Adım 1: 1 -> 2
2'nin sentezi: Stok odasından 14/20 50 mL yuvarlak tabanlı (RB) bir balon ve 14/20 yan kollu ekleme hunisi temin edin. İyi bir davlumbazda, 1,0 g (5,9 mmol) m-kloropropiyofenon, 1'i manyetik bir karıştırıcının üzerine kenetlenmiş 50 mL yuvarlak tabanlı (RB) balona (stok odasından temin edin) koyun, 5 mL diklorometan, CH2Cl2 ve manyetik bir karıştırma çubuğu ekleyin ve katı çözünene kadar karıştırın. Ekleme hunisini şişenin üzerine yerleştirin. Huniye CH2Cl2 içinde 1,0 M Br2 çözeltisinden 6,0 mL (6,0 mmol) koyun ve şişeye birkaç damla ekleyin. Reaksiyon hemen başlamazsa (bromun renginin kaybolmasıyla anlaşılır), şişeyi elinizle veya ılık su banyosuyla kısa bir süre ısıtın. Reaksiyon başladığında, bromun rengi hızla kaybolacaktır ve şişe bir buz banyosuna yerleştirilmelidir. Brom çözeltisi artık karıştırılarak şişeye damla damla eklenebilir; brom çözeltisini, bir sonraki damla eklenmeden önce brom renginin kaybolması için yeterince hızlı ekleyin (Not 1).
2'nin izolasyonu: Tüm brom eklendikten sonra, damlatma hunisini çıkarın, iki kaynama fişi ekleyin ve ekleme hunisini depodan temin edilen mikro ölçekli bir damıtma başlığı ile değiştirerek basit bir damıtma aparatı kurun. Özel zemin birleştirici termometreyi yerleştirin ve yoğunlaştırıcıyı suya bağlayın. Karıştırılan şişeyi sıcak bir plaka ile yaklaşık 55-70 °C'de tutulan ılık su dolu bir behere yerleştirerek reaksiyon karışımından çözücüyü damıtın. Tüm CH2Cl2 damıtıldığında (buharlaşma kayıpları nedeniyle 10 mL'den biraz daha az toplanacaktır; damıtılan maddenin sıcaklığı CH2Cl2'nin bp'si olan 40 °C'ye yükselmeli ve CH2Cl2 damıtılmayı bıraktığında düşmelidir Bu gerçekleştikten sonra ısıtmaya devam etmeyin), damıtma aparatını çıkarın.
Adım 2: 2 -> 3a.
3a sentezi: Bu aşamada şişede kalan az miktarda yoğun sıvı, hafif bir lakrimatör olan 2'dir (2-bromo-3'- kloropropiofenon) (yukarıdaki Uyarılara bakın). Bir huni kullanarak şişeye 10 mL 50:50 oranında 5 mL t-butilamin ve 5 mL N-metilpirolidinon (NMP) karışımı ekleyin ve (tıpasız) şişeyi 55-60 °C su banyosunda 10 dakika boyunca karıştırarak ısıtın (Not 2).
3a'nın eter çözeltisinin izolasyonu: Balon şimdi bupropionun serbest baz formu olan 3a'yı içerir. (Göz yaşartıcı 2'nin çoğu 3a'nın oluşumunda tüketilmiş olsa da, kaputta çalışmaya devam etmelisiniz). Şişede 3a'dan başka iki madde daha vardır: fazla t-butilamin ve NMP çözücüsü. Her üç madde de eterde çözünür, ancak son ikisi suda da çözünür, serbest baz olarak 3a ise çözünmez. Ürünümüzü saf halde izole etmek için bu çözünürlük farklılıklarından yararlanacağız. Şişenin içindekileri bir ayırma hunisine aktarın, 25 mL su ekleyin ve karışımı 25 mL'lik eter porsiyonlarıyla 3 kez ekstrakte edin, eter ekstraktlarını bir beherde toplayıp birleştirin. Her ekstraksiyon sırasında ayırma hunisini iyice çalkalamayı ve katmanların tamamen ayrılmasını beklemeyi unutmayın. (Dikkat! Eter çok uçucudur ve basınç oluşacaktır!) Eter katman(lar)ı üstte olacak ve ürününüz olan 3a'yı içerecek, sulu katman ise altta olacaktır. Su katmanı NMP çözücüsünü ve fazla t-butilamini içerir; bu katmanı atın, huniyi suyla durulayın ve birleştirilmiş eter ekstraktlarını ayırma hunisine geri koyun. Eter çözeltisini her seferinde 25 mL'lik yeni su porsiyonlarıyla beş kez çalkalayın, her seferinde katmanların ayrılmasına izin verin ve ardından su katmanını atın. Eter çözeltisini temiz, kuru bir Erlenmeyer şişesine aktarın ve susuz Na2SO4 ile beherde karıştırarak kalan suyu uzaklaştırın. Yeni malzeme topaklanmadan çözücü içinde serbestçe dönene kadar Na2SO4 eklemelisiniz. Bu eter çözeltisinden 2 ila 3 mL'yi (bir Pastör pipeti dolusu) bir şişeye alın ve CDCl3'te serbest amin 3a üzerinde bir NMR çalıştırabilmeniz için eterin bir dahaki sefere kadar dolabınızda buharlaşmasına izin verin. Eğer talimat verilirse C-13 NMR çalıştırın.
Adım 3: 3a -> 3b.
Bu noktada, beheriniz bupropionun serbest bazı olan 3a'nın eter içindeki bir çözeltisini içermektedir. Çoğu amin gibi, bu bileşiğin serbest bazı da eterde çözünür ve suda çözünmez. Ancak 3a bir asitle reaksiyona girdiğinde, eterde çözünmeyen ancak suda çözünen, zıt çözünürlük özelliklerine sahip bir tuz oluşturacaktır. Farmasötiklerin çoğu bupropion gibi aminlerdir ve neredeyse her zaman tuz formunda, genellikle klorür olarak pazarlanır ve uygulanır. Eski bir geleneği takiben, eczacılık ve tıpta amin klorürler "hidroklorür" olarak adlandırılır: örneğin, morfin hidroklorür, fluoksetin (Prozac) hidroklorür. Hidroklorür tuzunu çoğunlukla eterden oluşan bir çözücü karışımında oluşturacağız, böylece kristal formda çökecektir.
3b sentezi: Eter çözeltisini pamukla gevşekçe tıkanmış bir huniden buz banyosunda soğutulmuş kuru bir behere boşaltın. Geride kalan beyaz toz, kurutma maddesi olan Na2SO4'tür. Bu tozdaki 3a kalıntılarını, üzerini örtecek kadar taze eterle karıştırarak yıkayın, çökmesini bekleyin ve eteri aynı pamuk tıkaçlı huniden buz banyosundaki behere boşaltın. Daha sonra pamuk tıkacı ve Na2SO4 kurutucuyu atabilirsiniz. Bir Pastör pipeti kullanarak 2:10 v:v konsantre HCl:izopropil alkol çözeltisini, beherin içeriği pH kağıdına asit olana kadar soğutulmuş eter çözeltisine elle karıştırarak damla damla ekleyin. Birkaç pipet dolusu gerekecektir (Not 3); çözeltiyle nemlendirilmiş bir karıştırma çubuğunu suyla nemlendirilmiş küçük bir pH kağıdı parçasına dokundurarak pH'ı test edin. Eşdeğerlik noktasının yaklaşık yarısında, beherde parlak beyaz bupropion hidroklorür kristalleri, 3b, oluşmaya başlayacaktır. Beherin pH değeri <3 olduğunda yeterince asit eklenmiş demektir.
3b'nin izolasyonu: Beherin üzerini bir saat camıyla gevşekçe kapatın ve buz banyosunda 5-10 dakika boyunca iyice soğumasını bekleyin. Kristalleri nazik vakum filtrasyonu ile toplayın, iki kez küçük porsiyonlarda eterle yıkayın ve havada kurumaya bırakın. (Vakum filtrasyonu sırasında kristalleri hızlı bir hava akımına zorlamayın; bunu yaparsanız, statik elektrik yükü geliştirebilirler ve bir spatula ile yaklaşıldığında Meksika fasulyesi gibi tezgahın etrafında sıçrayabilirler). Kristaller kuruduğunda kütleyi belirleyin, yüzde verimi hesaplayın ve mp'yi belirleyin.
Deneysel Notlar:
Not 1. Brom çözeltisinin şişeye düştüğü yerde küçük kabarcıklar oluştuğunu görebilmelisiniz. Sizce bu kabarcıklar nelerden oluşuyor? Eğer nem yeterince yüksekse, reaksiyon gerçekleşirken şişenin ağzından bir sis veya duman geldiğini fark edebilirsiniz: bu nedir? Alfa halojenasyonlar asit katalizörlüdür; bu, bu reaksiyonun neden ilk başta yavaş olduğunu, ancak daha sonra hızla ilerlediğini açıklar mı?
Not 2. Bir brom atomunun bir amin tarafından yer değiştirmesi genellikle bir SN2 işlemidir. Neden t-BuNH2 kullanarak gerçekleştirdiğiniz tepkimenin metil amin kullanarak gerçekleştirdiğiniz aynı tepkimeden çok daha yavaş olmasını beklersiniz? Bupropion oluşturan SN2 reaksiyonu ile başka hangi reaksiyonların rekabet etmesi beklenir? Bu reaksiyonlarda çözücü seçimi çok önemli olabilir. Ders kitabınızda, kütüphanede veya Web'de SN2 reaksiyonlarında çözücü etkilerine ilişkin bir tartışma bulmaya çalışın.
Not 3. HCl çözeltisi, 2 mL konsantre HCl (12,0 M) ile 10 mL izopropil alkol karıştırılarak hazırlanmıştır. Karıştırma sırasında hacimde daralma veya genişleme olmadığını varsayarsak, elde edilen çözeltinin molaritesi nedir? Başlangıç materyalinizin (5,9 mmol 1) tamamı 3a'ya dönüşmüşse kaç mL'ye ihtiyacınız vardır?
Temizleme:
Sulu ekstraktlar bol miktarda SOĞUK su ile yıkanabilir. Eter süzüntüsünü davlumbazdaki uygun atık kabına atın.
Last edited by a moderator: