- By chuckmcgill
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Ketaminsynthese aus 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexanon
- Thread starter G.Patton
- Start date
Diese Methode wurde von dem russischen Chemiker Zealot von Hyperlab entwickelt.
1. o-Chlorbenzoesäure
Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird das ppt abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus wässrigem Na2CO3 wieder ausgefällt. Das Produkt stellt feine Kristalle dar und schmilzt bei 140-141°C.
o-Brombenzoesäure kann auf analoge Weise gewonnen werden, wobei CuCl durch CuBr ersetzt wird.
2. o-Chlorbenzonitril
Zubereitung A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn anstelle der freien Säure ein Zinksalz verwendet wird. Diese Lösung ist für Amino-, Nitro- und Oxysäuren ungeeignet, kann aber für Brom- und Chlorbenzoesäuren verwendet werden.
Zu einer heißen Lösung von 50 g NaOH in 400 ml Wasser gibt man 195 g o-Chlorbenzoesäure. Man neutralisiert vorsichtig mit NH3 oder NaHCO3 und gibt unter Erhitzen 105g (~5% Überschuss) ZnSO4 in 400 ml Wasser hinzu. Das ausgefällte Salz wird für längere Zeit bei 200°C getrocknet und mit 205 g Pb(SCN)2 innig vermischt. Das Gemisch wird mit Kaffee gemahlen und längere Zeit bei 120-140°C getrocknet, dann auf offener Flamme erhitzt - das Gemisch schmilzt und es entstehen Gase.
Das destillierte Nitril wird mit NH4OH behandelt, dampfdestilliert und ausgesalzen. Ausbeute 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Die Rxn erfolgt in der Regel innerhalb von 30-60 Min., aber die Dauer der Trocknung macht die Methode recht zeitaufwendig.
Zubereitung B.
Hier ist keine längere Trocknung erforderlich. Sulfaminsäure ist spottbillig und kann unverdächtig erworben werden.
o-Brombenzonitril
50 g o-Brombenzamid und 35 g (25 g = Theorie) Sulfaminsäure werden gründlich gemischt und in einem Wurtz-Kolben erhitzt. Bei 250-255°C beginnt die Destillation, die bei 285-295°C beendet ist (Dauer ca. 1,5-2 Std.). Das gesammelte Produkt wird redestilliert, Ertrag 36g (80% der Theorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Cyclopentanon
100 g Adipinsäure und 10 g Ba(OH)2 werden innig vermischt und in einen Kolben mit einem Thermometer gegeben. Der Kolben wird auf 280°C erhitzt, das Gemisch schmilzt zunächst, dann erfolgt die Destillation, die etwa 1-2 Stunden dauert. Das heiße Destillat wird mit NaCl gesättigt, die obere Schicht wird dekantiert und destilliert, wobei die bei 128-130°C siedende Fraktion gesammelt wird. Trocknen mit MgSO4.
Ausbeute: 51 g (89 % der Theorie).
4. Aluminiumisopropoxid
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C bei 7mmHg; mp 118°C.
In ein 250ml RBF mit effizientem Rückflusskühler werden 6g Al-Folie, 70mls (theoretisch 51mls) abs. IPA (handelsübliches IPA in Reagenzienqualität wurde ohne Trocknung verwendet) und 0,1 g HgSO4 zugegeben. Das Gemisch wird erhitzt.
Zu Beginn des Siedens werden 0,5 ml CCl4 (VORSICHT! Äußerst giftig!) zugegeben und die Erhitzung wird fortgesetzt, bis die H2-Entwicklung einsetzt, dann wird sie gestoppt, manchmal ist sogar eine Kühlung erforderlich. Nach dem Abklingen der Rxn wird das Erhitzen bis zur fast vollständigen Auflösung des Al fortgesetzt (5-7 Stunden). Die erhaltene Lösung wird sofort für die folgende Zubereitung verwendet.
5. Cyclopentanol
In ein 250-ml-RBF mit 15-cm-Vigreux-Kolonne und Destillationskühler werden 53 ml (50 g) Cyclopentanon in 50 ml IPA und die Lösung aus der vorherigen Zubereitung, die etwa 40 g Al-Isopropoxid enthält, gegeben. Die Lösung wird leicht erhitzt, wodurch Aceton mit etwas Wasser abdestilliert wird. Die Destillation wird beendet, wenn die Temperatur der Dämpfe auf ~85°C ansteigt.
Das ppt im Kolben wird vorsichtig mit 50%iger H2SO4 zersetzt, bis es sauer und mit NaCl gesättigt ist. Die obere Schicht wird dekantiert und destilliert, wobei die bei 137-140°C siedende Fraktion gesammelt wird. Trocknen mit MgSO4.
Ausbeute: 47 g (94 %)
6. Cyclopentylbromid
In einem Kolben werden 47 ml (45 g) Cyclopentanol und 60 ml (90 g) 48%iges wässriges HBr gemischt. 10g Na2SO4 werden hinzugefügt. Die Lösung wird 24 Stunden lang unter kräftigem Rühren stehen gelassen. Danach wird sie mit 200 ml Wasser verdünnt und die untere organische Phase abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Destillieren, wobei die Fraktion zwischen 137-138°C gesammelt wird. Trocknen mit MgSO4.
Ausbeute = 58 g (74 %)
7. Cyclopentylmagnesiumbromid
In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Zusatztrichter und einem Inertgaseinlass ausgestattet ist, gibt man 50 ml THF (über KOH gehalten, zuvor 150 ml über 30 g CaO 6 h lang unter Rückfluss gehalten und destilliert). 9 g feine Mg-Späne werden hinzugefügt, gefolgt von einigen Jodkristallen. Die Apparatur wird mit Argon gespült und ein leichter Gasstrom eingelassen. Man beginnt, magnetisch zu rühren. Das Gemisch wird sofort durch MgI trübe. Aus dem Zugabe-Trichter werden 55 g (40 ml) Cyclopentylbromid in 100 ml THF abgetropft, so dass die Lösung glatt kocht. Die Reaktion ist in der Regel nach einer Stunde beendet, es fällt eine weiße geleeartige Masse aus, und am Boden bleibt möglicherweise etwas nicht umgesetztes Mg als dunkelgraues Pulver zurück.
Die Verwendung von THF anstelle von Ether ist vorzuziehen, da die Reaktion darin besser und schneller abläuft (THF ist ein spezifischeres Lösungsmittel für Grignard) und auch die Ausbeute besser ist. Außerdem kann THF mit CaO getrocknet werden, während für Ether gewöhnlich Natriummetall verwendet wird.
8. o-Chlorphenyl-Cyclopentyl-Keton
Zu dem so erhaltenen Grignard-Soln werden 48 g o-Chlorbenzonitril gegeben und das Gemisch 3 Tage lang bei RT gerührt. Dann wird es in ein Gemisch aus Eis und NH4Cl gegossen, wobei etwas konz. wässriges NH3 zugegeben wird, und bei Raumtemperatur stehen gelassen, bis das Eis geschmolzen ist. Das Keton schwimmt teilweise auf, teilweise sinkt es zu Boden. Es wird mit Benzol extrahiert.
Die Ausbeuten schwanken, sinken aber selten unter 55 %.
9. alpha-Brom-(o-chlorphenyl)-cyclopentylketon
40 g Keton werden in 70 ml CCl4 gelöst und unter Abkühlung im Schnee in ein Soln von 48 g Dioxandibromid in 50 ml Dioxan gegeben und 30 Minuten bei RT gerührt. Dann werden 30 ml Wasser zugegeben und die Lösung wird mit Na2CO3 aq. gewaschen, bis sie neutral ist. Dies kann zu einer gewissen Ausfällung des Bromketons führen, das in CCl4 verbleibt. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 47 g (85 %) des Bromketons erhalten werden.
10. (1-Hydroxy-cyclopentyl)-(o-chlorphenyl)-N-methylketimin
45 g des obigen Bromketons werden in 50 ml Benzol gelöst und mit 50 ml Triethylamin versetzt (17 g/23 ml werden für die Neutralisation von HBr benötigt, es wird jedoch ein zweifacher Überschuss verwendet). Die Lösung wird dann mit 5 g Methylamin gesättigt, das man durch Abtropfen einer gesättigten Lösung von 15 g MeNH2-HCl auf 10 g NaOH erhält, und durch NaOH getrocknet. Die Lösung wird 1 Tag lang stehen gelassen und die Lösungsmittel werden unter Vakuum abgesaugt, wobei 30 g (80 %) Methylketimin erhalten werden.
11. Ketamin
10 g Methylketimin werden in 100 ml Undecan gelöst und bei 195°C 3-4 Stunden lang gekocht. Ketamin wird mit 20%iger HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird basisch gemacht und mit DCM extrahiert. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei das Produkt als Öl anfällt, das schnell kristallisiert. Es kann durch Umkristallisation aus Pentan/Ether oder Hexan/Ether gereinigt werden.
1. o-Chlorbenzoesäure
- Anthranilsäure 13,7g
- HCl (konz., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird das ppt abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus wässrigem Na2CO3 wieder ausgefällt. Das Produkt stellt feine Kristalle dar und schmilzt bei 140-141°C.
o-Brombenzoesäure kann auf analoge Weise gewonnen werden, wobei CuCl durch CuBr ersetzt wird.
2. o-Chlorbenzonitril
Zubereitung A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn anstelle der freien Säure ein Zinksalz verwendet wird. Diese Lösung ist für Amino-, Nitro- und Oxysäuren ungeeignet, kann aber für Brom- und Chlorbenzoesäuren verwendet werden.
Zu einer heißen Lösung von 50 g NaOH in 400 ml Wasser gibt man 195 g o-Chlorbenzoesäure. Man neutralisiert vorsichtig mit NH3 oder NaHCO3 und gibt unter Erhitzen 105g (~5% Überschuss) ZnSO4 in 400 ml Wasser hinzu. Das ausgefällte Salz wird für längere Zeit bei 200°C getrocknet und mit 205 g Pb(SCN)2 innig vermischt. Das Gemisch wird mit Kaffee gemahlen und längere Zeit bei 120-140°C getrocknet, dann auf offener Flamme erhitzt - das Gemisch schmilzt und es entstehen Gase.
Das destillierte Nitril wird mit NH4OH behandelt, dampfdestilliert und ausgesalzen. Ausbeute 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Die Rxn erfolgt in der Regel innerhalb von 30-60 Min., aber die Dauer der Trocknung macht die Methode recht zeitaufwendig.
Zubereitung B.
Hier ist keine längere Trocknung erforderlich. Sulfaminsäure ist spottbillig und kann unverdächtig erworben werden.
o-Brombenzonitril
50 g o-Brombenzamid und 35 g (25 g = Theorie) Sulfaminsäure werden gründlich gemischt und in einem Wurtz-Kolben erhitzt. Bei 250-255°C beginnt die Destillation, die bei 285-295°C beendet ist (Dauer ca. 1,5-2 Std.). Das gesammelte Produkt wird redestilliert, Ertrag 36g (80% der Theorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Cyclopentanon
100 g Adipinsäure und 10 g Ba(OH)2 werden innig vermischt und in einen Kolben mit einem Thermometer gegeben. Der Kolben wird auf 280°C erhitzt, das Gemisch schmilzt zunächst, dann erfolgt die Destillation, die etwa 1-2 Stunden dauert. Das heiße Destillat wird mit NaCl gesättigt, die obere Schicht wird dekantiert und destilliert, wobei die bei 128-130°C siedende Fraktion gesammelt wird. Trocknen mit MgSO4.
Ausbeute: 51 g (89 % der Theorie).
4. Aluminiumisopropoxid
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C bei 7mmHg; mp 118°C.
In ein 250ml RBF mit effizientem Rückflusskühler werden 6g Al-Folie, 70mls (theoretisch 51mls) abs. IPA (handelsübliches IPA in Reagenzienqualität wurde ohne Trocknung verwendet) und 0,1 g HgSO4 zugegeben. Das Gemisch wird erhitzt.
Zu Beginn des Siedens werden 0,5 ml CCl4 (VORSICHT! Äußerst giftig!) zugegeben und die Erhitzung wird fortgesetzt, bis die H2-Entwicklung einsetzt, dann wird sie gestoppt, manchmal ist sogar eine Kühlung erforderlich. Nach dem Abklingen der Rxn wird das Erhitzen bis zur fast vollständigen Auflösung des Al fortgesetzt (5-7 Stunden). Die erhaltene Lösung wird sofort für die folgende Zubereitung verwendet.
5. Cyclopentanol
In ein 250-ml-RBF mit 15-cm-Vigreux-Kolonne und Destillationskühler werden 53 ml (50 g) Cyclopentanon in 50 ml IPA und die Lösung aus der vorherigen Zubereitung, die etwa 40 g Al-Isopropoxid enthält, gegeben. Die Lösung wird leicht erhitzt, wodurch Aceton mit etwas Wasser abdestilliert wird. Die Destillation wird beendet, wenn die Temperatur der Dämpfe auf ~85°C ansteigt.
Das ppt im Kolben wird vorsichtig mit 50%iger H2SO4 zersetzt, bis es sauer und mit NaCl gesättigt ist. Die obere Schicht wird dekantiert und destilliert, wobei die bei 137-140°C siedende Fraktion gesammelt wird. Trocknen mit MgSO4.
Ausbeute: 47 g (94 %)
6. Cyclopentylbromid
In einem Kolben werden 47 ml (45 g) Cyclopentanol und 60 ml (90 g) 48%iges wässriges HBr gemischt. 10g Na2SO4 werden hinzugefügt. Die Lösung wird 24 Stunden lang unter kräftigem Rühren stehen gelassen. Danach wird sie mit 200 ml Wasser verdünnt und die untere organische Phase abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Destillieren, wobei die Fraktion zwischen 137-138°C gesammelt wird. Trocknen mit MgSO4.
Ausbeute = 58 g (74 %)
7. Cyclopentylmagnesiumbromid
In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Zusatztrichter und einem Inertgaseinlass ausgestattet ist, gibt man 50 ml THF (über KOH gehalten, zuvor 150 ml über 30 g CaO 6 h lang unter Rückfluss gehalten und destilliert). 9 g feine Mg-Späne werden hinzugefügt, gefolgt von einigen Jodkristallen. Die Apparatur wird mit Argon gespült und ein leichter Gasstrom eingelassen. Man beginnt, magnetisch zu rühren. Das Gemisch wird sofort durch MgI trübe. Aus dem Zugabe-Trichter werden 55 g (40 ml) Cyclopentylbromid in 100 ml THF abgetropft, so dass die Lösung glatt kocht. Die Reaktion ist in der Regel nach einer Stunde beendet, es fällt eine weiße geleeartige Masse aus, und am Boden bleibt möglicherweise etwas nicht umgesetztes Mg als dunkelgraues Pulver zurück.
Die Verwendung von THF anstelle von Ether ist vorzuziehen, da die Reaktion darin besser und schneller abläuft (THF ist ein spezifischeres Lösungsmittel für Grignard) und auch die Ausbeute besser ist. Außerdem kann THF mit CaO getrocknet werden, während für Ether gewöhnlich Natriummetall verwendet wird.
8. o-Chlorphenyl-Cyclopentyl-Keton
Zu dem so erhaltenen Grignard-Soln werden 48 g o-Chlorbenzonitril gegeben und das Gemisch 3 Tage lang bei RT gerührt. Dann wird es in ein Gemisch aus Eis und NH4Cl gegossen, wobei etwas konz. wässriges NH3 zugegeben wird, und bei Raumtemperatur stehen gelassen, bis das Eis geschmolzen ist. Das Keton schwimmt teilweise auf, teilweise sinkt es zu Boden. Es wird mit Benzol extrahiert.
Die Ausbeuten schwanken, sinken aber selten unter 55 %.
9. alpha-Brom-(o-chlorphenyl)-cyclopentylketon
40 g Keton werden in 70 ml CCl4 gelöst und unter Abkühlung im Schnee in ein Soln von 48 g Dioxandibromid in 50 ml Dioxan gegeben und 30 Minuten bei RT gerührt. Dann werden 30 ml Wasser zugegeben und die Lösung wird mit Na2CO3 aq. gewaschen, bis sie neutral ist. Dies kann zu einer gewissen Ausfällung des Bromketons führen, das in CCl4 verbleibt. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 47 g (85 %) des Bromketons erhalten werden.
10. (1-Hydroxy-cyclopentyl)-(o-chlorphenyl)-N-methylketimin
45 g des obigen Bromketons werden in 50 ml Benzol gelöst und mit 50 ml Triethylamin versetzt (17 g/23 ml werden für die Neutralisation von HBr benötigt, es wird jedoch ein zweifacher Überschuss verwendet). Die Lösung wird dann mit 5 g Methylamin gesättigt, das man durch Abtropfen einer gesättigten Lösung von 15 g MeNH2-HCl auf 10 g NaOH erhält, und durch NaOH getrocknet. Die Lösung wird 1 Tag lang stehen gelassen und die Lösungsmittel werden unter Vakuum abgesaugt, wobei 30 g (80 %) Methylketimin erhalten werden.
11. Ketamin
10 g Methylketimin werden in 100 ml Undecan gelöst und bei 195°C 3-4 Stunden lang gekocht. Ketamin wird mit 20%iger HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird basisch gemacht und mit DCM extrahiert. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei das Produkt als Öl anfällt, das schnell kristallisiert. Es kann durch Umkristallisation aus Pentan/Ether oder Hexan/Ether gereinigt werden.
Synthese von 2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-1-cyclohexan-N-methylimin (2)
In einen 250-mL-Rundkolben wurden 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) und 50 mL Methylamin gegossen, im Dunkeln gehalten und 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit trockenem THF (3 x 100 mL) im Scheidetrichter gewaschen, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingedampft. Die Reinigung des Produkts über eine Kieselgelsäulenchromatographie (20:3 Hexan/Ethylacetat) ergab schließlich 2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-1-cyclohexan-N-methylimin (2) als weiße Flüssigkeit (Ausbeute 91 %).
Darf ich fragen, welche Art von Methylamin hier verwendet wird? 40%ige Wasserlösung? Oder reines flüssiges MeNH2?
Vielen Dank!
In einen 250-mL-Rundkolben wurden 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) und 50 mL Methylamin gegossen, im Dunkeln gehalten und 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit trockenem THF (3 x 100 mL) im Scheidetrichter gewaschen, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingedampft. Die Reinigung des Produkts über eine Kieselgelsäulenchromatographie (20:3 Hexan/Ethylacetat) ergab schließlich 2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-1-cyclohexan-N-methylimin (2) als weiße Flüssigkeit (Ausbeute 91 %).
Darf ich fragen, welche Art von Methylamin hier verwendet wird? 40%ige Wasserlösung? Oder reines flüssiges MeNH2?
Vielen Dank!
- By Zan444
DieCAS-Nummer 1823362-29-3 ist nicht mehr erhältlich und sollte daher keine Rolle spielen.
Vielen Dank für Ihre Antwort. Ich habe einen Artikel über die Systhesis von 1823362-29-3 gelesen . Ich würde es gerne versuchen.
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Ketamin-Vorläufersynthese
Einleitung 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexanon (cas 1823362-29-3) ist ein Vorläufer in der einfachen Ketaminsynthese. Diese Synthese hat weniger Schritte als die klassische Ketaminsynthese aus Cyclopentylbromid und o-Chlorbenzonitril und eine etwas höhere Ausbeute.
Außerdem können Sie
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