Sintesi della L-Efedrina dal L-fenilacetilcarbinolo (L-PAC)

[G.Patton]

Introduzione

La L-Efedrina si ottiene da piante essiccate di varie specie del genere Ephedra mediante trattamento iniziale con alcali, seguito da estrazione con solvente organico. L'estrazione, la purificazione e l'isolamento di queste droghe richiedono molto tempo, sono costose e complicate dalla presenza di sottoprodotti indesiderati. Il L-fenilacetilcarbinolo (L-PAC; (1)), che è un precursore dell'efedrina, viene prodotto per biotrasformazione della benzaldeide utilizzando colture di lievito. La conversione chimica dell'L-PAC in efedrina si è dimostrata più vantaggiosa rispetto alla via di estrazione. L'L-PAC può essere convertito mediante un'aminazione chimica riduttiva con metilammina in L-efedrina otticamente pura. L'uso dell'irradiazione a microonde per la sintesi chimica è sempre più importante, poiché fornisce un'alternativa semplice alle vie chimiche classiche con reazioni rapide che producono alta conversione e selettività. Il presente lavoro è stato intrapreso per esplorare la possibilità di condurre la sintesi utilizzando le microonde come alternativa a queste reazioni chimiche di routine. Una semplice reazione sintetica a due fasi è stata condotta in un mezzo di reazione omogeneo sotto esposizione alle microonde. Un mezzo di reazione omogeneo garantisce una migliore omogeneità termica sotto il riscaldamento a microonde e facilita la scalabilità della reazione. La procedura è superiore ai metodi che prevedono complesse procedure di idrogenazione e a quelli che prevedono la riduzione di cianoidrine protette. Inoltre, è possibile leggere altri argomenti riguardanti la produzione di efedrina.

Apparecchiature e vetreria.

• Pallone a fondo tondo da 100 mL;
• Ghiaccio;
• carta indicatrice di pH;
• Pipetta per gesso;
• Imbuto a goccia da 100 mL con equalizzatore di pressione;
• Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
• Agitatore magnetico;
• 100 mL x4; 50 mL x2 Becher;
• Imbuto separatore da 500 mL;
• Tubo di cloruro di calcio (CaCl2);
• Kit percromatografia flash (colonna centrale e gel di silice 60 ± 120 mesh);
• Forno da cucina per neutroni IFB (potenza di 760 W e richiesta di 2450 MHz);
• Sorgente di vuoto;
• Asta di vetro e spatola;
• Macchina Rotovap;
• Bilancia da laboratorio (0,01-100 g è adatta) [dipende dal carico di sintesi];
• Cilindro di misura da 100 mL.

Reagenti.

• L-PAC (0,03 moli, 4,5 g) [numero CAS 1798-60-3];
• Etanolo (EtOH) ~150 mL;
• Acido cloridrico conc. (HCl) soluzione acquosa ~20 mL;
• Metilammina 40% (v/v) soluzione (CH3NH2) 9 mL;
• Etere dietilico (Et2O) 200 mL;
• Bicarbonato di sodio (NaHCO3) ~50 g;
• Acqua distillata, 65 mL;
• Solfato di sodio anidro (Na2SO4) o solfato di magnesio (MgSO4) ~100 g;
• Acetato di etile (EtOAc) ~500 mL;
• Toluene ~400 mL
• Boroidruro di sodio (NaBH4) 0,09 moli, 3,24 g.

Procedura

Conversione di L-fenilacetilcarbinolo (L-PAC) (B) in 2-(metilimino)-1-fenil-1-propanolo (2)

L'L-PAC (0,03 moli, 4,5 g) è stato posto in un pallone a fondo tondo da 100 mL contenente 10 mL di etanolo, raffreddato in ghiaccio tritato e il pH è stato regolato a 4, mediante aggiunta goccia a goccia di HCl conc. Tre mL di una soluzione al 40% (v/v) di metilammina sono stati aggiunti a goccia con agitazione costante. La miscela di reazione è stata portata a temperatura ambiente (30 +/- 2 °C) ed è stata irradiata per 3 minuti al 50% di potenza in un forno a microonde domestico modificato* in un pallone precedente con tubo di CaCl2 (collegamento con l'atmosfera). La reazione è proseguita per 6 minuti (due cicli di 3 minuti al 50% di potenza) con l'aggiunta di 3 ml di soluzione di metilammina al 40% durante ogni ciclo di irraggiamento. Dopo l'esposizione alle microonde, la miscela di reazione è stata raffreddata in ghiaccio tritato con l'aggiunta di 10 mL di acqua. Il pH della miscela di reazione è stato regolato a 4 e la miscela di reazione è stata lavata con etere (25 mL x 3) per raccogliere il L-PAC (1) non reagito. Lo strato acquoso è stato neutralizzato con NaHCO3 e il valore del pH è stato regolato a un valore compreso tra 7 e 8. Lo strato acquoso è stato estratto con etere (25 mL x 3). Lo strato acquoso è stato estratto con etere (25 mL x 3) e gli strati eterei combinati sono stati lavati nuovamente con 15 mL di acqua fredda. Lo strato di etere è stato essiccato passando attraverso solfato di sodio anidro (Na2SO4); l'etere è stato rimosso in un rotavap per ottenere il prodotto (2) come olio giallo. Quest'olio è stato ulteriormente purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (60 ± 120 maglie) (flash) utilizzando come eluente acetato di etile e toluene (6:4). Resa 55 %.

*Per lereazioni chimiche con irraggiamento a microonde è stato utilizzato un forno da cucina IFB Neutron modificato (potenza 760 W e richiesta di 2450 MHz).

2-(metilammino)-1-fenil-1-propanolo (3) (Efedrina)
L'immina (2) 2-(metilammino)-1-fenil-1-propanolo (0,03 moli, 4,89 g) è stata posta in un pallone a fondo tondo da 100 mL contenente 10 mL di etanolo. A questa soluzione è stato aggiunto NaBH4 (0,09 moli, 3,24 g) con incrementi di 0,02 moli per ogni irradiazione a microonde di 2 minuti al 50% di potenza. Il tempo totale di reazione sotto l'esposizione alle microonde è stato di 10 minuti (2 min x cinque cicli al 50% di potenza). Dopo l'esposizione alle microonde, la miscela di reazione è stata raffreddata in ghiaccio e spenta aggiungendo 10 mL di acqua ghiacciata e alcuni pezzi di ghiaccio. La soluzione è stata quindi estratta con etere (25 mL x 3). Gli strati di etere combinati sono stati lavati due volte con 15 mL di acqua fredda in un imbuto separatore e asciugati passando attraverso solfato di sodio anidro (Na2SO4) in un becher. Lo strato di etere è stato rimosso in un rotavap per dare il prodotto contenente olio e l'immina non reagita (2). La miscela è stata separata per cromatografia su colonna utilizzando gel di silice (60 ± 120 mesh) e acetato di etile±toluene (8:2) come eluente. Il prodotto isolato ottenuto dopo l'eluizione della colonna è stato ricristallizzato in etanolo caldo ed essiccato per ottenere efedrina. Resa 64 %.

 

[Sneaky.Base]

Tnx g Patton. Degno di nota

 

[mp_]

In questa sintesi si è parlato più volte di rotavap. Poiché sono costosi, è possibile far evaporare lo strato di etere/solvente a pressione normale?

Oppure è come nel caso dell'LSD, dove il prodotto deve essere evaporato a pressione ridotta a causa della sua instabilità?

 

[btcboss2022]

C'è la possibilità di sostituire il microonde con il normale riscaldamento, ovviamente cambiando la temperatura e il tempo?

 

[btcboss2022]

@G.Patton?Thanks

 

[btcboss2022]

@G.Patton Non sarà sufficiente un'aminazione riduttiva standard dell'L-PAC?
Etanolo + metilammina (40% in acqua) + L-PAC e lasciato reagire a temperatura ambiente per 30 minuti, per consentire la formazione di imine.
La miscela è stata raffreddata a circa 0 C e ridotta con NaBH4.
La miscela è stata poi basificata ed estratta con DCM.
essiccata con solfato di sodio anidro, filtrata ed evaporata.

 

[OrgUnikum]

L'l-PAC è molto sensibile alle basi, che ne causano la racemizzazione, il che sarebbe un peccato. Si consigliano condizioni acide o neutre, con NaBH4 si possono usare derivati facilmente preparabili come STAB (da NaBH4 in Toluene con aggiunta di 3 GAA equivalenti) o Zinco-Boroidruro (da ZnCl2 anidro e NaBH4) o altri. Non è necessario alcun tipo di riscaldamento e l'acqua non è un problema: basta aggiungere metilammina acetato in quantità equimolare all'l-PAC in toluene, aggiungere 0,01 molare di acido tosico diidrato e lasciare riposare a temperatura ambiente per un giorno; si forma così un'immina stabile che viene poi ridotta dallo STAB. Rese eccellenti. Evita condizioni completamente alcaline. L'unico inconveniente è la quantità di GAA necessaria: 4 equivalenti.

 

[Consider]

Per favore, ho provato questo metodo, ho l'evaporatore rotante e ho seguito tutta la procedura, per favore ho bisogno di qualcuno che mi insegni questa procedura in modo corretto, o qualsiasi altro metodo di sintesi dell'efedrina Hcl. Per favore, ho davvero bisogno dell'aiuto degli amici del gruppo.

 

[Consider]

Per favore, non ho purificato usando la cromatografia in gel di silice per favore, come faccio, credo che questo possa aver influenzato il mio prodotto, per favore guidatemi amici qui

 

[Badmoney42]

Ehi, fratello, sei riuscito a capirlo?

 

[Consider]

In molti dei miei tentativi non sono riuscito a sintetizzare l'efedrina.

 

[rampage]

qualcuno ha la ricetta per fare l'l-pac?

 

[Throw-off]

C'è uno studio di un'università australiana che ha utilizzato lievito e benzaldeide in un bagno d'acqua calda per un'ora per ottenere un rendimento del 30%, se ricordo bene. Si può trovare sul sito web di sciencedirect.

 

[OrgUnikum]

Il problema con l'l-PAC è che si racemizza rapidamente in d/l-PAC, il che produce non la l-efedrina desiderata ma la d/l-efedrina, che di conseguenza porta alla Meth racemica ottenuta dal P2P.
Vogliamo la d-Meth o almeno una predominanza di d-Meth.
Due fattori determinano la racemizzazione dell'l-PAC: In primo luogo l'ambiente alcalino, ad esempio la presenza di basi di qualsiasi tipo e di ioni di metalli di transizione, ad esempio sali di ferro ecc. presenti anche in quantità minuscole, poiché svolgono un'azione catalitica.

Ora, molti sistemi di riduzione sono alcalini, come il NaBH4, quindi è chiaro cosa accadrebbe. Per questo motivo, oltre a conservare e maneggiare correttamente l'l-PAC e ad aggiungere qualcosa come l'acido ossalico e/o l'acido stannico o l'EDDA per eliminare i sali metallici presenti, si sceglie un sistema di riduzione acido o che funzioni almeno in condizioni leggermente acide. Io consiglierei di usare lo STAB, che è un derivato acido del NaBH4 e funziona particolarmente bene nelle amminazioni riduttive. La metilammina viene poi utilizzata come acetato, ovvero il sale di acido acetico della metilammina, e tutto insieme, in un unico processo di formazione/riduzione dell'immina, viene chiamato aminazione riduttiva.
In rete si trovano informazioni su come ottenere STAB da NaBH4 e GAA e anche su come utilizzarlo. Le rese sono eccellenti.
Lo zinco-boroidruro è un'altra possibilità facilmente preparabile se si dispone di ZnCl2 anidro.
Anche l'Al/Hg è possibile, ma deve essere fatto in THF o dietiletere.
Ma è meglio un sistema acido nativo come STAB o Zinco-Boro.

La produzione di l-PAC dalla benzaldeide per biosintesi non è necessariamente difficile, ma è più una sfida tecnica per i grandi volumi da gestire. Prima di tutto bisogna trovare un ceppo di lievito adatto allo scopo. Con questo a portata di mano è principalmente un problema di estrazione del l-PAC alla fine, un sistema di estrazione continua è un must qui e l'etere è il solvente di scelta.

Buona fortuna!

 

[yuiopjkl]

Ho letto un post di qualcuno che ha sintetizzato l'efedrina facendo rifluire l'l-PAC con la metilformammide e la resa è stata di circa 21 g di l-efedrina da 20 g di l-PAC.

Non sono sicuro che questo metodo possa funzionare o meno.

 

[OrgUnikum]

Non c'è motivo per cui la reazione di Leuckart non possa funzionare per la produzione di efedrina da l-PAC; l'ambiente acido è sicuramente un grande vantaggio in questo caso. Naturalmente si tratta della Leuckart e i risultati variano molto, molti di quelli che conosco non hanno ottenuto risultati soddisfacenti. Ma quasi tutti volevano produrre anfetamina e questo è tutt'altro che robusto, l'efedrina o la metanfetamina sono molto più robuste e si possono ottenere buoni rendimenti.
L'ideale sarebbe far reagire l'l-PAC direttamente dopo l'estrazione con N-benzilmetilammina per ottenere un'immina stabile dal punto di vista stereochimico e fare una doppia idrogenazione/debenzilazione con Pd/C per ottenere l'l-efedrina, evitando così tutti i problemi di racemizzazione che potrebbero sorgere dopo l'estrazione.

 

[lalalander]

Salve, c'è qualche metodo che può suggerire?

 

[OrgUnikum]

Per cosa esattamente?

 

[lalalander]

Per sintetizzare l'L-PAC. E poi l'efedrina.

 

[rampage]

Sono interessato anche al metodo per produrre l-pac

 

[rampage]

quando la fermentazione o la condensazione sono terminate, è necessario rendere il brodo neutro o leggermente alcalino affinché l'etere raccolga l'l-pac?

 

[handle]

Una volta rimosso il lievito dalla miscela di birra, il fenilpropanolo-l-one-2 può essere estratto dalla soluzione. I riferimenti originali utilizzano l'etere per l'estrazione. Suggerisco di sostituire il toluene
toluene da ferramenta. Diverse estrazioni con porzioni da qualche centinaio di ml di toluene dovrebbero essere sufficienti per rimuovere completamente il prodotto.
per rimuovere completamente il prodotto.

 

[rampage]

Ho usato il toluene in passato, ma non ha funzionato molto bene, anche gli eteri. ho letto abbastanza riferimenti, ma nessuno di loro dice se il lavaggio deve essere leggermente alcalino per estrarre il l-pac, proverò senza farlo e vedrò cosa succede.

 

[handle]

Da dove proviene l'L-fenilacetilcarbinolo che avete usato?
Avete nuove informazioni sul metodo di biotrasformazione, ad esempio quantità, tempi, aerazione, continuo o discontinuo?
Sono un po' bloccato su come ottenere un RQ di 4-5?
Qualsiasi aiuto sarebbe fantastico.