Dextromethamphetamine fron Dextroamphetamine using Formic Acid and Formaldehyde is it possible or will it be racemic Methamphetamine.

[BlueDex]

Jeg tænkte på, om dextrometamfetamin kunne fremstilles af dextroamfetamin, eller om det ville være racemisk. Ideen er at omdanne omkring 5 til 10 % af dextroamfetamin til dextrometamfetamin ved at tilsætte 10 % myresyre i et lille overskud, måske 11 %, og formaldehyd 10 % til dextroamfetamin for at få dextrometamfetamin 10 % og begrænse dextrodimethamfetamin. Er det muligt, eller vil det være racemisk metamfetamin og spormængder af dimetamfetamin?

Hvilket gør dextrometamfetamin op til 8-10 %.

Begræns dextrodimetamfetamin til måske 1 % eller mindre.

Et overskud af dextroamfetamin bruges til at begrænse dannelsen af dextrodimetamfetamin.

Så bliver det dextrometamfetamin eller racemisk metamfetamin?!

 

[Doktor Faust]

Det korte svar er: Under reaktionsbetingelserne er det næsten umuligt at opnå nogen betydelig mængde metamfetaminud fra amfetamin. Det eneste produkt er N,N-dimethylamfetaminsammen med den ureagerede amfetamin.

Den pågældende reaktion er Eschweiler-Clarke-proceduren, dvs. udtømmende methylering af primære (og sekundære) aminer ved hjælp af formaldehyd og myresyre. Dette er en gammel, men meget effektiv metode til fremstilling af tertiære N,N-dimethyl-alkylaminer.

Det er usandsynligt, at der opnås en betydelig mængde af en sekundær amin (dvs. metamfetamin) under reaktionsbetingelserne, uanset støkiometrien. Sekundære aminer er generelt mere reaktive end primære, så de reagerer hurtigt videre og giver tertiære aminer. Desuden kræver reaktionen høje temperaturer (~100oC), hvilket yderligere reducerer selektiviteten og muligheden for dannelse af sekundære aminer.

Hvis der anvendes begrænsede mængder myresyre og formaldehyd (enhver mængde, der er lavere end støkiometrisk), bør den typiske sammensætning af reaktionsblandingen være som vist nedenfor:

Således er det ønskede produkt 3 (dextrometamfetamin eller racemisk metamfetamin) næsten helt sikkert være fraværende (enhver eksperimentel analyse af reaktionsblandingen kræver i det mindste gaskromatografi, helst koblet gaskromatografi-massespektrometri).

Selv hvis der produceres noget metamfetamin, vil blandingen (1 + 2 +3) ville være næsten umulige at adskille i præparativ skala (f.eks. >1 g) på grund af lignende kogepunkter og andre egenskaber (alle tre aminer er ret flygtige, hvilket praktisk talt udelukker søjlekromatografi). Det eneste valg ville være præparativ gaskromatografi eller præparativ HPLC, som begge er ekstremt dyre for de pågældende forbindelser. Dermed ville hele eksperimentet være praktisk talt ubrugeligt.


Mekanistisk set involverer reaktionen hydridoverførsel fra myresyre, som vist nedenfor:

Spørgsmålet om racemisering er mere komplekst, men det er kun relevant for den tertiære amin 2. Den mulige racemisering kan forekomme via den syrekatalyserede ligevægt af iminer 1a og 1bsom vist nedenfor. Transaminering er også mulig, hvilket fører til keton 4 og methylamin 5. Alle disse reaktioner er kun en mulighed, og det er ikke sandsynligt, at de vil finde sted i nævneværdigt omfang.

Det er derfor rimeligt at forvente, at N,N-dimethylamin2 i gode udbytter som det eneste produkt, sandsynligvis med lidt eller ingen racemisering.

Generelt kræver den selektive omdannelse af primære aminer til de sekundære (f.eks. amfetamin til metamfetamin) forskellige syntetiske tilgange. For eksempel reduktion af sekundære formamider med LiAlH4 eller DIBAL-H, eller alternativt N-alkylering af amidatanioner, der stammer fra sekundære carboxamider, såsom formamider, eller BOC-carbonater, efterfulgt af syrehydrolyse. Der findes også andre metoder.

Endelig fremstilles metamfetamin (dextro eller racemisk) normalt ikke fra amfetamin i nogen større skala på grund af procedurernes relative kompleksitet og lave omkostningseffektivitet. Det er dog ikke umuligt, om end ikke ved hjælp af Eschweiler-Clarke-proceduren.

 

[BlueDex]

Så forhøjede temperaturer betyder N,N-Dimethyldextroamfetamin 5 % og en rest på 95 % amfetamin. Det var bare for at konvertere 10 % af dextroamfetaminet til dextrometamfetamin. Måske ville det være bedre at bruge formaldehyd til at omdanne 10 % af dextroamfetamin ved hjælp af palladium på kulstof- og aluminiumgalinstanamalgam og kun 1 % myresyre i en inert atmosfære af kuldioxid. Min idé er kun at omdanne 10 % af dextroamfetaminet til dextrometamfetamin. Så måske 10 % formaldehyd og dextroamfetamin og palladium på kulstof og aluminiumgalinstanamalgam og 1 % myresyre og en inaktiv kuldioxidatmosfære. Temperatur 30 °C og reaktionstid 24 timer, og så vil måske 5 til 10 % være dextrometamfetamin. Hvis phenyl-2-propanon og methylamin kan bruges, kan det være racemisk metamfetamin. Hvis der anvendes cyclohexyl-2-propanon og methylamin, opnås propylhexedrin.

Monomethylering af amfetaminer - [www.rhodium.ws]

 

[Doktor Faust]

Som tidligere forklaret har enhver variation af formaldehydmetoden til at omdanne dextroamfetamin til dextrometamfetamin ingen praktisk værdi, selv om der kan opnås ubetydelige mængder. Dette gælder uanset typen af de anvendte reagenser/reaktanter eller deres relative forhold. Konklusionen fremgår definitivt af den store mængde offentliggjorte litteratur (artikler, patenter osv.) samt af de faktiske eksperimenter med forskellige primære aminer, bortset fra selve amfetaminet. Det kan dog ikke udelukkes, at nogle forskere har forsøgt sig med reaktionen og offentliggjort resultaterne et eller andet sted.

Som tidligere forklaret er den praktiske adskillelse af enhver blanding, der indeholder amfetamin, metamfetamin og N,N-dimethylamfetamin, meget vanskelig. Brug af præparativ gaskromatografi eller præparativ HPLC ville sandsynligvis være effektivt, men meget upraktisk og dyrt. Standard fraktioneret destillation under reduceret tryk kan ikke adskille blandingen, fordi kogepunkterne for de tre aminer ligger meget tæt på hinanden (alle tre har b.p. i området ~200-210oC/760 mmHg, eller ~90oC/15 mmHg). I princippet er det muligt at opnå adskillelsen ved hjælp af fraktioneret destillation med spinning-band fraktioneret kolonne, fig. 1, selvom udstyret er meget dyrt (se f.eks. https://brinstrument. com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).

Fig. 1

Som tidligere nævnt er der også alternative metoder til at omdanne dextroamfetamin 1 til dextrometamfetamin 3. To af dem vises her i detaljer.

Bemærk venligst. De specifikke omdannelser, der er vist i skema 1 og 2, er ikke blevet udført eksperimentelt og forventes kun at fortsætte analogt med de mange lignende reaktioner, der faktisk blev udført. Selv om det er meget sandsynligt, er der således ingen garanti for, at udbyttet og de nødvendige betingelser vil være som vist. I praksis betyder det, at enhver, der udfører syntesen, bliver nødt til at udføre nogle eksperimenter, justere reaktionsbetingelserne og foretage variationer af temperaturer, reaktionstider, relative mængder af reaktanter og reagenser osv.

God teoretisk viden om organisk kemi såvel som færdigheder i eksperimentel organisk syntese er obligatorisk. Desuden et solidt udstyret laboratorium.

METODE 1.

Omdannelse af dextroamfetamin 1 til formamid 2efterfulgt af reduktion af formamidcarbonylgruppen til methylgruppen. Produktet er dextrometamfetamin 3, Skema 1
De fleste primære aminer (hvis de ikke er sterilt forhindret) reagerer direkte med ethylformiat, hvilket resulterer i det tilsvarende formamid. (Mekanistisk set er reaktionen aminolyse). Generelt kan carbonylgruppen i carboxamider, herunder formamider, reduceres til methylengruppen ved hjælp af forskellige reduktionsmidler. Disse omfatter LiAlH4 (lithiumaluminiumhydrid), DIBAL-H (diisobutylaluminiumhydrid), forskellige boraner (f.eks. BH3) osv.
Et enkelt og brugervenligt reduktionsreagens består af en blanding af natriumborhydrid (NaBH4) og elementært jod (I2) i tetahydrofuran (THF). Det blev første gang beskrevet i en artikel i 1992 og er blevet brugt flittigt lige siden.(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (De eksperimentelle detaljer findes i den oprindelige artikel, som kan downloades med DOI-nr. 10.1016/S0040-4020(01)81236-9 fra adressen https://sci-hub.se/. Den findes også i mange senere artikler.

Skema 1

De alternative reagenser til reduktionen er LiAlH4 og DIBAL-H, som er nævnt ovenfor. Selv om de er meget effektive, er de vanskeligere at håndtere, pyrofore og kan eksplodere i kontakt med vand, alkoholer osv. (Begge er bredt tilgængelige kommercielt, sidstnævnte hovedsageligt i opløsningen).



METODE 2, skema 2.

Dannelse, alkylering og spaltning af BOC-derivat (carbamat) af dextroamfetamin 1

Primære aminer reagerer let med mange acyleringsmidler (f.eks. carboxylsyrechlorider, anhydrider osv.), hvilket giver de tilsvarende carboxamider. Når der anvendes et standardreagens kendt som BOC-anhydrid, er produktet et BOC-carbamat. I tilfælde af dextroamfetamin 1er strukturen af det resulterende carbamat 4, Skema 2. Reaktionen med introduktion af BOC-gruppe forløber normalt glat i næsten kvantitative udbytter. Carbamater som 4har et svagt surt hydrogen, vist i magenta, som kan fjernes med stærke baser, typisk natriumhydrid, NaH. Det resulterer i dannelsen af et salt 4ahvor anionen er en moderat stærk nukleofil og kan N-alkyleres med forskellige halogenalkaner, i dette tilfælde methyljodid. Det N-methylerede carbamat 5 bør opnås i gode udbytter. Det sidste trin repræsenterer spaltningen af BOC-gruppen, som er en syrekatalyseret reaktion. Den forløber let og giver den frie aminogruppe i form af saltet (denne generelle reaktion er velkendt fra peptidkemien).

Der er en række litteraturrapporter om, at deprotonerings- og alkyleringstrinnet kan udføres ved hjælp af vandig NaOH i stedet for NaH i vandfrit opløsningsmiddel (DMF). Disse reaktioner foregår under faseoverførselsbetingelser (PTC), dvs. i nærvær af kvaternære ammoniumsalte, såsom TEBA eller TBAB, skema 2B. De kvaternære salte bruges ofte i støkiometriske mængder, selv om de katalytiske varianter også er almindelige. Den anden fase i reaktionen er et organisk opløsningsmiddel, der ikke er blandbart med vand, normalt toluen. Generelt er det mindre sandsynligt, at PTC-reaktioner sikrer gode udbytter i reaktioner af denne type (hvis nogen, da de kan mislykkes fuldstændigt). Der opstår også ofte flere sideprodukter. Ikke desto mindre er de værd at prøve.