- By chuckmcgill
Gracias, ¿tiene algún enlace con condiciones de reacción y cantidades de reactivos más detalladas? Gracias
Síntesis de ketamina a partir de 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona
- Thread starter G.Patton
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Este método fue desarrollado por el químico ruso Zealot de Hyperlab.
1. Ácido o-clorobenzoico
Cuando termina la rxn, se filtra el ppt, se lava con agua fría y se reprecipita de Na2CO3 aq. El producto representa cristales finos y funde a 140-141°C.
El ácido o-Bromobenzoico puede obtenerse de manera análoga, sustituyendo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrilo
Preparación A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Los mejores resultados se obtienen cuando se emplea una sal de cinc en lugar del ácido libre. Esta sal no es adecuada para los aminoácidos, nitroácidos y oxiácidos, pero puede utilizarse para los ácidos bromados y clorobenzoicos.
A una solución caliente de 50 g de NaOH en 400 ml de agua se añaden 195 g de ácido o-clorobenzoico. Se neutraliza cuidadosamente con NH3 o NaHCO3 y se añaden calentando 105g (~5% de exceso) de ZnSO4 en 400mls de agua. La sal precipitada se seca durante un tiempo prolongado a 200°C y se mezcla íntimamente con 205g de Pb(SCN)2. La mezcla se enfría y se seca a 120-140°C durante un tiempo prolongado, después se calienta a fuego abierto - la mezcla se funde y se desprenden gases.
El nitrilo destilado se trata con NH4OH, se destila al vapor y se sala. Rendimiento 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. La rxn suele tener lugar en 30-60 min, pero la duración de los secados hace que el método requiera bastante tiempo.
Preparación B.
Este no requiere un secado prolongado. El ácido sulfamínico es baratísimo y se puede adquirir sin levantar sospechas.
o-Bromobenzonitrilo
Se mezclan bien 50g de o-Bromobenzamida y 35g (25g=teórico) de ácido sulfamínico (sulfámico) y se calientan en un matraz de Wurtz. A 250-255°C comienza la destilación, que finaliza a 285-295°C (dura aprox. 1,5-2 horas). El producto recogido se redestila, rendimiento 36g (80% de la teoría).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Ciclopentanona
Se mezclan íntimamente 100g de ácido adípico y 10g de Ba(OH)2 y se introducen en un matraz con termómetro. El rxn se calienta a 280°C, la mezcla se funde inicialmente y luego tiene lugar la destilación, que dura unas 1-2 horas. El destilado caliente se satura con NaCl, la capa superior se decanta y se destila, recogiendo la fracción que hierve a 128-130°C. Se seca con MgSO4.
Rendimiento: 51g (89% de la teoría).
4. Isopropóxido de aluminio
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
En un RBF de 250 ml equipado con un condensador de reflujo eficaz se añaden 6 g de papel de aluminio, 70 ml (51 ml en teoría) de abs. IPA (se utilizó IPA comercial de grado reactivo sin secado) y 0,1g de HgSO4. Se calienta la mezcla.
Al principio de la ebullición 0,5mls CCl4 (¡CUIDADO! ¡Extremadamente tóxico!) y se continúa calentando hasta que comienza la evolución de H2, cuando se detiene, a veces incluso es necesario enfriar. Después de la rxn disminuye, el calentamiento se continúa hasta la disolución casi completa de Al (5-7 hrs). La solución obtenida se utiliza inmediatamente tal cual en la siguiente preparación.
5. Ciclopentanol
En un RBF de 250 ml equipado con una columna Vigreux de 15 cm y un condensador de destilación, se añaden 53 ml (50 g) de ciclopentanona en 50 ml de IPA y el soluto de la preparación anterior, que contiene unos 40 g de isopropóxido de Al. El rxn se calienta suavemente, lo que hace que se destile acetona con algo de agua. La destilaciin finaliza cuando la temperatura de los vapores asciende a ~85°C.
El ppt del interior del matraz se descompone cuidadosamente con H2SO4 al 50% hasta que se acidifica y se satura con NaCl. La capa superior se decanta y se destila, recogiendo la fracción que hierve a 137-140°C. Se seca con MgSO4.
Rendimiento: 47g (94%)
6. Ciclopentilbromuro
En un matraz se mezclan 47mls (45g) de ciclopentanol y 60mls (90g) de HBr al 48% acuoso. Se añaden 10g de Na2SO4. El rxn se deja durante 24hrs con agitación vigorosa. Después se diluye con 200mls de agua y la fase orgánica inferior se separa y se lava con agua dos veces. Se destila, recogiendo la fraccin entre 137-138°C. Se seca con MgSO4.
Rendimiento = 58g (74%)
7. Bromuro de ciclopentilo y magnesio
En un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con condensador de reflujo, embudo de adición y entrada de gas inerte, se colocan 50 ml de THF (mantenido sobre KOH, antes del reflujo de 150 ml sobre 30 g de CaO durante 6 horas y destilado). Se añaden 9g de virutas finas de Mg seguidas de algunos cristales de yodo. Se enjuaga el aparato con argón y se deja fluir una suave corriente de gas. Se inicia la agitación magnética. La mezcla se enturbia instantáneamente a causa del MgI. Del embudo de adición se dejan caer 55 g (40 ml) de bromuro de ciclopentilo en 100 ml de THF para que el soluto hierva suavemente. El rxn suele terminar en una hora, va acompañado de la precipitación de una masa gelatinosa blanca, y en el fondo puede quedar algo de Mg sin reaccionar como polvo gris oscuro.
El uso de THF en lugar de éter es preferible ya que la rxn en él procede mejor y más rápido (THF es un disolvente más específico para Grignards), el rendimiento es mejor también. Además, el THF puede secarse con CaO, mientras que para el éter se suele emplear sodio metálico.
8. o-Clorofenil ciclopentil cetona
Al sol de Grignard así obtenido se añaden 48 g de o-clorobenzonitrilo y la mezcla se agita durante 3 días a temperatura ambiente. A continuación, se vierte en una mezcla de hielo/NH4Cl, con adición de NH3 conc. al cuadrado y se deja a temperatura ambiente hasta que se derrite todo el hielo. La cetona flota en parte y en parte se va al fondo. Se extrae con benceno.
Los rendimientos fluctúan, pero raramente bajan del 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil cetona
Se disuelven 40 g de cetona en 70 ml de CCl4 y, enfriando en nieve, se añaden a una solución de 48 g de dibromuro de dioxano en 50 ml de dioxano, y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añaden 30 ml de agua y se lava el disolvente con Na2CO3 acuoso hasta que sea neutro. Esto puede provocar cierta precipitación de la bromocetona, que permanece en el CCl4. Se elimina el disolvente, obteniéndose 47 g (85%) de bromocetona.
10. (1-hidroxi-ciclopentilo)-(o-clorofenil)-N-metilketimina
Se disuelven 45g de la bromocetona anterior en 50ml de benceno, se añaden 50ml de trietilamina (se necesitan 17g/23mL para neutralizar el HBr, pero se utiliza un exceso 2x). A continuación se satura el soln con 5g de metilamina, obtenida goteando un soln saturado de 15g de MeNH2-HCl sobre 10g de NaOH, secado con NaOH. Se deja la rxn durante 1 día y se eliminan los disolventes bajo vacío de aspirador, dando 30g (80%) de metilketimina.
11. Ketamina
10g de metilketimina se disuelven en 100ml de undecano y se hierven a 195°C durante 3-4hrs. La ketamina se extrae con HCl al 20%. El extracto ácido se basifica y se extrae con DCM. Se elimina el disolvente y se obtiene un aceite que cristaliza rápidamente. Puede purificarse por recristalización a partir de pentano/éter o hexano/éter.
1. Ácido o-clorobenzoico
- Ácido antranílico 13,7g
- HCl (conc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Cuando termina la rxn, se filtra el ppt, se lava con agua fría y se reprecipita de Na2CO3 aq. El producto representa cristales finos y funde a 140-141°C.
El ácido o-Bromobenzoico puede obtenerse de manera análoga, sustituyendo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrilo
Preparación A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Los mejores resultados se obtienen cuando se emplea una sal de cinc en lugar del ácido libre. Esta sal no es adecuada para los aminoácidos, nitroácidos y oxiácidos, pero puede utilizarse para los ácidos bromados y clorobenzoicos.
A una solución caliente de 50 g de NaOH en 400 ml de agua se añaden 195 g de ácido o-clorobenzoico. Se neutraliza cuidadosamente con NH3 o NaHCO3 y se añaden calentando 105g (~5% de exceso) de ZnSO4 en 400mls de agua. La sal precipitada se seca durante un tiempo prolongado a 200°C y se mezcla íntimamente con 205g de Pb(SCN)2. La mezcla se enfría y se seca a 120-140°C durante un tiempo prolongado, después se calienta a fuego abierto - la mezcla se funde y se desprenden gases.
El nitrilo destilado se trata con NH4OH, se destila al vapor y se sala. Rendimiento 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. La rxn suele tener lugar en 30-60 min, pero la duración de los secados hace que el método requiera bastante tiempo.
Preparación B.
Este no requiere un secado prolongado. El ácido sulfamínico es baratísimo y se puede adquirir sin levantar sospechas.
o-Bromobenzonitrilo
Se mezclan bien 50g de o-Bromobenzamida y 35g (25g=teórico) de ácido sulfamínico (sulfámico) y se calientan en un matraz de Wurtz. A 250-255°C comienza la destilación, que finaliza a 285-295°C (dura aprox. 1,5-2 horas). El producto recogido se redestila, rendimiento 36g (80% de la teoría).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Ciclopentanona
Se mezclan íntimamente 100g de ácido adípico y 10g de Ba(OH)2 y se introducen en un matraz con termómetro. El rxn se calienta a 280°C, la mezcla se funde inicialmente y luego tiene lugar la destilación, que dura unas 1-2 horas. El destilado caliente se satura con NaCl, la capa superior se decanta y se destila, recogiendo la fracción que hierve a 128-130°C. Se seca con MgSO4.
Rendimiento: 51g (89% de la teoría).
4. Isopropóxido de aluminio
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
En un RBF de 250 ml equipado con un condensador de reflujo eficaz se añaden 6 g de papel de aluminio, 70 ml (51 ml en teoría) de abs. IPA (se utilizó IPA comercial de grado reactivo sin secado) y 0,1g de HgSO4. Se calienta la mezcla.
Al principio de la ebullición 0,5mls CCl4 (¡CUIDADO! ¡Extremadamente tóxico!) y se continúa calentando hasta que comienza la evolución de H2, cuando se detiene, a veces incluso es necesario enfriar. Después de la rxn disminuye, el calentamiento se continúa hasta la disolución casi completa de Al (5-7 hrs). La solución obtenida se utiliza inmediatamente tal cual en la siguiente preparación.
5. Ciclopentanol
En un RBF de 250 ml equipado con una columna Vigreux de 15 cm y un condensador de destilación, se añaden 53 ml (50 g) de ciclopentanona en 50 ml de IPA y el soluto de la preparación anterior, que contiene unos 40 g de isopropóxido de Al. El rxn se calienta suavemente, lo que hace que se destile acetona con algo de agua. La destilaciin finaliza cuando la temperatura de los vapores asciende a ~85°C.
El ppt del interior del matraz se descompone cuidadosamente con H2SO4 al 50% hasta que se acidifica y se satura con NaCl. La capa superior se decanta y se destila, recogiendo la fracción que hierve a 137-140°C. Se seca con MgSO4.
Rendimiento: 47g (94%)
6. Ciclopentilbromuro
En un matraz se mezclan 47mls (45g) de ciclopentanol y 60mls (90g) de HBr al 48% acuoso. Se añaden 10g de Na2SO4. El rxn se deja durante 24hrs con agitación vigorosa. Después se diluye con 200mls de agua y la fase orgánica inferior se separa y se lava con agua dos veces. Se destila, recogiendo la fraccin entre 137-138°C. Se seca con MgSO4.
Rendimiento = 58g (74%)
7. Bromuro de ciclopentilo y magnesio
En un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con condensador de reflujo, embudo de adición y entrada de gas inerte, se colocan 50 ml de THF (mantenido sobre KOH, antes del reflujo de 150 ml sobre 30 g de CaO durante 6 horas y destilado). Se añaden 9g de virutas finas de Mg seguidas de algunos cristales de yodo. Se enjuaga el aparato con argón y se deja fluir una suave corriente de gas. Se inicia la agitación magnética. La mezcla se enturbia instantáneamente a causa del MgI. Del embudo de adición se dejan caer 55 g (40 ml) de bromuro de ciclopentilo en 100 ml de THF para que el soluto hierva suavemente. El rxn suele terminar en una hora, va acompañado de la precipitación de una masa gelatinosa blanca, y en el fondo puede quedar algo de Mg sin reaccionar como polvo gris oscuro.
El uso de THF en lugar de éter es preferible ya que la rxn en él procede mejor y más rápido (THF es un disolvente más específico para Grignards), el rendimiento es mejor también. Además, el THF puede secarse con CaO, mientras que para el éter se suele emplear sodio metálico.
8. o-Clorofenil ciclopentil cetona
Al sol de Grignard así obtenido se añaden 48 g de o-clorobenzonitrilo y la mezcla se agita durante 3 días a temperatura ambiente. A continuación, se vierte en una mezcla de hielo/NH4Cl, con adición de NH3 conc. al cuadrado y se deja a temperatura ambiente hasta que se derrite todo el hielo. La cetona flota en parte y en parte se va al fondo. Se extrae con benceno.
Los rendimientos fluctúan, pero raramente bajan del 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil cetona
Se disuelven 40 g de cetona en 70 ml de CCl4 y, enfriando en nieve, se añaden a una solución de 48 g de dibromuro de dioxano en 50 ml de dioxano, y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añaden 30 ml de agua y se lava el disolvente con Na2CO3 acuoso hasta que sea neutro. Esto puede provocar cierta precipitación de la bromocetona, que permanece en el CCl4. Se elimina el disolvente, obteniéndose 47 g (85%) de bromocetona.
10. (1-hidroxi-ciclopentilo)-(o-clorofenil)-N-metilketimina
Se disuelven 45g de la bromocetona anterior en 50ml de benceno, se añaden 50ml de trietilamina (se necesitan 17g/23mL para neutralizar el HBr, pero se utiliza un exceso 2x). A continuación se satura el soln con 5g de metilamina, obtenida goteando un soln saturado de 15g de MeNH2-HCl sobre 10g de NaOH, secado con NaOH. Se deja la rxn durante 1 día y se eliminan los disolventes bajo vacío de aspirador, dando 30g (80%) de metilketimina.
11. Ketamina
10g de metilketimina se disuelven en 100ml de undecano y se hierven a 195°C durante 3-4hrs. La ketamina se extrae con HCl al 20%. El extracto ácido se basifica y se extrae con DCM. Se elimina el disolvente y se obtiene un aceite que cristaliza rápidamente. Puede purificarse por recristalización a partir de pentano/éter o hexano/éter.
Síntesis de 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexano-N-metilimina (2)
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se vertieron 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-ona (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) y 50 mL de metilamina, se mantuvo en oscuridad y se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se lavó con THF seco (3 x 100 mL) en un embudo de separación, se filtró y el disolvente se evaporó por rotavapor. Finalmente, la purificación del producto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20:3 hexano/acetato de etilo) produjo 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexano-N-metilimina (2) como un líquido blanco (rendimiento 91 %).
¿Puedo preguntar qué tipo de metilamina se utiliza aquí? ¿Solución acuosa al 40 %? ¿O MeNH2 líquido puro?
Gracias.
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se vertieron 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-ona (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) y 50 mL de metilamina, se mantuvo en oscuridad y se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se lavó con THF seco (3 x 100 mL) en un embudo de separación, se filtró y el disolvente se evaporó por rotavapor. Finalmente, la purificación del producto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20:3 hexano/acetato de etilo) produjo 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexano-N-metilimina (2) como un líquido blanco (rendimiento 91 %).
¿Puedo preguntar qué tipo de metilamina se utiliza aquí? ¿Solución acuosa al 40 %? ¿O MeNH2 líquido puro?
Gracias.
- By Zan444
ElCAS 1823362-29-3 ya no está disponible, por lo que no debería importar.
Gracias por su respuesta. He estado leyendo un artículo relativo a la síntesis de 1823362-29-3. Me gustaría intentarlo.
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¿Cree que es factible?
Síntesis del
precursor
dela
Ketamina Introducción La 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona (cas 1823362-29-3) es un precursor en la síntesis simple de la Ketamina. Esta sintesis tiene menos pasos que la sintesis clasica de Ketamina a partir de bromuro de ciclopentilo y o-clorobenzonitrilo y un rendimiento un poco mayor.
Además, se puede enviar
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