- By chuckmcgill
Köszönöm van-e bármilyen linkje részletesebb reakciókörülményekkel és reagensmennyiségekkel? Köszönöm
Ketamin szintézis 2-(2-klórfenil)-2-hidroxiciklohexanonból
- Thread starter G.Patton
- Start date
Ezt a módszert a Hyperlab orosz kémikus Zealot fejlesztette ki.
1. o-klór-benzoesav
Amikor a rxn véget ér, a ppt-t leszűrjük, hideg vízzel mossuk, és aq. Na2CO3-ból újra kicsapjuk. A termék finom kristályokat alkot és 140-141°C-on olvad.
Az o-brom-benzoesav analóg módon nyerhető, ha a CuBr-t CuCl-mal helyettesítjük.
2. o-klór-benzonitril
Elkészítés A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
A legjobb eredményt akkor kapjuk, ha szabad sav helyett cinksót alkalmazunk. Ez a rxn nem alkalmas amino-, nitro- és oxisavakhoz, de használható brom- és klór-benzoesavakhoz.
50 g NaOH 400 ml vízben lévő forró oldatához 195 g o-klór-benzoesavat adunk. Óvatosan semlegesítsük NH3-mal vagy NaHCO3-mal, és melegítéssel adjunk hozzá 105g (~5%-os felesleg) ZnSO4-et 400ml vízben. A kicsapódott sót hosszabb ideig 200°C-on szárítjuk, és 205g Pb(SCN)2 -vel bensőségesen összekeverjük. Az elegyet koffeingerezve 120-140°C-on hosszan szárítjuk, majd nyílt lángon hevítjük - az elegy megolvad és gázok fejlődnek.
A desztillált nitrilt NH4OH-val kezeljük, gőzzel desztilláljuk és kisózzuk. Terméshozam 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. A rxn általában 30-60 perc alatt zajlik le, de a szárítások időtartama miatt a módszer meglehetősen időigényes.
B.
Ez nem igényel hosszadalmas szárítást. A szulfaminsav piszkosul olcsó, és gyanú nélkül beszerezhető.
o-Brombenzonitril
50 g o-brombenzamidot és 35 g (25 g=elmélet) szulfaminsavat (szulfaminsav) alaposan összekeverünk és egy Wurtz-lombikban felmelegítjük. 250-255°C-on megkezdődik a desztilláció, amely 285-295°C-on ér véget (kb. 1,5-2 óra alatt). Az összegyűjtött terméket redesztilláljuk, hozama 36 g (az elmélet 80%-a).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Ciklopentanon
100g adipinsavat és 10g Ba(OH)2-t bensőségesen összekeverünk, és egy lombikba tesszük, melyben hőmérő van. A rxn-t 280°C-ra melegítjük, az elegy kezdetben megolvad, majd a desztilláció következik, amely kb. 1-2 órán át tart. A forró desztillátumot NaCl-lal telítjük, a felső réteget dekantáljuk és desztilláljuk, a 128-130°C-on forrásban lévő frakciót gyűjtjük. MgSO4-mal szárítjuk.
Terméshozam: 51 g (az elmélet 89%-a).
4. Alumínium izopropoxid
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C 7mmHg-nál; mp 118°C.
Egy 250ml-es, hatékony reflux kondenzátorral felszerelt RBF-be 6g Al-fóliát, 70ml (elméletben 51ml) absz. IPA (kereskedelmi reagens minőségű IPA-t használtunk, szárítás nélkül) és 0,1g HgSO4. Az elegyet felmelegítjük.
A forralás elején 0,5ml CCl4 (VIGYÁZAT! Rendkívül mérgező!) és a fűtés addig folytatódik, amíg a H2 fejlődés be nem indul, amikor leáll, néha még hűtésre is szükség van. A rxn lecsengése után a fűtést az Al majdnem teljes feloldódásáig (5-7 óra) folytatjuk. A kapott oldatot azonnal felhasználjuk úgy, ahogy van, a következő készítményhez.
5. Ciklopentanol
Egy 15 cm-es Vigreux-oszloppal és desztilláló kondenzátorral felszerelt 250 ml-es RBF-be 53 ml (50 g) ciklopentanont adunk 50 ml IPA-ban és az előző előkészítésből származó oldatot, amely kb. 40 g Al-izopropoxidot tartalmaz. A rxn-t óvatosan melegítjük, aminek hatására az aceton némi vízzel együtt lepárolódik. A desztillációt akkor fejezzük be, amikor a gőzök hőmérséklete ~85°C-ra emelkedik.
A lombikban lévő ppt-t 50% H2SO4-mal óvatosan savasra bontjuk és NaCl-lal telítjük. A felső réteget dekantáljuk és desztilláljuk, összegyűjtve a 137-140°C-on forrásban lévő frakciót. Szárítás MgSO4 segítségével.
Terméshozam: 47 g (94%)
6. Ciklopentilbromid
Egy lombikban 47ml (45g) ciklopentanolt és 60ml (90g) 48%-os vizes HBr-t keverünk. Hozzáadunk 10g Na2SO4-ot. A rxn-t 24 órán át hagyjuk állni erős keverés mellett. Ezután 200ml vízzel hígítjuk, majd az alsó szerves fázist elválasztjuk és kétszer vízzel mossuk. Desztilláljuk, a frakciót 137-138°C között gyűjtjük. MgSO4-mal szárítjuk.
Terméshozam = 58 g (74%)
7. Ciklopentil-magnézium-bromid
Egy 250 ml-es háromnyakú lombikba, amely reflux kondenzátorral, adalék tölcsérrel és inert gázbevezetéssel van felszerelve, 50 ml THF-et teszünk (KOH felett tartva, a rxn előtt 150 ml-t 30 g CaO felett 6 órán át refluxáltunk és desztilláltunk). Hozzáadunk 9g finom Mg-fordulót, majd néhány jódkristályt. A készüléket argonnal átöblítjük, és egy enyhe gázáramot hagyunk beáramlani. Mágneses keverést kezdünk. Az elegy azonnal zavarossá válik az MgI-től. Az addíciós tölcsérből 55g (40ml) ciklopentil-bromidot csepegtetünk 100ml THF-ben, hogy az oldat egyenletesen forrjon. A rxn általában egy óra alatt véget ér, fehér kocsonyás massza kicsapódása kíséri, és az alján talán marad némi nem reagált Mg sötétszürke por formájában.
Az éter helyett a THF használata előnyösebb, mivel az rxn ebben jobban és gyorsabban megy végbe (a THF specifikusabb oldószer a Grignard-ok számára), a hozam is jobb. A THF-et CaO-val lehet szárítani, míg az éter esetében általában nátriumot használnak.
8. o-klórfenil-ciklopentil-keton
Az így kapott Grignard-szolnhoz 48 g o-klór-benzonitrilt adunk, és az elegyet 3 napig kevertetjük RT-n. Ezután jég/NH4Cl keverékbe öntjük, némi conc. aq. NH3 hozzáadásával, és szobahőmérsékleten hagyjuk, amíg a jég el nem olvad. A keton részben lebeg, részben az aljára kerül. Benzollal extraháljuk.
A hozam ingadozik, de ritkán esik 55% alá.
9. Alfa-bromo-(o-klórfenil)-ciklopentil-keton
40g keton 70ml CCl4-ben feloldjuk, és hóban hűtve hozzáadjuk 48g dioxán-dibromid 50ml dioxánban oldott 48g dioxán-dibromidjához, és 30 percig RT-n kevergetjük. Ezután 30ml vizet adunk hozzá, és az oldatot Na2CO3 aq-val semlegesre mossuk. Ez a brómketon némi preciptációjához vezethet, amely a CCl4-ben marad. Az oldószert eltávolítjuk, így 47 g (85%) brómketont kapunk.
10. (1-hidroxi-ciklopentil)-(o-klórfenil)-N-metilketimin
45g fenti brómketont 50ml benzolban feloldunk, hozzáadunk 50ml trietilamint (17g/23ml szükséges a HBr semlegesítéséhez, de 2x feleslegben használjuk). Az oldatot ezután telítjük 5g metilaminnal, amelyet 15g MeNH2-HCl telített oldatának 10g NaOH-ra való csepegtetésével kapunk, NaOH-n keresztül szárítjuk. A rxn-t 1 napig hagyjuk állni, majd az oldószereket aspirációs vákuumban eltávolítjuk, így 30 g (80%) metilketimint kapunk.
11. Ketamin
10g metilketimint 100 ml undekánban feloldunk és 195°C-on 3-4 órán át forraljuk. A ketamint 20%-os HCl-lel extraháljuk. A savas kivonatot lúgosítjuk és DCM-mel extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, így a termék olajként keletkezik, amely gyorsan kikristályosodik. Tisztítható átkristályosítással pentán/éterből vagy hexán/éterből.
1. o-klór-benzoesav
- Antranilsav 13,7g
- HCl (konc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Amikor a rxn véget ér, a ppt-t leszűrjük, hideg vízzel mossuk, és aq. Na2CO3-ból újra kicsapjuk. A termék finom kristályokat alkot és 140-141°C-on olvad.
Az o-brom-benzoesav analóg módon nyerhető, ha a CuBr-t CuCl-mal helyettesítjük.
2. o-klór-benzonitril
Elkészítés A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
A legjobb eredményt akkor kapjuk, ha szabad sav helyett cinksót alkalmazunk. Ez a rxn nem alkalmas amino-, nitro- és oxisavakhoz, de használható brom- és klór-benzoesavakhoz.
50 g NaOH 400 ml vízben lévő forró oldatához 195 g o-klór-benzoesavat adunk. Óvatosan semlegesítsük NH3-mal vagy NaHCO3-mal, és melegítéssel adjunk hozzá 105g (~5%-os felesleg) ZnSO4-et 400ml vízben. A kicsapódott sót hosszabb ideig 200°C-on szárítjuk, és 205g Pb(SCN)2 -vel bensőségesen összekeverjük. Az elegyet koffeingerezve 120-140°C-on hosszan szárítjuk, majd nyílt lángon hevítjük - az elegy megolvad és gázok fejlődnek.
A desztillált nitrilt NH4OH-val kezeljük, gőzzel desztilláljuk és kisózzuk. Terméshozam 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. A rxn általában 30-60 perc alatt zajlik le, de a szárítások időtartama miatt a módszer meglehetősen időigényes.
B.
Ez nem igényel hosszadalmas szárítást. A szulfaminsav piszkosul olcsó, és gyanú nélkül beszerezhető.
o-Brombenzonitril
50 g o-brombenzamidot és 35 g (25 g=elmélet) szulfaminsavat (szulfaminsav) alaposan összekeverünk és egy Wurtz-lombikban felmelegítjük. 250-255°C-on megkezdődik a desztilláció, amely 285-295°C-on ér véget (kb. 1,5-2 óra alatt). Az összegyűjtött terméket redesztilláljuk, hozama 36 g (az elmélet 80%-a).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Ciklopentanon
100g adipinsavat és 10g Ba(OH)2-t bensőségesen összekeverünk, és egy lombikba tesszük, melyben hőmérő van. A rxn-t 280°C-ra melegítjük, az elegy kezdetben megolvad, majd a desztilláció következik, amely kb. 1-2 órán át tart. A forró desztillátumot NaCl-lal telítjük, a felső réteget dekantáljuk és desztilláljuk, a 128-130°C-on forrásban lévő frakciót gyűjtjük. MgSO4-mal szárítjuk.
Terméshozam: 51 g (az elmélet 89%-a).
4. Alumínium izopropoxid
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C 7mmHg-nál; mp 118°C.
Egy 250ml-es, hatékony reflux kondenzátorral felszerelt RBF-be 6g Al-fóliát, 70ml (elméletben 51ml) absz. IPA (kereskedelmi reagens minőségű IPA-t használtunk, szárítás nélkül) és 0,1g HgSO4. Az elegyet felmelegítjük.
A forralás elején 0,5ml CCl4 (VIGYÁZAT! Rendkívül mérgező!) és a fűtés addig folytatódik, amíg a H2 fejlődés be nem indul, amikor leáll, néha még hűtésre is szükség van. A rxn lecsengése után a fűtést az Al majdnem teljes feloldódásáig (5-7 óra) folytatjuk. A kapott oldatot azonnal felhasználjuk úgy, ahogy van, a következő készítményhez.
5. Ciklopentanol
Egy 15 cm-es Vigreux-oszloppal és desztilláló kondenzátorral felszerelt 250 ml-es RBF-be 53 ml (50 g) ciklopentanont adunk 50 ml IPA-ban és az előző előkészítésből származó oldatot, amely kb. 40 g Al-izopropoxidot tartalmaz. A rxn-t óvatosan melegítjük, aminek hatására az aceton némi vízzel együtt lepárolódik. A desztillációt akkor fejezzük be, amikor a gőzök hőmérséklete ~85°C-ra emelkedik.
A lombikban lévő ppt-t 50% H2SO4-mal óvatosan savasra bontjuk és NaCl-lal telítjük. A felső réteget dekantáljuk és desztilláljuk, összegyűjtve a 137-140°C-on forrásban lévő frakciót. Szárítás MgSO4 segítségével.
Terméshozam: 47 g (94%)
6. Ciklopentilbromid
Egy lombikban 47ml (45g) ciklopentanolt és 60ml (90g) 48%-os vizes HBr-t keverünk. Hozzáadunk 10g Na2SO4-ot. A rxn-t 24 órán át hagyjuk állni erős keverés mellett. Ezután 200ml vízzel hígítjuk, majd az alsó szerves fázist elválasztjuk és kétszer vízzel mossuk. Desztilláljuk, a frakciót 137-138°C között gyűjtjük. MgSO4-mal szárítjuk.
Terméshozam = 58 g (74%)
7. Ciklopentil-magnézium-bromid
Egy 250 ml-es háromnyakú lombikba, amely reflux kondenzátorral, adalék tölcsérrel és inert gázbevezetéssel van felszerelve, 50 ml THF-et teszünk (KOH felett tartva, a rxn előtt 150 ml-t 30 g CaO felett 6 órán át refluxáltunk és desztilláltunk). Hozzáadunk 9g finom Mg-fordulót, majd néhány jódkristályt. A készüléket argonnal átöblítjük, és egy enyhe gázáramot hagyunk beáramlani. Mágneses keverést kezdünk. Az elegy azonnal zavarossá válik az MgI-től. Az addíciós tölcsérből 55g (40ml) ciklopentil-bromidot csepegtetünk 100ml THF-ben, hogy az oldat egyenletesen forrjon. A rxn általában egy óra alatt véget ér, fehér kocsonyás massza kicsapódása kíséri, és az alján talán marad némi nem reagált Mg sötétszürke por formájában.
Az éter helyett a THF használata előnyösebb, mivel az rxn ebben jobban és gyorsabban megy végbe (a THF specifikusabb oldószer a Grignard-ok számára), a hozam is jobb. A THF-et CaO-val lehet szárítani, míg az éter esetében általában nátriumot használnak.
8. o-klórfenil-ciklopentil-keton
Az így kapott Grignard-szolnhoz 48 g o-klór-benzonitrilt adunk, és az elegyet 3 napig kevertetjük RT-n. Ezután jég/NH4Cl keverékbe öntjük, némi conc. aq. NH3 hozzáadásával, és szobahőmérsékleten hagyjuk, amíg a jég el nem olvad. A keton részben lebeg, részben az aljára kerül. Benzollal extraháljuk.
A hozam ingadozik, de ritkán esik 55% alá.
9. Alfa-bromo-(o-klórfenil)-ciklopentil-keton
40g keton 70ml CCl4-ben feloldjuk, és hóban hűtve hozzáadjuk 48g dioxán-dibromid 50ml dioxánban oldott 48g dioxán-dibromidjához, és 30 percig RT-n kevergetjük. Ezután 30ml vizet adunk hozzá, és az oldatot Na2CO3 aq-val semlegesre mossuk. Ez a brómketon némi preciptációjához vezethet, amely a CCl4-ben marad. Az oldószert eltávolítjuk, így 47 g (85%) brómketont kapunk.
10. (1-hidroxi-ciklopentil)-(o-klórfenil)-N-metilketimin
45g fenti brómketont 50ml benzolban feloldunk, hozzáadunk 50ml trietilamint (17g/23ml szükséges a HBr semlegesítéséhez, de 2x feleslegben használjuk). Az oldatot ezután telítjük 5g metilaminnal, amelyet 15g MeNH2-HCl telített oldatának 10g NaOH-ra való csepegtetésével kapunk, NaOH-n keresztül szárítjuk. A rxn-t 1 napig hagyjuk állni, majd az oldószereket aspirációs vákuumban eltávolítjuk, így 30 g (80%) metilketimint kapunk.
11. Ketamin
10g metilketimint 100 ml undekánban feloldunk és 195°C-on 3-4 órán át forraljuk. A ketamint 20%-os HCl-lel extraháljuk. A savas kivonatot lúgosítjuk és DCM-mel extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, így a termék olajként keletkezik, amely gyorsan kikristályosodik. Tisztítható átkristályosítással pentán/éterből vagy hexán/éterből.
A 2-hidroxi-2-(2-klórfenil)-1-ciklohexán-N-metilimin szintézise (2)
Egy 250 ml-es kerekfenekű lombikba 2-(2-klórfenil)-2-hidroxi-ciklohexán-1-ont (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3-t (2,05 g, 15 mmol) és 50 ml metilamint öntöttünk, majd sötétben tartottuk és 48 órán át kevertettük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután elválasztótölcsérben száraz THF-fel (3 x 100 mL) mostuk, szűrtük és az oldószert rotációs párologtatóval bepároltuk. Végül a termék tisztítása szilikagél oszlopkromatográfiával (20:3 hexán/etil-acetát) a 2-hidroxi-2-(2-klórfenil)-1-ciklohexán-N-metilimin (2) fehér folyadékként keletkezett (hozam 91 %).
Megkérdezhetem, hogy milyen metilamint használtunk itt? 40%-os vizes oldat? Vagy tiszta folyékony MeNH2-t?
Köszönöm!
Egy 250 ml-es kerekfenekű lombikba 2-(2-klórfenil)-2-hidroxi-ciklohexán-1-ont (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3-t (2,05 g, 15 mmol) és 50 ml metilamint öntöttünk, majd sötétben tartottuk és 48 órán át kevertettük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután elválasztótölcsérben száraz THF-fel (3 x 100 mL) mostuk, szűrtük és az oldószert rotációs párologtatóval bepároltuk. Végül a termék tisztítása szilikagél oszlopkromatográfiával (20:3 hexán/etil-acetát) a 2-hidroxi-2-(2-klórfenil)-1-ciklohexán-N-metilimin (2) fehér folyadékként keletkezett (hozam 91 %).
Megkérdezhetem, hogy milyen metilamint használtunk itt? 40%-os vizes oldat? Vagy tiszta folyékony MeNH2-t?
Köszönöm!
- By Zan444
ACAS 1823362-29-3 már nem elérhető, így ez nem számíthat.
Köszönöm a válaszát. Olvastam egy cikket a 1823362-29-3 szisztémával kapcsolatban. Szeretnék egy próbát tenni.
..
bbgate.com
Ön szerint megvalósítható?
Ketamin prekurzor szintézis
Bevezetés A 2-(2-klórfenil)-2-hidroxiciklohexanon (cas 1823362-29-3) az egyszerű ketaminszintézis prekurzora. Ez a szintézis kevesebb lépést tartalmaz, mint a ciklopentil-bromidból és o-klórbenzonitrilből történő klasszikus ketaminszintézis, és valamivel nagyobb a hozama.
Ráadásul szállítani is lehet.
bbgate.comÖn szerint megvalósítható?
