- By chuckmcgill
Ačiū, ar turite kokių nors nuorodų su išsamesnėmis reakcijų sąlygomis ir reagentų kiekiais? Ačiū
Ketamino sintezė iš 2-(2-chlorfenil)-2-hidroksicikloheksanono
- Thread starter G.Patton
- Start date
Šį metodą sukūrė rusų chemikas Zealotas iš "Hyperlab".
1. o-Chlorbenzoinė rūgštis
Pasibaigus rxn, ppt filtruojamas, praplaunamas šaltu vandeniu ir vėl nusodinamas iš aq. Na2CO3. Produktas yra smulkūs kristalai ir lydosi 140-141 °C temperatūroje.
o-Bromobenzoinė rūgštis gali būti gaunama analogišku būdu, CuCl pakeičiant CuBr.
2. o-Chlorbenzonitrilas
A paruošimas.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Geriausi rezultatai gaunami, kai vietoj laisvosios rūgšties naudojama cinko druska. Ši rxn netinka amino-, nitro- ir oksirūgštims, bet gali būti naudojama bromo- ir chlorbenzenkarboksirūgštims.
Į karštą 50 g NaOH tirpalo 400 ml vandens įpilama 195 g o-chlorbenzoinės rūgšties. Atsargiai neutralizuojama NH3 arba NaHCO3 ir kaitinant pridedama 105 g (~5 % perteklius) ZnSO4 400 ml vandens. Išsiskyrusi druska ilgesnį laiką džiovinama 200 °C temperatūroje ir glaudžiai sumaišoma su 205 g Pb(SCN)2. Mišinys sukrečiamas ir ilgai džiovinamas 120-140 °C temperatūroje, po to kaitinamas atvira liepsna - mišinys lydosi ir išsiskiria dujos.
Distiliuotas nitrilas apdorojamas NH4OH, distiliuojamas garais ir pasūdomas. Išeiga 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn paprastai įvyksta per 30-60 min, tačiau dėl džiovinimo trukmės metodas užima nemažai laiko.
B paruošimas.
Šiam nereikia ilgai džiovinti. Sulfamino rūgštis yra labai pigi ir ją galima įsigyti nesukeliant jokių įtarimų.
o-bromobenzonitrilas
50 g o-bromobenzamido ir 35 g (25 g = teorija) sulfamino (sulfamo) rūgšties kruopščiai sumaišoma ir kaitinama Viurco kolboje. 250-255 °C temperatūroje prasideda distiliacija, kuri baigiasi 285-295 °C temperatūroje (trunka apie 1,5-2 val.). Surinktas produktas redistiliuojamas, gaunama 36 g (80 % teorinio kiekio).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
3. Ciklopentanonas
100 g adipo rūgšties ir 10 g Ba(OH)2 glaudžiai sumaišoma ir įdedama į kolbą su termometru. Rxn įkaitinama iki 280 °C, mišinys iš pradžių lydosi, po to vyksta distiliacija, kuri trunka apie 1-2 val. Karštas distiliatas prisotinamas NaCl, viršutinis sluoksnis dekantuojamas ir distiliuojamas, surenkant 128-130 °C temperatūros verdančią frakciją. Džiovinama MgSO4.
Išeiga: 51 g (89 % teorinio kiekio).
4. Aliuminio izopropoksidas
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C, esant 7 mmHg; mp 118 °C.
Į 250 ml RBF, kuriame įrengtas efektyvus grįžtamasis kondensatorius, įpilama 6 g Al folijos, 70 ml (teoriškai 51 ml) abs. IPA (naudotas komercinis reagentinis IPA be jokio džiovinimo) ir 0,1 g HgSO4. Mišinys kaitinamas.
Pradžioje užvirinama 0,5 ml CCl4 (DĖMESIO! Labai toksiška! ) ir kaitinama tol, kol pradeda išsiskirti H2, kai jis nustoja išsiskirti, kartais reikia net atvėsinti. Kai rxn sumažėja, kaitinimas tęsiamas, kol beveik visiškai ištirpsta Al (5-7 val.). Gautas tirpalas iš karto naudojamas toks, koks yra toliau pateiktame preparate.
5. Ciklopentanolis
Į 250 ml RBF, kuriame įrengta 15 cm Vigreux kolonėlė ir distiliacinis kondensatorius, įpilama 53 ml (50 g) ciklopentanono 50 ml IPA ir tirpalo iš ankstesnio preparato, kuriame yra apie 40 g Al izopropoksido. Rxn švelniai kaitinamas, todėl acetonas su šiek tiek vandens distiliuojasi. Distiliacija baigiama, kai garų temperatūra pakyla iki ~85 °C.
Kolbos viduje esantis ppt atsargiai išskaidomas 50 % H2SO4, kol tampa rūgštus ir prisotintas NaCl. Viršutinis sluoksnis dekantuojamas ir distiliuojamas, surenkant 137-140 °C temperatūros verdančią frakciją. Džiovinama MgSO4.
Išeiga: 47 g (94 %)
6. Ciklopentilbromidas
Kolboje sumaišoma 47 ml (45 g) ciklopentanolio ir 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Pridedama 10 g Na2SO4. Rxn paliekama 24 val. intensyviai maišant. Po to praskiedžiama 200 ml vandens, apatinė organinė fazė atskiriama ir du kartus nuplaunama vandeniu. Distiliuojama, surenkant frakciją, kurios temperatūra 137-138 °C. Džiovinama su MgSO4.
Išeiga = 58 g (74 %)
7. Ciklopentilo magnio bromidas
Į 250 ml trijų kaklelių kolbą su grįžtamuoju kondensatoriumi, pridėtiniu piltuvėliu ir inertinių dujų įvadu įpilama 50 ml THF (laikomo virš KOH, prieš tai 150 ml refliuksuota virš 30 g CaO 6 val. ir distiliuota). Įdedama 9 g smulkių Mg virpesių, po to - jodo kristalai. Aparatas praplaunamas argonu ir paliekama švelni dujų srovė. Pradedama maišyti magnetu. Mišinys iš karto tampa drumstas nuo MgI. Iš pridėtinio piltuvėlio lašinama 55 g (40 ml) ciklopentilbromido 100 ml THF, kad tirpalas sklandžiai užvirtų. Rxn paprastai baigiasi per valandą, kartu su juo nusėda balta želė pavidalo masė, o dugne gali likti šiek tiek nesureagavusio Mg tamsiai pilkų miltelių pavidalu.
Vietoj eterio geriau naudoti THF, nes jame rxn vyksta geriau ir greičiau (THF yra specifiškesnis tirpiklis Grignardams), taip pat gaunama geresnė išeiga. Be to, THF galima džiovinti su CaO, o eterio atveju paprastai naudojamas natrio metalas.
8. o-chlorfenilciklopentilketonas
Į taip gautą Grignardo tirpalą pridedama 48 g o-chlorbenzonitrilo ir mišinys maišomas 3 dienas RT temperatūroje. Po to jis supilamas į ledo ir NH4Cl mišinį, įpilant šiek tiek konc. aq. NH3, ir paliekamas aplinkos temperatūroje, kol ištirpsta visas ledas. Ketonas iš dalies plūduriuoja, iš dalies nukrenta į dugną. Jis ekstrahuojamas benzenu.
Gavos svyruoja, bet retai kada nukrenta žemiau 55 %.
9. Alfa-bromo-(o-chlorfenil)-ciklopentilketonas
40 g ketono ištirpinama 70 ml CCl4 ir, atvėsus sniegui, įpilama į 48 g dioksano dibromido tirpalo 50 ml dioksano ir maišoma 30 min RT temperatūroje. Po to įpilama 30 ml vandens ir tirpiklis skalaujamas Na2CO3 aq. iki neutralumo. Tai gali sukelti tam tikrą bromketono, kuris lieka CCl4, precipaciją. Tirpiklis pašalinamas, gaunama 47 g (85 %) bromoketono.
10. (1-hidroksi-ciklopentil)-(o-chlorfenil)-N-metilketiminas
45 g pirmiau minėto bromoketono ištirpinama 50 ml benzeno, į jį įpilama 50 ml trietilamino (HBr neutralizuoti reikia 17 g/23 ml, tačiau naudojamas 2 kartus didesnis perteklius). Po to tirpalas prisotinamas 5 g metilamino, gauto ant 10 g NaOH lašinant prisotintą 15 g MeNH2-HCl tirpalo, išdžiovinto per NaOH. Rxn paliekamas 1 parai ir tirpikliai pašalinami aspiratoriaus vakuume, gaunama 30 g (80 %) metilketimino.
11. Ketaminas
10 g metilketimino ištirpinama 100 ml undekano ir 3-4 val. verdama 195 °C temperatūroje. Ketaminas ekstrahuojamas 20 % HCl. Rūgštinis ekstraktas bazifikuojamas ir ekstrahuojamas DCM. Tirpiklis pašalinamas, gaunamas greitai kristalizuojantis aliejus. Jį galima išgryninti rekristalizuojant iš pentano ir eterio arba heksano ir eterio.
1. o-Chlorbenzoinė rūgštis
- Antranilo rūgštis 13,7g
- HCl (konc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Pasibaigus rxn, ppt filtruojamas, praplaunamas šaltu vandeniu ir vėl nusodinamas iš aq. Na2CO3. Produktas yra smulkūs kristalai ir lydosi 140-141 °C temperatūroje.
o-Bromobenzoinė rūgštis gali būti gaunama analogišku būdu, CuCl pakeičiant CuBr.
2. o-Chlorbenzonitrilas
A paruošimas.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Geriausi rezultatai gaunami, kai vietoj laisvosios rūgšties naudojama cinko druska. Ši rxn netinka amino-, nitro- ir oksirūgštims, bet gali būti naudojama bromo- ir chlorbenzenkarboksirūgštims.
Į karštą 50 g NaOH tirpalo 400 ml vandens įpilama 195 g o-chlorbenzoinės rūgšties. Atsargiai neutralizuojama NH3 arba NaHCO3 ir kaitinant pridedama 105 g (~5 % perteklius) ZnSO4 400 ml vandens. Išsiskyrusi druska ilgesnį laiką džiovinama 200 °C temperatūroje ir glaudžiai sumaišoma su 205 g Pb(SCN)2. Mišinys sukrečiamas ir ilgai džiovinamas 120-140 °C temperatūroje, po to kaitinamas atvira liepsna - mišinys lydosi ir išsiskiria dujos.
Distiliuotas nitrilas apdorojamas NH4OH, distiliuojamas garais ir pasūdomas. Išeiga 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn paprastai įvyksta per 30-60 min, tačiau dėl džiovinimo trukmės metodas užima nemažai laiko.
B paruošimas.
Šiam nereikia ilgai džiovinti. Sulfamino rūgštis yra labai pigi ir ją galima įsigyti nesukeliant jokių įtarimų.
o-bromobenzonitrilas
50 g o-bromobenzamido ir 35 g (25 g = teorija) sulfamino (sulfamo) rūgšties kruopščiai sumaišoma ir kaitinama Viurco kolboje. 250-255 °C temperatūroje prasideda distiliacija, kuri baigiasi 285-295 °C temperatūroje (trunka apie 1,5-2 val.). Surinktas produktas redistiliuojamas, gaunama 36 g (80 % teorinio kiekio).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
3. Ciklopentanonas
100 g adipo rūgšties ir 10 g Ba(OH)2 glaudžiai sumaišoma ir įdedama į kolbą su termometru. Rxn įkaitinama iki 280 °C, mišinys iš pradžių lydosi, po to vyksta distiliacija, kuri trunka apie 1-2 val. Karštas distiliatas prisotinamas NaCl, viršutinis sluoksnis dekantuojamas ir distiliuojamas, surenkant 128-130 °C temperatūros verdančią frakciją. Džiovinama MgSO4.
Išeiga: 51 g (89 % teorinio kiekio).
4. Aliuminio izopropoksidas
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C, esant 7 mmHg; mp 118 °C.
Į 250 ml RBF, kuriame įrengtas efektyvus grįžtamasis kondensatorius, įpilama 6 g Al folijos, 70 ml (teoriškai 51 ml) abs. IPA (naudotas komercinis reagentinis IPA be jokio džiovinimo) ir 0,1 g HgSO4. Mišinys kaitinamas.
Pradžioje užvirinama 0,5 ml CCl4 (DĖMESIO! Labai toksiška! ) ir kaitinama tol, kol pradeda išsiskirti H2, kai jis nustoja išsiskirti, kartais reikia net atvėsinti. Kai rxn sumažėja, kaitinimas tęsiamas, kol beveik visiškai ištirpsta Al (5-7 val.). Gautas tirpalas iš karto naudojamas toks, koks yra toliau pateiktame preparate.
5. Ciklopentanolis
Į 250 ml RBF, kuriame įrengta 15 cm Vigreux kolonėlė ir distiliacinis kondensatorius, įpilama 53 ml (50 g) ciklopentanono 50 ml IPA ir tirpalo iš ankstesnio preparato, kuriame yra apie 40 g Al izopropoksido. Rxn švelniai kaitinamas, todėl acetonas su šiek tiek vandens distiliuojasi. Distiliacija baigiama, kai garų temperatūra pakyla iki ~85 °C.
Kolbos viduje esantis ppt atsargiai išskaidomas 50 % H2SO4, kol tampa rūgštus ir prisotintas NaCl. Viršutinis sluoksnis dekantuojamas ir distiliuojamas, surenkant 137-140 °C temperatūros verdančią frakciją. Džiovinama MgSO4.
Išeiga: 47 g (94 %)
6. Ciklopentilbromidas
Kolboje sumaišoma 47 ml (45 g) ciklopentanolio ir 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Pridedama 10 g Na2SO4. Rxn paliekama 24 val. intensyviai maišant. Po to praskiedžiama 200 ml vandens, apatinė organinė fazė atskiriama ir du kartus nuplaunama vandeniu. Distiliuojama, surenkant frakciją, kurios temperatūra 137-138 °C. Džiovinama su MgSO4.
Išeiga = 58 g (74 %)
7. Ciklopentilo magnio bromidas
Į 250 ml trijų kaklelių kolbą su grįžtamuoju kondensatoriumi, pridėtiniu piltuvėliu ir inertinių dujų įvadu įpilama 50 ml THF (laikomo virš KOH, prieš tai 150 ml refliuksuota virš 30 g CaO 6 val. ir distiliuota). Įdedama 9 g smulkių Mg virpesių, po to - jodo kristalai. Aparatas praplaunamas argonu ir paliekama švelni dujų srovė. Pradedama maišyti magnetu. Mišinys iš karto tampa drumstas nuo MgI. Iš pridėtinio piltuvėlio lašinama 55 g (40 ml) ciklopentilbromido 100 ml THF, kad tirpalas sklandžiai užvirtų. Rxn paprastai baigiasi per valandą, kartu su juo nusėda balta želė pavidalo masė, o dugne gali likti šiek tiek nesureagavusio Mg tamsiai pilkų miltelių pavidalu.
Vietoj eterio geriau naudoti THF, nes jame rxn vyksta geriau ir greičiau (THF yra specifiškesnis tirpiklis Grignardams), taip pat gaunama geresnė išeiga. Be to, THF galima džiovinti su CaO, o eterio atveju paprastai naudojamas natrio metalas.
8. o-chlorfenilciklopentilketonas
Į taip gautą Grignardo tirpalą pridedama 48 g o-chlorbenzonitrilo ir mišinys maišomas 3 dienas RT temperatūroje. Po to jis supilamas į ledo ir NH4Cl mišinį, įpilant šiek tiek konc. aq. NH3, ir paliekamas aplinkos temperatūroje, kol ištirpsta visas ledas. Ketonas iš dalies plūduriuoja, iš dalies nukrenta į dugną. Jis ekstrahuojamas benzenu.
Gavos svyruoja, bet retai kada nukrenta žemiau 55 %.
9. Alfa-bromo-(o-chlorfenil)-ciklopentilketonas
40 g ketono ištirpinama 70 ml CCl4 ir, atvėsus sniegui, įpilama į 48 g dioksano dibromido tirpalo 50 ml dioksano ir maišoma 30 min RT temperatūroje. Po to įpilama 30 ml vandens ir tirpiklis skalaujamas Na2CO3 aq. iki neutralumo. Tai gali sukelti tam tikrą bromketono, kuris lieka CCl4, precipaciją. Tirpiklis pašalinamas, gaunama 47 g (85 %) bromoketono.
10. (1-hidroksi-ciklopentil)-(o-chlorfenil)-N-metilketiminas
45 g pirmiau minėto bromoketono ištirpinama 50 ml benzeno, į jį įpilama 50 ml trietilamino (HBr neutralizuoti reikia 17 g/23 ml, tačiau naudojamas 2 kartus didesnis perteklius). Po to tirpalas prisotinamas 5 g metilamino, gauto ant 10 g NaOH lašinant prisotintą 15 g MeNH2-HCl tirpalo, išdžiovinto per NaOH. Rxn paliekamas 1 parai ir tirpikliai pašalinami aspiratoriaus vakuume, gaunama 30 g (80 %) metilketimino.
11. Ketaminas
10 g metilketimino ištirpinama 100 ml undekano ir 3-4 val. verdama 195 °C temperatūroje. Ketaminas ekstrahuojamas 20 % HCl. Rūgštinis ekstraktas bazifikuojamas ir ekstrahuojamas DCM. Tirpiklis pašalinamas, gaunamas greitai kristalizuojantis aliejus. Jį galima išgryninti rekristalizuojant iš pentano ir eterio arba heksano ir eterio.
2-hidroksi-2-(2-chlorofenil)-1-cikloheksan-N-metilimino sintezė (2)
Į 250 ml kolbą su apvaliu dugnu supilta 2-(2-chlorofenil)-2-hidroksicikloheksan-1-onas (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) ir 50 ml metilamino, palaikyta tamsoje ir maišyta 48 val. kambario temperatūroje. Toliau reakcijos mišinys buvo plaunamas sausu THF (3 x 100 mL) skiriamuoju piltuvu, filtruojamas ir tirpiklis išgarinamas rotaciniu garintuvu. Galiausiai, išgryninus produktą silikagelio kolonėline chromatografija (20:3 heksanas/etil acetatas), gautas 2-hidroksi-2-(2-chlorofenil)-1-cikloheksan-N-metilinas (2) kaip baltas skystis (išeiga 91 %).
Gal galiu paklausti, koks metilaminas čia naudojamas? 40 % vandens tirpalas? Ar grynas skystas MeNH2?
Ačiū!
Į 250 ml kolbą su apvaliu dugnu supilta 2-(2-chlorofenil)-2-hidroksicikloheksan-1-onas (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) ir 50 ml metilamino, palaikyta tamsoje ir maišyta 48 val. kambario temperatūroje. Toliau reakcijos mišinys buvo plaunamas sausu THF (3 x 100 mL) skiriamuoju piltuvu, filtruojamas ir tirpiklis išgarinamas rotaciniu garintuvu. Galiausiai, išgryninus produktą silikagelio kolonėline chromatografija (20:3 heksanas/etil acetatas), gautas 2-hidroksi-2-(2-chlorofenil)-1-cikloheksan-N-metilinas (2) kaip baltas skystis (išeiga 91 %).
Gal galiu paklausti, koks metilaminas čia naudojamas? 40 % vandens tirpalas? Ar grynas skystas MeNH2?
Ačiū!
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 nebėra, todėl tai neturėtų būti svarbu.
Ačiū už atsakymą. Skaičiau straipsnį dėl 1823362-29-3 sistezės. Norėčiau pabandyti.
...
bbgate.com
Ar manote, kad tai įmanoma?
Ketamino pirmtako sintezė
Įvadas 2-(2-(2-chlorfenil)-2-hidroksicikloheksanonas (cas 1823362-29-3) yra paprastos ketamino sintezės pirmtakas
.Ši sintezė turi mažiau etapų nei klasikinė ketamino sintezė iš ciklopentilbromido ir o-chlorbenzonitrilo ir šiek tiek didesnę išeigą.
Be to, galite siųsti
bbgate.comAr manote, kad tai įmanoma?
-
NEW VIDEO
MDA Synthesis. Part 1 of 3.