Überblick.
Ketamin ist schwieriger zu synthetisieren als die zuvor betrachteten PCP-Derivate. Obwohl es derzeit eine beliebte und weit verbreitete Droge auf dem illegalen Markt ist, wird es ausschließlich durch Abzweigung von kommerziellen Quellen und nicht durch Synthese gewonnen. Dieser Weg hat eine Gesamtausbeute von ~60 %, mit einer Schwierigkeitsbewertung von 2-3 von 10 und einer Gefahrenbewertung von 1-2 von 10. Der Schwierigkeitsgrad wird dadurch erhöht, dass wasserfreies Methylamin im Allgemeinen nicht gekauft, sondern im Verborgenen hergestellt werden muss. Die Verwendung von Propylamin anstelle von Methylamin würde diese Reaktion vereinfachen, da sein Siedepunkt oberhalb der Raumtemperatur liegt, während Methylamin bei Raumtemperatur ein Gas ist.
Die Synthese beginnt mit der Reaktion von Cyclopentyl-Grignard und o-Chlorbenzonitril zu o-Chlorphenyl-Cyclopentylketon, gefolgt von der alpha-Bromierung des Ketons und der Reaktion mit Methylamin zu einem alpha-Hydroxyimin (1-Hydroxycyclopentyl-(o-chlorphenyl)-keton-N-methylimin). Durch Erhitzen dieses Imins wird über eine neuartige alpha-Hydroxyimin-Umlagerung Ketamin gebildet. Die Gesamtausbeute beträgt ~60%.
Tiletamin wird in der Industrie nach einem analogen Verfahren synthetisiert, wobei 2-Thiophenylmagnesiumbromid anstelle von Phenylgrignard und Ethylamin anstelle von Methylamin eingesetzt wird. Auf dem Schwarzmarkt wurden zwei weitere Ketamin-Analoga gefunden: die Verbindung, bei der die 2-Chlorgruppe am Phenylring fehlt, und ihr N-Ethyl-Analogon. Diese beiden Verbindungen sind höchstwahrscheinlich stärker und länger anhaltend als Ketamin.
Die Synthese beginnt mit der Reaktion von Cyclopentyl-Grignard und o-Chlorbenzonitril zu o-Chlorphenyl-Cyclopentylketon, gefolgt von der alpha-Bromierung des Ketons und der Reaktion mit Methylamin zu einem alpha-Hydroxyimin (1-Hydroxycyclopentyl-(o-chlorphenyl)-keton-N-methylimin). Durch Erhitzen dieses Imins wird über eine neuartige alpha-Hydroxyimin-Umlagerung Ketamin gebildet. Die Gesamtausbeute beträgt ~60%.
Tiletamin wird in der Industrie nach einem analogen Verfahren synthetisiert, wobei 2-Thiophenylmagnesiumbromid anstelle von Phenylgrignard und Ethylamin anstelle von Methylamin eingesetzt wird. Auf dem Schwarzmarkt wurden zwei weitere Ketamin-Analoga gefunden: die Verbindung, bei der die 2-Chlorgruppe am Phenylring fehlt, und ihr N-Ethyl-Analogon. Diese beiden Verbindungen sind höchstwahrscheinlich stärker und länger anhaltend als Ketamin.
Synthetisches Verfahren zur Herstellung von Ketamin.
Schritt 1: (o-Chlorphenyl)-cyclopentylketon.119,0 g Cyclopentylbromid und 19,4 g Magnesium werden in Ether oder THF umgesetzt, um ein Cyclopentyl-Grignard-Reagenz zu erhalten. Die besten Ausbeuten werden erzielt, wenn das Ether-Lösungsmittel unter Vakuum aus dem Grignard-Reagenz abdestilliert und durch ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, ersetzt wird. Anschließend werden 55,2 g o-Chlorbenzonitril zu der Reaktionsmischung gegeben und drei Tage lang gerührt. Anschließend wird die Reaktion hydrolysiert, indem man sie auf eine Mischung aus zerstoßenem Eis und Ammoniumchlorid, das etwas Ammoniumhydroxid enthält, schüttet. Die Extraktion der Mischung mit organischem Lösungsmittel ergibt o-Chlorphenylcyclopentylketon, bp 96-97 °C (0,3 mm Hg) (CAS-Nr. 6740-85-8).
Schritt 2: alpha-Brom-(o-chlorphenyl)-cyclopentylketon.
Zu 21,0 g des oben genannten Ketons werden 10,0 g Brom in 80 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise bei 0 °C zugegeben. Nachdem das gesamte Br2 zugegeben wurde, bildet sich eine orangefarbene Suspension. Diese wird mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbisulfit gewaschen und eingedampft, um 1-Bromcyclopentyl-(o-chlorphenyl)-keton zu erhalten, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Die Ausbeute beträgt ~66%. Dieses Bromketon ist instabil und muss sofort verwendet werden. Auch der Versuch, es bei 0,1 mm Hg zu destillieren, führt zu einer gewissen Zersetzung, so dass es ohne weitere Reinigung verwendet werden sollte.
Die Bromierung kann auch mit N-Bromsuccinimid in etwas höherer Ausbeute (~77%) durchgeführt werden.
Zu 21,0 g des oben genannten Ketons werden 10,0 g Brom in 80 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise bei 0 °C zugegeben. Nachdem das gesamte Br2 zugegeben wurde, bildet sich eine orangefarbene Suspension. Diese wird mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbisulfit gewaschen und eingedampft, um 1-Bromcyclopentyl-(o-chlorphenyl)-keton zu erhalten, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Die Ausbeute beträgt ~66%. Dieses Bromketon ist instabil und muss sofort verwendet werden. Auch der Versuch, es bei 0,1 mm Hg zu destillieren, führt zu einer gewissen Zersetzung, so dass es ohne weitere Reinigung verwendet werden sollte.
Die Bromierung kann auch mit N-Bromsuccinimid in etwas höherer Ausbeute (~77%) durchgeführt werden.
Schritt 3: 1-Hydroxycyclopentyl-(o-chlorphenyl)-keton-N-methylimin.
29,0 g des obigen Bromketons werden in 50 ml flüssiger methylaminfreier Base gelöst. Als Lösungsmittel kann auch Benzol verwendet werden. Nach einer Stunde lässt man das überschüssige flüssige Methylamin verdampfen, obwohl eine Verlängerung der Reaktionszeit auf 4-5 Tage die Ausbeute erhöhen kann. Der Rückstand wird dann in Pentan gelöst und filtriert. Das Lösungsmittel wird eingedampft und man erhält 1-Hydroxy-cyclopentyl-(o-chlorphenyl)-keton-N-methylimin, mp 62 °C (Ausbeute ~84 %).
29,0 g des obigen Bromketons werden in 50 ml flüssiger methylaminfreier Base gelöst. Als Lösungsmittel kann auch Benzol verwendet werden. Nach einer Stunde lässt man das überschüssige flüssige Methylamin verdampfen, obwohl eine Verlängerung der Reaktionszeit auf 4-5 Tage die Ausbeute erhöhen kann. Der Rückstand wird dann in Pentan gelöst und filtriert. Das Lösungsmittel wird eingedampft und man erhält 1-Hydroxy-cyclopentyl-(o-chlorphenyl)-keton-N-methylimin, mp 62 °C (Ausbeute ~84 %).
Schritt 4: 2-Methylamino-2-(o-chlorphenyl)-cyclohexanon (Ketamin).
Der letzte Schritt ist eine thermische Umlagerung, die nach 30 Minuten bei 180 °C eine nahezu quantitative Ausbeute liefert. Eine Alternative zur Verwendung von Decalin als Lösungsmittel in diesem Schritt ist die Verwendung einer Druckbombe. 2,0 g des vorhergehenden N-Methylimins werden in 15 ml Decalin gelöst und 2,5 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und die entstandene saure Lösung basisch gemacht. Das freigesetzte Produkt, 2-Methylamino-2-(o-chlorphenyl)-cyclohexanon (Ketamin), hat nach Umkristallisation aus Pentan-Ether einen mp von 92-93 °C. Das Hydrochlorid hat einen mp-Wert von 262-263 °C.
Der letzte Schritt ist eine thermische Umlagerung, die nach 30 Minuten bei 180 °C eine nahezu quantitative Ausbeute liefert. Eine Alternative zur Verwendung von Decalin als Lösungsmittel in diesem Schritt ist die Verwendung einer Druckbombe. 2,0 g des vorhergehenden N-Methylimins werden in 15 ml Decalin gelöst und 2,5 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und die entstandene saure Lösung basisch gemacht. Das freigesetzte Produkt, 2-Methylamino-2-(o-chlorphenyl)-cyclohexanon (Ketamin), hat nach Umkristallisation aus Pentan-Ether einen mp von 92-93 °C. Das Hydrochlorid hat einen mp-Wert von 262-263 °C.
Wie bei PCE ist die freie Base zu ätzend, um geraucht zu werden, und muss in das HCl-Salz umgewandelt werden, um auf diese Weise konsumiert werden zu können.
In diesem Video sehen Sie eine Anleitung zur Synthese von Deschlor-Ketamin, das einen ähnlichen Syntheseweg hat wie Ketamin. Ich denke, dass es für einen Anfänger in der synthetischen Chemie hilfreich sein könnte.
Totalsynthese von Ketamin (Fortgeschrittene).
Die Synthese umfasst zwar 11 Schritte, aber ihre Länge erklärt sich aus der Tatsache, dass alle Vorstufen und sogar einige Reagenzien von Grund auf selbst hergestellt werden, wobei benutzerfreundliche Techniken und Geräte zum Einsatz kommen (die Notwendigkeit eines Vakuums wird nur ein einziges Mal erwähnt, und zwar für die Entfernung des Lösungsmittels); außerdem werden nur leicht zu beschaffende Reagenzien verwendet. Dennoch ist die Synthese offensichtlich nur für Fachleute geeignet; zum einen geht es um die Herstellung eines Grignards. Es besteht die Möglichkeit, stattdessen zinkorganische Verbindungen zu verwenden (auf die weiter unten näher eingegangen wird), was wesentlich billiger und technisch einfacher ist.
1. o-Chlorbenzoesäure.
1. o-Chlorbenzoesäure.
- Anthranilsäure 13,7 g.
- HCl (konz., d=1,19).
- NaNO2 8 g.
- CuCl 10 g.
13,7 g Anthranilsäure werden in einem Becherglas mit 40 mL Wasser, 28 mL HCl und 20 g Eis gerührt. Unter ständigem Rühren und Kühlen werden 8 g NaNO2 in 40 mL Wasser zugegeben. Die so erhaltene klare Lösung des Diazoniumsalzes wird sehr langsam unter Rühren in eine Lösung von 10 g CuCl in 25 g konzentrierter HCl gegeben.
Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird das ppt abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus wässrigem Na2CO3 wieder ausgefällt. Das Produkt stellt feine Kristalle dar und schmilzt bei 140-141 °C. o-Brombenzoesäure kann auf analoge Weise gewonnen werden, wobei CuCl durch CuBr ersetzt wird.
2. o-Chlorbenzonitril.
Herstellung A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn anstelle der freien Säure ein Zinksalz verwendet wird. Diese Lösung ist für Amino-, Nitro- und Oxysäuren ungeeignet, kann aber für Brom- und Chlorbenzoesäuren verwendet werden.
Zu einer heißen Lösung von 50 g NaOH in 40,0 ml Wasser gibt man 195 g o-Chlorbenzoesäure. Man neutralisiert vorsichtig mit NH3 oder NaHCO3 und gibt unter Erhitzen 105 g (~5% Überschuss) ZnSO4 in 400 ml Wasser hinzu. Das ausgefallene Salz wird längere Zeit bei 200 °C getrocknet und mit 205 g Pb(SCN)2 innig vermischt. Das Gemisch wird mit Kaffee gemahlen und längere Zeit bei 120-140 °C getrocknet, dann auf offener Flamme erhitzt - das Gemisch schmilzt und es entstehen Gase.
Das destillierte Nitril wird mit NH4OH behandelt, dampfdestilliert und ausgesalzen. Ausbeute 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Die Rxn erfolgt in der Regel innerhalb von 30-60 Min., aber die Dauer der Trocknung macht die Methode recht zeitaufwendig.
Zubereitung B.
Hier ist keine lange Trocknung erforderlich. Sulfaminsäure ist spottbillig und kann ohne Verdacht erworben werden.
o-Brombenzonitril.
50 g o-Brombenzamid und 35 g (25 g=Theorie) Sulfaminsäure werden gründlich vermischt und in einem Wurtzkolben erhitzt. Bei 250-255 °C beginnt die Destillation, die bei 285-295 °C beendet ist (Dauer ca. 1,5-2 Std.). Das gesammelte Produkt wird redestilliert, Ertrag 36 g (80% der Theorie). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Cyclopentanon.
100 g Adipinsäure und 10 g Ba(OH)2 werden innig vermischt und in einen Kolben mit Thermometer gegeben. Der Kolben wird auf 280 °C erhitzt, das Gemisch schmilzt zunächst, dann erfolgt die Destillation, die etwa 1-2 Stunden dauert. Das heiße Destillat wird mit NaCl gesättigt, die obere Schicht wird dekantiert und destilliert, wobei die bei 128-130 °C siedende Fraktion gesammelt wird. Trocknen mit MgSO4. Ausbeute: 51 g (89 % der Theorie).
Anmerkungen.
Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird das ppt abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus wässrigem Na2CO3 wieder ausgefällt. Das Produkt stellt feine Kristalle dar und schmilzt bei 140-141 °C. o-Brombenzoesäure kann auf analoge Weise gewonnen werden, wobei CuCl durch CuBr ersetzt wird.
2. o-Chlorbenzonitril.
Herstellung A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn anstelle der freien Säure ein Zinksalz verwendet wird. Diese Lösung ist für Amino-, Nitro- und Oxysäuren ungeeignet, kann aber für Brom- und Chlorbenzoesäuren verwendet werden.
Zu einer heißen Lösung von 50 g NaOH in 40,0 ml Wasser gibt man 195 g o-Chlorbenzoesäure. Man neutralisiert vorsichtig mit NH3 oder NaHCO3 und gibt unter Erhitzen 105 g (~5% Überschuss) ZnSO4 in 400 ml Wasser hinzu. Das ausgefallene Salz wird längere Zeit bei 200 °C getrocknet und mit 205 g Pb(SCN)2 innig vermischt. Das Gemisch wird mit Kaffee gemahlen und längere Zeit bei 120-140 °C getrocknet, dann auf offener Flamme erhitzt - das Gemisch schmilzt und es entstehen Gase.
Das destillierte Nitril wird mit NH4OH behandelt, dampfdestilliert und ausgesalzen. Ausbeute 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Die Rxn erfolgt in der Regel innerhalb von 30-60 Min., aber die Dauer der Trocknung macht die Methode recht zeitaufwendig.
Zubereitung B.
Hier ist keine lange Trocknung erforderlich. Sulfaminsäure ist spottbillig und kann ohne Verdacht erworben werden.
o-Brombenzonitril.
50 g o-Brombenzamid und 35 g (25 g=Theorie) Sulfaminsäure werden gründlich vermischt und in einem Wurtzkolben erhitzt. Bei 250-255 °C beginnt die Destillation, die bei 285-295 °C beendet ist (Dauer ca. 1,5-2 Std.). Das gesammelte Produkt wird redestilliert, Ertrag 36 g (80% der Theorie). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Cyclopentanon.
100 g Adipinsäure und 10 g Ba(OH)2 werden innig vermischt und in einen Kolben mit Thermometer gegeben. Der Kolben wird auf 280 °C erhitzt, das Gemisch schmilzt zunächst, dann erfolgt die Destillation, die etwa 1-2 Stunden dauert. Das heiße Destillat wird mit NaCl gesättigt, die obere Schicht wird dekantiert und destilliert, wobei die bei 128-130 °C siedende Fraktion gesammelt wird. Trocknen mit MgSO4. Ausbeute: 51 g (89 % der Theorie).
Anmerkungen.
- Ca(OH)2 kann ohne großen Verlust an Ausbeute durch Ba(OH)2 ersetzt werden.
- Bei Verwendung von vorgefertigtem Ca- oder Ba-Adipinat ist keine Temperaturkontrolle erforderlich.
4. Aluminiumisopropoxid
In ein 250 ml RBF mit effizientem Rückflusskühler werden 6 g Al-Folie, 70 mls (theoretisch 51 mls) abs. IPA (handelsübliches IPA in Reagenzienqualität wurde ohne Trocknung verwendet) und 0,1 g HgSO4. Das Gemisch wird erhitzt. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C bei 7 mm Hg; mp 118 °C.
Zu Beginn des Siedens werden 0,5 ml CCl4 (VORSICHT! Extrem giftig!) zugegeben und das Erhitzen wird fortgesetzt, bis die H2-Entwicklung einsetzt, dann wird sie gestoppt, manchmal ist sogar Kühlung erforderlich. Nach dem Abklingen der Rxn wird das Erhitzen bis zur fast vollständigen Auflösung des Al fortgesetzt (5-7 Stunden). Die erhaltene Lösung wird sofort für die folgende Zubereitung verwendet.
5. Cyclopentanol.
In ein 250-ml-RBF mit 15-cm-Vigreux-Kolonne und Destillationskühler gibt man 53 ml (50 g) Cyclopentanon in 50 ml IPA und die Lösung aus der vorherigen Zubereitung, die etwa 40 g Al-Isopropoxid enthält. Die Lösung wird leicht erhitzt, wodurch Aceton mit etwas Wasser abdestilliert wird. Die Destillation wird beendet, wenn die Temperatur der Dämpfe auf ~85 °C gestiegen ist.
Das ppt im Kolben wird vorsichtig mit 50 % H2SO4 zersetzt, bis es sauer und mit NaCl gesättigt ist. Die obere Schicht wird dekantiert und destilliert, wobei die bei 137-140 °C siedende Fraktion gesammelt wird. Trocknen mit MgSO4. Ausbeute: 47 g (94%).
6. Cyclopentylbromid
In einem Kolben werden 47 ml (45 g) Cyclopentanol und 60 ml (90 g) 48%iges wässriges HBr gemischt. 10 g Na2SO4 werden hinzugefügt. Der Ansatz wird 24 Stunden lang unter kräftigem Rühren belassen. Danach wird sie mit 200 ml Wasser verdünnt und die untere organische Phase abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Destillieren, wobei die Fraktion zwischen 137-138 °C gesammelt wird. Mit MgSO4 getrocknet. Ausbeute = 58 g (74%).
7. Cyclopentylmagnesiumbromid.
In einen 250-ml-Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Zugabetrichter und Inertgaseinlass werden 50 mls THF gegeben (über KOH gehalten, bevor die restlichen 150 mls über 30 g CaO 6 Stunden lang unter Rückfluss gehalten und destilliert werden). 9 g feine Mg-Späne werden zugegeben, gefolgt von einigen Jodkristallen. Die Apparatur wird mit Argon gespült, und man lässt einen leichten Gasstrom hineinströmen. Man beginnt, magnetisch zu rühren. Das Gemisch wird sofort durch MgI trübe. Aus dem Zugabetrichter tropft man 55 g (40 ml) Cyclopentylbromid in 100 ml THF, so dass die Lösung glatt kocht. Die Reaktion ist in der Regel nach einer Stunde beendet, es fällt eine weiße geleeartige Masse aus, und am Boden bleibt vielleicht etwas nicht umgesetztes Mg als dunkelgraues Pulver zurück.
Die Verwendung von THF anstelle von Ether ist vorzuziehen, da die Reaktion darin besser und schneller abläuft (THF ist ein spezifischeres Lösungsmittel für Grignards) und auch die Ausbeute besser ist. Außerdem kann THF mit CaO getrocknet werden, während für Ether normalerweise Natriummetall verwendet wird.
Anmerkungen zur möglichen Verwendung von Zn-organischen Verbindungen.
In ein 250 ml RBF mit effizientem Rückflusskühler werden 6 g Al-Folie, 70 mls (theoretisch 51 mls) abs. IPA (handelsübliches IPA in Reagenzienqualität wurde ohne Trocknung verwendet) und 0,1 g HgSO4. Das Gemisch wird erhitzt. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C bei 7 mm Hg; mp 118 °C.
Zu Beginn des Siedens werden 0,5 ml CCl4 (VORSICHT! Extrem giftig!) zugegeben und das Erhitzen wird fortgesetzt, bis die H2-Entwicklung einsetzt, dann wird sie gestoppt, manchmal ist sogar Kühlung erforderlich. Nach dem Abklingen der Rxn wird das Erhitzen bis zur fast vollständigen Auflösung des Al fortgesetzt (5-7 Stunden). Die erhaltene Lösung wird sofort für die folgende Zubereitung verwendet.
5. Cyclopentanol.
In ein 250-ml-RBF mit 15-cm-Vigreux-Kolonne und Destillationskühler gibt man 53 ml (50 g) Cyclopentanon in 50 ml IPA und die Lösung aus der vorherigen Zubereitung, die etwa 40 g Al-Isopropoxid enthält. Die Lösung wird leicht erhitzt, wodurch Aceton mit etwas Wasser abdestilliert wird. Die Destillation wird beendet, wenn die Temperatur der Dämpfe auf ~85 °C gestiegen ist.
Das ppt im Kolben wird vorsichtig mit 50 % H2SO4 zersetzt, bis es sauer und mit NaCl gesättigt ist. Die obere Schicht wird dekantiert und destilliert, wobei die bei 137-140 °C siedende Fraktion gesammelt wird. Trocknen mit MgSO4. Ausbeute: 47 g (94%).
6. Cyclopentylbromid
In einem Kolben werden 47 ml (45 g) Cyclopentanol und 60 ml (90 g) 48%iges wässriges HBr gemischt. 10 g Na2SO4 werden hinzugefügt. Der Ansatz wird 24 Stunden lang unter kräftigem Rühren belassen. Danach wird sie mit 200 ml Wasser verdünnt und die untere organische Phase abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Destillieren, wobei die Fraktion zwischen 137-138 °C gesammelt wird. Mit MgSO4 getrocknet. Ausbeute = 58 g (74%).
7. Cyclopentylmagnesiumbromid.
In einen 250-ml-Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Zugabetrichter und Inertgaseinlass werden 50 mls THF gegeben (über KOH gehalten, bevor die restlichen 150 mls über 30 g CaO 6 Stunden lang unter Rückfluss gehalten und destilliert werden). 9 g feine Mg-Späne werden zugegeben, gefolgt von einigen Jodkristallen. Die Apparatur wird mit Argon gespült, und man lässt einen leichten Gasstrom hineinströmen. Man beginnt, magnetisch zu rühren. Das Gemisch wird sofort durch MgI trübe. Aus dem Zugabetrichter tropft man 55 g (40 ml) Cyclopentylbromid in 100 ml THF, so dass die Lösung glatt kocht. Die Reaktion ist in der Regel nach einer Stunde beendet, es fällt eine weiße geleeartige Masse aus, und am Boden bleibt vielleicht etwas nicht umgesetztes Mg als dunkelgraues Pulver zurück.
Die Verwendung von THF anstelle von Ether ist vorzuziehen, da die Reaktion darin besser und schneller abläuft (THF ist ein spezifischeres Lösungsmittel für Grignards) und auch die Ausbeute besser ist. Außerdem kann THF mit CaO getrocknet werden, während für Ether normalerweise Natriummetall verwendet wird.
Anmerkungen zur möglichen Verwendung von Zn-organischen Verbindungen.
- Nitrile sind als Elektrophile nicht schlecht, so dass es möglich ist, dass sie trotz der geringeren Reaktivität von ZnR2-Verbindungen hier ebenso gut funktionieren würden - vor allem, wenn die Rxn-Bedingungen schärfer gemacht werden (sanfter Rückfluss anstelle von RT?).
- Was man mit Sicherheit sagen KANN, ist, dass die rxn mit ZnR2 gut funktionieren wird, wenn man o-Chlorbenzoylchlorid anstelle von Benzonitril verwendet. Haloanhydride sind im Allgemeinen die besten Spezies für die Kopplung mit metallorganischen Verbindungen.
- Bis-Dicyclopentylzink lässt sich bequem aus dem entsprechenden Bromid herstellen, so dass man hier kein Iodid herstellen muss. Und o-Chlorbenzoylchlorid lässt sich leicht aus o-Chlorbenzoesäure (erhalten in Schritt 1) und PCl5 oder ähnlichem herstellen."
8. o-Chlorphenylcyclopentylketon.
Zu dem so erhaltenen Grignard-Soln gibt man 48 g o-Chlorbenzonitril und rührt die Mischung 3 Tage lang bei RT. Dann wird es in ein Gemisch aus Eis und NH4Cl gegossen, wobei etwas konz. wässriges NH3 zugegeben wird, und bei Raumtemperatur stehen gelassen, bis das Eis geschmolzen ist. Das Keton schwimmt teilweise auf, teilweise sinkt es zu Boden. Es wird mit Benzol extrahiert. Die Ausbeuten schwanken, sinken aber selten unter 55 %.
9. alpha-Brom-(o-chlorphenyl)-cyclopentyl-keton.
40 g Keton werden in 70 ml CCl4 gelöst und unter Abkühlung im Schnee in ein Soln. von 48 g Dioxandibromid in 50 ml Dioxan gegeben und 30 Min. bei RT gerührt. Dann werden 30 ml Wasser zugegeben und die Lösung wird mit Na2CO3 aq. gewaschen, bis sie neutral ist. Dies kann zu einer gewissen Ausfällung des Bromketons führen, das in CCl4 verbleibt. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 47 g (85%) des Bromketons erhalten werden.
10. 1-Hydroxy-cyclopentyl-(o-chlorphenyl)-N-methylketimin
45 g des obigen Bromketons werden in 50 mL Benzol gelöst und mit 50 mL Triethylamin versetzt (17 g/23 mL werden zur Neutralisation von HBr benötigt, es wird jedoch ein zweifacher Überschuss verwendet). Die Lösung wird mit 5 g Methylamin gesättigt, das man durch Abtropfen einer gesättigten Lösung von 15 g MeNH2-HCl auf 10 g NaOH erhält, und mit NaOH getrocknet. Die Lösung wird 1 Tag lang stehen gelassen und die Lösungsmittel werden unter Vakuum abgesaugt, wobei 30 g (80 %) Methylketimin erhalten werden.
11. Ketamin
10 g Methylketimin werden in 100 ml Undecan gelöst und bei 195 °C 3-4 Stunden lang gekocht. Ketamin wird mit 20%iger HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird alkalisiert und mit DCM extrahiert. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei das Produkt als Öl anfällt, das schnell kristallisiert. Es kann durch Umkristallisation aus Pentan/Ether oder Hexan/Ether gereinigt werden. Die Ausbeuten sind nahezu quantitativ.
rxn - Reaktion,
soln. - Lösung,
bp - Siedepunkt,
mp - Schmelzpunkt,
ppt - Ausfällung.
Zu dem so erhaltenen Grignard-Soln gibt man 48 g o-Chlorbenzonitril und rührt die Mischung 3 Tage lang bei RT. Dann wird es in ein Gemisch aus Eis und NH4Cl gegossen, wobei etwas konz. wässriges NH3 zugegeben wird, und bei Raumtemperatur stehen gelassen, bis das Eis geschmolzen ist. Das Keton schwimmt teilweise auf, teilweise sinkt es zu Boden. Es wird mit Benzol extrahiert. Die Ausbeuten schwanken, sinken aber selten unter 55 %.
9. alpha-Brom-(o-chlorphenyl)-cyclopentyl-keton.
40 g Keton werden in 70 ml CCl4 gelöst und unter Abkühlung im Schnee in ein Soln. von 48 g Dioxandibromid in 50 ml Dioxan gegeben und 30 Min. bei RT gerührt. Dann werden 30 ml Wasser zugegeben und die Lösung wird mit Na2CO3 aq. gewaschen, bis sie neutral ist. Dies kann zu einer gewissen Ausfällung des Bromketons führen, das in CCl4 verbleibt. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 47 g (85%) des Bromketons erhalten werden.
10. 1-Hydroxy-cyclopentyl-(o-chlorphenyl)-N-methylketimin
45 g des obigen Bromketons werden in 50 mL Benzol gelöst und mit 50 mL Triethylamin versetzt (17 g/23 mL werden zur Neutralisation von HBr benötigt, es wird jedoch ein zweifacher Überschuss verwendet). Die Lösung wird mit 5 g Methylamin gesättigt, das man durch Abtropfen einer gesättigten Lösung von 15 g MeNH2-HCl auf 10 g NaOH erhält, und mit NaOH getrocknet. Die Lösung wird 1 Tag lang stehen gelassen und die Lösungsmittel werden unter Vakuum abgesaugt, wobei 30 g (80 %) Methylketimin erhalten werden.
11. Ketamin
10 g Methylketimin werden in 100 ml Undecan gelöst und bei 195 °C 3-4 Stunden lang gekocht. Ketamin wird mit 20%iger HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird alkalisiert und mit DCM extrahiert. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei das Produkt als Öl anfällt, das schnell kristallisiert. Es kann durch Umkristallisation aus Pentan/Ether oder Hexan/Ether gereinigt werden. Die Ausbeuten sind nahezu quantitativ.
rxn - Reaktion,
soln. - Lösung,
bp - Siedepunkt,
mp - Schmelzpunkt,
ppt - Ausfällung.
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