtig roeren gelaten. Daarna wordt het verdund met 200 ml water en de onderste organische fase wordt gescheiden en tweemaal gewassen met water. Destilleer en vang de fractie op tussen 137-138°C. Droog met MgSO4.
Opbrengst = 58g (74%)
7. Cyclopentylmagnesiumbromide
In een 250 ml driehalskolf uitgerust met een refluxkoeler, een toevoertrechter en een inert gasinlaat wordt 50 ml THF (bewaard boven KOH, voorafgaand aan de rxn 150 ml reflux over 30 g CaO gedurende 6 uur en gedestilleerd) gedaan. 9 g fijne Mg-krullen worden toegevoegd, gevolgd door wat jodiumkristallen. Het apparaat wordt gespoeld met argon en een zachte stroom gas wordt binnengelaten. Er wordt begonnen met magnetisch roeren. Het mengsel wordt onmiddellijk troebel door MgI. Uit de toevoertrechter druppelt 55 g (40 ml) cyclopentylbromide in 100 ml THF zodat de oplossing goed kookt. De rxn is meestal binnen een uur voorbij, het gaat gepaard met neerslag van een witte geleiachtige massa, en op de bodem blijft misschien wat niet gereageerd Mg achter als donkergrijs poeder.
Het gebruik van THF in plaats van ether heeft de voorkeur omdat de rxn daarin beter en sneller verloopt (THF is een specifieker oplosmiddel voor Grignards), de opbrengst is ook beter. Bovendien kan THF worden gedroogd met CaO, terwijl voor ether meestal natriummetaal wordt gebruikt.
8. O-chloorfenylcyclopentylketon
Aan de aldus verkregen Grignardoplossing wordt 48 g o-chloorbenzonitril toegevoegd en het mengsel wordt 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het wordt dan in een mengsel van ijs/NH4Cl gegoten, met toevoeging van wat conc. alk. NH3 en bij omgevingstemperatuur gelaten totdat al het ijs is gesmolten. Het keton drijft gedeeltelijk, gaat gedeeltelijk naar de bodem. Het wordt geëxtraheerd met benzeen.
De opbrengst schommelt, maar zakt zelden onder de 55%.
9. alfabroom-(o-chloorfenyl)-cyclopentylketon
40 g keton wordt opgelost in 70 ml CCl4 en onder koeling in sneeuw toegevoegd aan een oplossing van 48 g dioxaandibromide in 50 ml dioxaan, en 30 minuten geroerd bij RT. Daarna wordt 30 ml water toegevoegd en de oplossing wordt gewassen met Na2CO3 aq. tot deze neutraal is. Dit kan leiden tot enige preciptatie van het broomketon, dat in CCl4 blijft. Het oplosmiddel wordt verwijderd, wat 47 g (85%) broomketon oplevert.
10. (1-hydroxy-cyclopentyl)-(o-chloorfenyl)-N-methylketimine
45 g van het bovenstaande bromoketon wordt opgelost in 50 ml benzeen, voeg daar 50 ml triethylamine aan toe (17 g/23 ml is nodig voor neutralisatie van HBr, maar er wordt een 2x overmaat gebruikt). De oplossing wordt dan verzadigd met 5 g methylamine, verkregen door een verzadigde oplossing van 15 g MeNH2-HCl op 10 g NaOH te druppelen, gedroogd met NaOH. Laat de rxn 1 dag staan en verwijder de oplosmiddelen onder afzuigvacuüm, wat 30 g (80%) methylketimine oplevert.
11. Ketamine
10 g methylketimine wordt opgelost in 100 ml undecaan en gekookt bij 195 ° C gedurende 3-4 uur. Ketamine wordt geëxtraheerd met 20% HCl. Het zure extract wordt gebaseerd en geëxtraheerd met DCM. Het oplosmiddel wordt verwijderd, waardoor het product een olie wordt die snel kristalliseert. Het kan worden gezuiverd door herkristallisatie uit pentaanether of hexaanether.
Synthese van 2-hydroxy-2-(2-chloorfenyl)-1-cyclohexaan-N-methylimine (2)
In een 250 mL rondbodemkolf werden 2-(2-chloorfenyl)-2-hydroxycyclohexaan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) en 50 mL methylamine gegoten, in het donker bewaard en gedurende 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. Verder werd het reactiemengsel gewassen met droge THF (3 x 100 mL) in een scheitrechter, gefiltreerd en het oplosmiddel verdampt met een rotatieverdamper. Uiteindelijk leverde de zuivering van het product door middel van silicagel-kolomchromatografie (20:3 hexaan/ethylacetaat) 2-hydroxy-2-(2-chlorofenyl)-1-cyclohexaan-N-methylimine (2) op als witte vloeistof (opbrengst 91 %).
Mag ik vragen wat voor soort methylamine hier is gebruikt? Een 40% wateroplossing? Of pure vloeibare MeNH2?
Bedankt!
In een 250 mL rondbodemkolf werden 2-(2-chloorfenyl)-2-hydroxycyclohexaan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) en 50 mL methylamine gegoten, in het donker bewaard en gedurende 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. Verder werd het reactiemengsel gewassen met droge THF (3 x 100 mL) in een scheitrechter, gefiltreerd en het oplosmiddel verdampt met een rotatieverdamper. Uiteindelijk leverde de zuivering van het product door middel van silicagel-kolomchromatografie (20:3 hexaan/ethylacetaat) 2-hydroxy-2-(2-chlorofenyl)-1-cyclohexaan-N-methylimine (2) op als witte vloeistof (opbrengst 91 %).
Mag ik vragen wat voor soort methylamine hier is gebruikt? Een 40% wateroplossing? Of pure vloeibare MeNH2?
Bedankt!
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 is niet meer beschikbaar, dus het zou niet uit moeten maken.
Bedankt voor uw antwoord. Ik heb een artikel gelezen over de synthese van 1823362-29-3. Ik wil het graag proberen.
...
bbgate.com
Denk je dat het haalbaar is?
Ketamine-precursorsynthese
Inleiding 2-(2-chloorfenyl)-2-hydroxycyclohexanon (cas 1823362-29-3) is een precursor in eenvoudige ketaminesynthese. Deze synthese heeft minder stappen dan de klassieke Ketamine synthese uit cyclopentylbromide en o-chloorbenzonitril en een iets grotere opbrengst.
Bovendien kun je
bbgate.comDenk je dat het haalbaar is?