Comme expliqué précédemment, toute variation de l'approche au formaldéhyde pour convertir la dextroamphétamine en dextrométhamphétamine n'a aucune valeur pratique, même si des quantités insignifiantes peuvent être obtenues. Ceci est vrai quel que soit le type de réactifs utilisés ou leur rapport relatif. Cette conclusion se dégage définitivement de l'ensemble de la littérature publiée (articles, brevets, etc.), ainsi que des expériences réelles sur diverses amines primaires, autres que l'amphétamine elle-même. Toutefois, on ne peut exclure que certains chercheurs aient tenté la réaction et publié les résultats quelque part.
Comme expliqué précédemment, la séparation pratique de tout mélange contenant de l'amphétamine, de la méthamphétamine et de la
N,N-diméthylamphétamine est très difficile. L'utilisation de la chromatographie en phase gazeuse préparative ou de la HPLC préparative serait probablement efficace, mais très peu pratique et coûteuse. La distillation fractionnée standard, sous pression réduite, ne peut pas séparer le mélange, car les points d'ébullition des trois amines sont très proches (les trois ont une p.c. comprise entre ~200-210oC/760 mmHg, ou ~90oC/15 mmHg). En principe, il est possible de réaliser la séparation en utilisant la distillation fractionnée avec une colonne fractionnée de type spinning-band, Fig. 1, bien que l'équipement soit très coûteux (voir par exemple
https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).
Fig. 1
Les méthodes alternatives de conversion de la dextroamphétamine mentionnées précédemment sont les suivantes
1 en dextrométhamphétamine
3. Deux d'entre elles sont présentées ici en détail.
Remarque. Les transformations spécifiques présentées dans les schémas 1 et 2 n'ont pas été réalisées expérimentalement et ne sont censées se dérouler que par analogie avec les nombreuses réactions similaires qui ont été réalisées. Ainsi, bien que cela soit très probable, il n'y a aucune garantie que les rendements et les conditions requises soient conformes à ce qui est indiqué. En pratique, cela signifie que toute personne réalisant la synthèse devra faire quelques expériences, en ajustant les conditions de réaction et en faisant varier les températures, les temps de réaction, les quantités relatives des réactifs et des réactifs, etc.
De bonnes connaissances théoriques en chimie organique ainsi que la maîtrise de la synthèse organique expérimentale sont obligatoires. De bonnes connaissances théoriques en chimie organique ainsi que la maîtrise de la synthèse organique expérimentale sont obligatoires.
MÉTHODE 1.
Conversion de la dextroamphétamine
1 en formamide
2suivie de la réduction du groupe carbonyle du formamide en groupe méthyle. Le produit est la dextrométhamphétamine
3Schéma 1
La plupart des amines primaires (si elles ne sont pas encombrées stériquement) réagissent directement avec le formiate d'éthyle, ce qui donne le formamide correspondant. (Mécaniquement, la réaction est une aminolyse). En général, le groupe carbonyle des carboxamides, y compris les formamides, peut être réduit au groupe méthylène, en utilisant divers agents réducteurs. Ceux-ci comprennent LiAlH4 (hydrure de lithium et d'aluminium), DIBAL-H (hydrure de di-isobutyle et d'aluminium), divers boranes (par exemple BH3), etc.
Un réactif réducteur simple et facile à utiliser consiste en un mélange de borohydrure de sodium (NaBH4) et d'iode élémentaire (I2) dans du tétahydrofurane (THF). Il a été décrit pour la première fois dans un article publié en 1992 et a été largement utilisé depuis.
(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Les détails expérimentaux sont donnés dans l'article original, qui peut être téléchargé, en utilisant le numéro DOI 10.1016/S0040-4020(01)81236-9, à partir de l'adresse
https://sci-hub.se/. On le retrouve également dans de nombreux articles ultérieurs.
Schéma 1
Les réactifs alternatifs pour la réduction sont LiAlH4 et DIBAL-H, mentionnés ci-dessus. Bien que très efficaces, ils sont plus difficiles à manipuler, pyrophoriques et peuvent exploser au contact de l'eau, des alcools, etc. (Les deux sont largement disponibles dans le commerce, le dernier principalement en solution).
MÉTHODE 2, schéma 2.
Formation, alkylation et clivage du dérivé BOC (carbamate) de la dextroamphétamine 1
Les amines primaires réagissent facilement avec de nombreux agents acylants (par exemple, les chlorures d'acide carboxylique, les anhydrides, etc. Lorsqu'un réactif standard connu sous le nom d'anhydride BOC est utilisé, le produit est un carbamate BOC. Dans le cas de la dextroamphétamine 1la structure du carbamate obtenu est la suivante 4Schéma 2. La réaction d'introduction du groupe BOC se déroule normalement sans problème, avec des rendements presque quantitatifs. Les carbamates tels que 4possèdent un hydrogène légèrement acide, représenté en magenta, qui peut être éliminé par des bases fortes, typiquement l'hydrure de sodium, NaH. Il en résulte la formation d'un sel 4aoù l'anion est un nucléophile modérément fort et peut être N-alkylé avec divers alcanes halogénés, dans ce cas l'iodure de méthyle. Le carbamate N-méthylé5 devrait être obtenu avec de bons rendements. L'étape finale représente le clivage du groupe BOC, qui est une réaction catalysée par un acide. Elle se déroule facilement et fournit le groupe amino libre, sous forme de sel (cette réaction générale est bien connue de la chimie des peptides).
Un certain nombre de publications indiquent que l'étape de déprotonation et d'alkylation peut être réalisée en utilisant du NaOH aqueux au lieu du NaH dans un solvant anhydre (DMF). Ces réactions se déroulent dans des conditions de transfert de phase (CTP), c'est-à-dire en présence de sels d'ammonium quaternaire, tels que le TEBA ou le TBAB (schéma 2B). Les sels quaternaires sont souvent utilisés en quantités stœchiométriques, bien que les variantes catalytiques soient également courantes. La deuxième phase de la réaction est un solvant organique non miscible avec l'eau, généralement le toluène. En général, la réaction PTC est moins susceptible de garantir de bons rendements dans les réactions de ce type (s'il y en a, puisqu'elle peut échouer complètement). En outre, on rencontre souvent plus de produits secondaires. Néanmoins, elles valent la peine d'être essayées.
