- By chuckmcgill
Tak, har du nogle links med mere detaljerede reaktionsbetingelser og reagensmængder? Tak
Ketaminsyntese fra 2-(2-Chlorophenyl)-2-hydroxycyclohexanon
- Thread starter G.Patton
- Start date
Denne metode er udviklet af den russiske kemiker Zealot fra Hyperlab.
1. o-Chlorobenzoesyre
Når rxn slutter, filtreres ppt, vaskes med koldt vand og genudfældes fra aq. Na2CO3. Produktet er fine krystaller og smelter ved 140-141 °C.
o-Brombenzoesyre kan opnås på en analog måde ved at erstatte CuCl med CuBr.
2. o-Chlorobenzonitril
Forberedelse A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
De bedste resultater opnås, når der anvendes et zinksalt i stedet for fri syre. Denne rxn er uegnet til amino-, nitro- og oxysyrer, men kan bruges til brom- og chlorbenzoesyrer.
Til en varm opløsning af 50 g NaOH i 400 ml vand tilsættes 195 g o-chlorbenzoesyre. Neutraliser forsigtigt med NH3 eller NaHCO3 og tilsæt under opvarmning 105 g (~5% overskud) ZnSO4 i 400 ml vand. Det udfældede salt tørres i længere tid ved 200 °C og blandes intimt med 205 g Pb(SCN)2. Blandingen afkøles og tørres ved 120-140 °C i længere tid, hvorefter den opvarmes med åben ild - blandingen smelter, og der udvikles gasser.
Destilleret nitril behandles med NH4OH, dampdestilleres og saltes ud. Udbytte 137 g (80 %), smp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn finder normalt sted inden for 30-60 minutter, men varigheden af tørringerne gør metoden ret tidskrævende.
Præparat B.
Denne kræver ikke længerevarende tørring. Sulfaminsyre er meget billigt og kan erhverves uden at vække mistanke.
o-Brombenzonitril
50 g o-Brombenzamid og 35 g (25 g=teori) sulfaminsyre blandes grundigt og opvarmes i en Wurtz-kolbe. Ved 250-255 °C begynder destillationen, som er overstået ved 285-295 °C (tager ca. 1,5-2 timer). Det opsamlede produkt omdestilleres, udbytte 36 g (80 % af teorien).
smp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Cyclopentanon
100 g adipinsyre og 10 g Ba(OH)2 blandes intimt og anbringes i en kolbe med et termometer. Røret opvarmes til 280 °C, blandingen smelter først, og derefter finder destillationen sted, som varer ca. 1-2 timer. Det varme destillat mættes med NaCl, det øverste lag dekanteres og destilleres, og fraktionen, der koger ved 128-130 °C, opsamles. Tørres med MgSO4.
Udbytte: 51 g (89 % af teorien).
4. Aluminiumisopropoxid
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C ved 7mmHg; mp 118°C.
I en 250 ml RBF udstyret med en effektiv tilbagesvalingskondensator blev der tilsat 6 g Al-folie, 70 ml (51 ml i teorien) abs. IPA (kommerciel IPA af reagenskvalitet blev brugt uden nogen form for tørring) og 0,1 g HgSO4. Blandingen opvarmes.
I begyndelsen af kogningen tilsættes 0,5 ml CCl4 (FORSIGTIG! Ekstremt giftig!), og opvarmningen fortsætter, indtil H2-udviklingen starter, hvorefter den stoppes, nogle gange er det endda nødvendigt at køle. Når rxn aftager, fortsættes opvarmningen indtil næsten fuld opløsning af Al (5-7 timer). Den opnåede opløsning bruges straks, som den er, i den følgende fremstilling.
5. Cyclopentanol
I en 250 ml RBF udstyret med en 15 cm Vigreux-kolonne og destillationskondensator tilsættes 53 ml (50 g) cyclopentanon i 50 ml IPA og opløsningen fra den forrige forberedelse, som indeholder ca. 40 g Al-isopropoxid. Rxn opvarmes forsigtigt, hvilket får acetone med lidt vand til at destillere af. Destillationen afsluttes, når dampens temperatur stiger til ~85 °C.
Ppt'en inde i kolben nedbrydes forsigtigt med 50 % H2SO4, indtil den er sur og mættet med NaCl. Det øverste lag dekanteres og destilleres, og fraktionen, der koger ved 137-140 °C, opsamles. Tørring med MgSO4.
Udbytte: 47 g (94 %)
6. Cyclopentylbromid
I en kolbe blandes 47 ml (45 g) cyclopentanol og 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Der tilsættes 10 g Na2SO4. Rxn efterlades i 24 timer under kraftig omrøring. Derefter fortyndes den med 200 ml vand, og den nedre organiske fase adskilles og vaskes med vand to gange. Destillér og opsaml fraktionen mellem 137-138 °C. Tørres med MgSO4.
Udbytte = 58 g (74 %)
7. Cyclopentylmagnesiumbromid
I en 250 ml trehalset kolbe udstyret med en tilbagesvalingskondensator, tilsætningstragt og inert gasindtag placeres der 50 ml THF (holdt over KOH, før rxn 150 ml tilbagesvalet over 30 g CaO i 6 timer og destilleret). 9 g fine Mg-spåner tilsættes efterfulgt af nogle jodkrystaller. Apparatet skylles med argon, og en let strøm af gas lades strømme ind. Magnetisk omrøring påbegyndes. Blandingen bliver straks uklar på grund af MgI. Fra tilsætningstragten dryppes der 55 g (40 ml) cyclopentylbromid i 100 ml THF, så opløsningen koger jævnt. Rxn er normalt overstået på en time, det ledsages af udfældning af en hvid gelélignende masse, og i bunden er der måske efterladt noget ureageret Mg som et mørkegråt pulver.
Brug af THF i stedet for ether foretrækkes, da rxn i det forløber bedre og hurtigere (THF er et mere specifikt opløsningsmiddel til Grignards), og udbyttet er også bedre. Desuden kan THF tørres med CaO, mens der normalt anvendes natriummetal til ether.
8. o-Chlorophenyl cyclopentyl keton
Til den således opnåede Grignard-opløsning tilsættes 48 g o-chlorbenzonitril, og blandingen omrøres i 3 dage ved RT. Den hældes derefter i en blanding af is/NH4Cl med tilsætning af lidt konc. aq. NH3 og efterlades ved omgivelsestemperatur, indtil al isen smelter. Ketonen flyder delvist og går delvist til bunds. Den ekstraheres med benzen.
Udbyttet svinger, men kommer sjældent under 55 %.
9. Alfa-brom-(o-chlorphenyl)-cyclopentylketon
40 g keton opløses i 70 ml CCl4, og under afkøling i sne tilsættes det til en opløsning af 48 g dioxandibromid i 50 ml dioxan og omrøres ved RT i 30 minutter. Derefter tilsættes 30 ml vand, og opløsningen vaskes med Na2CO3 aq. indtil den er neutral. Dette kan føre til en vis udskillelse af bromoketonen, som forbliver i CCl4. Opløsningsmidlet fjernes, hvilket giver 47 g (85 %) bromketon.
10. (1-hydroxy-cyclopentyl)-(o-chlorphenyl)-N-methylketimin
45 g af ovenstående bromketon opløses i 50 ml benzen, og der tilsættes 50 ml triethylamin (17 g/23 ml kræves til neutralisering af HBr, men der anvendes et overskud på 2x). Opløsningen mættes derefter med 5 g methylamin, opnået ved at dryppe en mættet opløsning af 15 g MeNH2-HCl på 10 g NaOH, tørret gennem NaOH. Rxn efterlades i 1 dag, og opløsningsmidlerne fjernes under aspiratorvakuum, hvilket giver 30 g (80%) methylketimin.
11. Ketamin
10 g methylketimin opløses i 100 ml undecane og koges ved 195 °C i 3-4 timer. Ketamin ekstraheres med 20 % HCl. Det sure ekstrakt basificeres og ekstraheres med DCM. Opløsningsmidlet fjernes og giver produktet som en olie, der hurtigt krystalliserer. Det kan renses ved omkrystallisering fra pentan/æter eller hexan/æter.
1. o-Chlorobenzoesyre
- Anthranilsyre 13,7 g
- HCl (konc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Når rxn slutter, filtreres ppt, vaskes med koldt vand og genudfældes fra aq. Na2CO3. Produktet er fine krystaller og smelter ved 140-141 °C.
o-Brombenzoesyre kan opnås på en analog måde ved at erstatte CuCl med CuBr.
2. o-Chlorobenzonitril
Forberedelse A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
De bedste resultater opnås, når der anvendes et zinksalt i stedet for fri syre. Denne rxn er uegnet til amino-, nitro- og oxysyrer, men kan bruges til brom- og chlorbenzoesyrer.
Til en varm opløsning af 50 g NaOH i 400 ml vand tilsættes 195 g o-chlorbenzoesyre. Neutraliser forsigtigt med NH3 eller NaHCO3 og tilsæt under opvarmning 105 g (~5% overskud) ZnSO4 i 400 ml vand. Det udfældede salt tørres i længere tid ved 200 °C og blandes intimt med 205 g Pb(SCN)2. Blandingen afkøles og tørres ved 120-140 °C i længere tid, hvorefter den opvarmes med åben ild - blandingen smelter, og der udvikles gasser.
Destilleret nitril behandles med NH4OH, dampdestilleres og saltes ud. Udbytte 137 g (80 %), smp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn finder normalt sted inden for 30-60 minutter, men varigheden af tørringerne gør metoden ret tidskrævende.
Præparat B.
Denne kræver ikke længerevarende tørring. Sulfaminsyre er meget billigt og kan erhverves uden at vække mistanke.
o-Brombenzonitril
50 g o-Brombenzamid og 35 g (25 g=teori) sulfaminsyre blandes grundigt og opvarmes i en Wurtz-kolbe. Ved 250-255 °C begynder destillationen, som er overstået ved 285-295 °C (tager ca. 1,5-2 timer). Det opsamlede produkt omdestilleres, udbytte 36 g (80 % af teorien).
smp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Cyclopentanon
100 g adipinsyre og 10 g Ba(OH)2 blandes intimt og anbringes i en kolbe med et termometer. Røret opvarmes til 280 °C, blandingen smelter først, og derefter finder destillationen sted, som varer ca. 1-2 timer. Det varme destillat mættes med NaCl, det øverste lag dekanteres og destilleres, og fraktionen, der koger ved 128-130 °C, opsamles. Tørres med MgSO4.
Udbytte: 51 g (89 % af teorien).
4. Aluminiumisopropoxid
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C ved 7mmHg; mp 118°C.
I en 250 ml RBF udstyret med en effektiv tilbagesvalingskondensator blev der tilsat 6 g Al-folie, 70 ml (51 ml i teorien) abs. IPA (kommerciel IPA af reagenskvalitet blev brugt uden nogen form for tørring) og 0,1 g HgSO4. Blandingen opvarmes.
I begyndelsen af kogningen tilsættes 0,5 ml CCl4 (FORSIGTIG! Ekstremt giftig!), og opvarmningen fortsætter, indtil H2-udviklingen starter, hvorefter den stoppes, nogle gange er det endda nødvendigt at køle. Når rxn aftager, fortsættes opvarmningen indtil næsten fuld opløsning af Al (5-7 timer). Den opnåede opløsning bruges straks, som den er, i den følgende fremstilling.
5. Cyclopentanol
I en 250 ml RBF udstyret med en 15 cm Vigreux-kolonne og destillationskondensator tilsættes 53 ml (50 g) cyclopentanon i 50 ml IPA og opløsningen fra den forrige forberedelse, som indeholder ca. 40 g Al-isopropoxid. Rxn opvarmes forsigtigt, hvilket får acetone med lidt vand til at destillere af. Destillationen afsluttes, når dampens temperatur stiger til ~85 °C.
Ppt'en inde i kolben nedbrydes forsigtigt med 50 % H2SO4, indtil den er sur og mættet med NaCl. Det øverste lag dekanteres og destilleres, og fraktionen, der koger ved 137-140 °C, opsamles. Tørring med MgSO4.
Udbytte: 47 g (94 %)
6. Cyclopentylbromid
I en kolbe blandes 47 ml (45 g) cyclopentanol og 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Der tilsættes 10 g Na2SO4. Rxn efterlades i 24 timer under kraftig omrøring. Derefter fortyndes den med 200 ml vand, og den nedre organiske fase adskilles og vaskes med vand to gange. Destillér og opsaml fraktionen mellem 137-138 °C. Tørres med MgSO4.
Udbytte = 58 g (74 %)
7. Cyclopentylmagnesiumbromid
I en 250 ml trehalset kolbe udstyret med en tilbagesvalingskondensator, tilsætningstragt og inert gasindtag placeres der 50 ml THF (holdt over KOH, før rxn 150 ml tilbagesvalet over 30 g CaO i 6 timer og destilleret). 9 g fine Mg-spåner tilsættes efterfulgt af nogle jodkrystaller. Apparatet skylles med argon, og en let strøm af gas lades strømme ind. Magnetisk omrøring påbegyndes. Blandingen bliver straks uklar på grund af MgI. Fra tilsætningstragten dryppes der 55 g (40 ml) cyclopentylbromid i 100 ml THF, så opløsningen koger jævnt. Rxn er normalt overstået på en time, det ledsages af udfældning af en hvid gelélignende masse, og i bunden er der måske efterladt noget ureageret Mg som et mørkegråt pulver.
Brug af THF i stedet for ether foretrækkes, da rxn i det forløber bedre og hurtigere (THF er et mere specifikt opløsningsmiddel til Grignards), og udbyttet er også bedre. Desuden kan THF tørres med CaO, mens der normalt anvendes natriummetal til ether.
8. o-Chlorophenyl cyclopentyl keton
Til den således opnåede Grignard-opløsning tilsættes 48 g o-chlorbenzonitril, og blandingen omrøres i 3 dage ved RT. Den hældes derefter i en blanding af is/NH4Cl med tilsætning af lidt konc. aq. NH3 og efterlades ved omgivelsestemperatur, indtil al isen smelter. Ketonen flyder delvist og går delvist til bunds. Den ekstraheres med benzen.
Udbyttet svinger, men kommer sjældent under 55 %.
9. Alfa-brom-(o-chlorphenyl)-cyclopentylketon
40 g keton opløses i 70 ml CCl4, og under afkøling i sne tilsættes det til en opløsning af 48 g dioxandibromid i 50 ml dioxan og omrøres ved RT i 30 minutter. Derefter tilsættes 30 ml vand, og opløsningen vaskes med Na2CO3 aq. indtil den er neutral. Dette kan føre til en vis udskillelse af bromoketonen, som forbliver i CCl4. Opløsningsmidlet fjernes, hvilket giver 47 g (85 %) bromketon.
10. (1-hydroxy-cyclopentyl)-(o-chlorphenyl)-N-methylketimin
45 g af ovenstående bromketon opløses i 50 ml benzen, og der tilsættes 50 ml triethylamin (17 g/23 ml kræves til neutralisering af HBr, men der anvendes et overskud på 2x). Opløsningen mættes derefter med 5 g methylamin, opnået ved at dryppe en mættet opløsning af 15 g MeNH2-HCl på 10 g NaOH, tørret gennem NaOH. Rxn efterlades i 1 dag, og opløsningsmidlerne fjernes under aspiratorvakuum, hvilket giver 30 g (80%) methylketimin.
11. Ketamin
10 g methylketimin opløses i 100 ml undecane og koges ved 195 °C i 3-4 timer. Ketamin ekstraheres med 20 % HCl. Det sure ekstrakt basificeres og ekstraheres med DCM. Opløsningsmidlet fjernes og giver produktet som en olie, der hurtigt krystalliserer. Det kan renses ved omkrystallisering fra pentan/æter eller hexan/æter.
Syntese af 2-hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-1-cyclohexan-N-methylimin (2)
I en 250 ml rundbundet kolbe blev 2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexan-1-on ( 1 ) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) og 50 ml methylamin hældt og holdt i mørke og omrørt i 48 timer ved stuetemperatur. Endvidere blev reaktionsblandingen vasket med tør THF (3 x 100 mL) i en skilletragt, filtreret, og opløsningsmidlet blev inddampet med en rotationsfordamper. Endelig frembragte oprensning af produktet ved hjælp af en silikagelsøjlekromatografi (20:3 hexan/ethylacetat) 2-hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-1-cyclohexan-N-methylimin ( 2 ) som en hvid væske (udbytte 91 %).
Må jeg spørge, hvilken slags methylamin der er brugt her? 40 % vandopløsning? Eller ren flydende MeNH2?
Tak skal du have!
I en 250 ml rundbundet kolbe blev 2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexan-1-on ( 1 ) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) og 50 ml methylamin hældt og holdt i mørke og omrørt i 48 timer ved stuetemperatur. Endvidere blev reaktionsblandingen vasket med tør THF (3 x 100 mL) i en skilletragt, filtreret, og opløsningsmidlet blev inddampet med en rotationsfordamper. Endelig frembragte oprensning af produktet ved hjælp af en silikagelsøjlekromatografi (20:3 hexan/ethylacetat) 2-hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-1-cyclohexan-N-methylimin ( 2 ) som en hvid væske (udbytte 91 %).
Må jeg spørge, hvilken slags methylamin der er brugt her? 40 % vandopløsning? Eller ren flydende MeNH2?
Tak skal du have!
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 er ikke længere tilgængelig, så det burde ikke betyde noget.
Tak for dit svar. Jeg har læst en artikel om syntesen af 1823362-29-3. Vil gerne tage et forsøg.
...
bbgate.com
Tror du, det kan lade sig gøre?
Ketaminforløber syntese
Introduktion 2-(2-Chlorophenyl)-2-hydroxycyclohexanon (cas 1823362-29-3) er en forløber i simpel Ket
aminsyntese.Denne syntese har mindre trin end klassisk ketaminsyntese fra cyclopentylbromid og o-chlorbenzonitril og et lidt større udbytte.
Desuden kan du sende
bbgate.comTror du, det kan lade sig gøre?
-
NEW VIDEO
MDA Synthesis. Part 1 of 3.