Några amfetaminsalter

[GhostChemist]

Följande farmaceutiskt godtagbara salter av A är kända i litteraturen:
2-hydroxietansulfonat, 2-naftalensulfonat, 3-hydroxi-2-naftoat, 3-fenylpropionat, acetat, adipat, alginat, aspartat, bensensulfonat, bensoat, bensylat, bikarbonat, bisulfat, bicarbonat bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, butyrat, kalciumsalt av etylendiamintetraättiksyra, kamferat, kamfersulfonat, camsylat, karonat, citrat klavulanat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, edetat, estolat, ezylat, etansulfonat, finnarat, gluceptat, glukogeptanat, glukonat, glutamat glycerofosfat, glykolylarsanilat, hemisulfat, heptanoat, hexafluorofosfat, hexanoat, hexylresorcinat, hydramin, hydrobromid, hydroklorid, hydrojodid hydroxynaftoat, jodid, isotionat, laktat, laktobionat, laurat, laurylsulfonat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metansulfonat, metylbromid metylnitrat, metylsulfat, mucat, naftylat, napsylat, nikotinat, nitrat, N-metylglukaminammoniumsalt, oleat, oxalat, palmitat, pantotenat, pektinat persulfat, fosfat, fosfatedylfosfat, pikrat, pivalat, polygalakturonat, propionat, p-toluensulfonat, sackarat, salicylat, stearat, subacetat, succinat, sulfat, sulfosalicylat, suramat, tannate, tartrat, teoklat, tiocyanat, tosylat, trietyljodid, undecanoat, valerat osv (Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J Pharm. Sci. 66:1-19).

I detta praktiska arbete utfördes syntesen av 16 salter av amfetamin.

Dessa är:
Sackarinat, Adipat, Fosfat, Aspartatmonohydrat, Malat, Citrat, Glutamat, Glutamathydroklorid, Benzoat, Acetylsalicylat, Tartrat, Succinat, Propionat, Klorid, Bromid, Acetat .

Fysikalisk-kemiska och organoleptiska parametrar bestämdes för dessa salter.

Beredning av amfetaminfri alkoholhaltig baslösning med en standardkoncentration

Reagenser och material:

• 193 g amfetaminsulfat (lagrat i 1 år)
• 140 g NaOH i 600 ml vatten (lösningen ska vara rumstempererad, inte varm)
• 800+800 ml DCM
• 200 ml 20% svavelsyra
• 1000 ml destillerat vatten
• 70-100 g vattenfritt natriumsulfat
• 200 ml 88% etanol
• Papper för pH-indikator
• Bägare
• Flaskor
• Omrörare med värme
• 2000 ml separeringstratt
• Tratt
• Filterpapper
• Utrustning för destillation
• 250 ml graderad cylinder

Processschema Schema 1.

Rumstemperatur för alkalilösningen som tillsätts till amfetaminsulfat. Fig. 1.

Vid behov kan vatten tillsättas för att späda ut lösningen. Bild 2

Blandningen överförs till en 2000 ml separeringstratt. Den fria basen extraheras med minst tre portioner DCM (helst tills ingen lukt av aminen finns kvar i en droppe DCM-extrakt). Fig. 3

Aminlösningen i DCM överförs till en 2000 ml bägare. 150 ml vatten tillsätts, och under omrörning tillsätts gradvis 50 ml 20% svavelsyra tills surt pH uppnås (använd inte koncentrerad syra). Blandningen omrörs kraftigt under 30 minuter. Fig 4

Blandningen överförs till en 2000 ml separeringstratt. DCM-skiktet dräneras till en 2000 ml bägare, 200 ml vatten tillsätts och 25 ml syralösning tillsätts tills pH blir surt. Blandningen omrörs kraftigt i 30 minuter och överförs sedan tillbaka till 2000 ml separeringstratten. DCM-skiktet dräneras åter till 2000 ml bägaren, 200 ml vatten tillsätts och blandningen omrörs kraftigt. Om pH-värdet fortfarande är surt tillsätts ingen ytterligare syra. Blandningen omrörs i 30 minuter och överförs sedan tillbaka till 2000 ml separeringstratten. DCM-skiktet separeras och kasseras. Det vattenhaltiga sura skiktet filtreras genom filterpapper. Fig. 5

Lösning av alkali bereds. Den filtrerade vattenlösningen blandas med rumstempererad alkalilösning och blandningen överförs till en separeringstratt och extraheras med minst tre portioner ny DCM. Fig. 6

Det erhållna amfetaminextraktet i DCM torkas med vattenfritt natriumsulfat. Fig. 7

I nästa steg utsätts extraktet för destillation vid atmosfärstryck vid en temperatur av 90-110 ℃ tills DCM slutar destillera bort. Dessutom tvättas natriumsulfatet ytterligare med flera delar av DCM för att säkerställa fullständig extraktion av aminen. Utbytet av aminen som en fri bas är 90 g.
För att bereda en lösning med önskad koncentration används 70 g av den fria basaminen. 88% etanol tillsätts till den fria basaminen i flera portioner för att helt överföra aminen från kolven till cylindern. Fig 8

I cylindern justeras volymen med etanol till 200 ml och blandas noggrant. Den resulterande lösningen förvaras i en mörk glasbehållare med slipad hals. Aminkoncentrationen i lösningen är 0,33-0,34 g/ml. Fig 9

Framställning avsackarin i sur H+ -form

Reagenser och material:

• 100 g natriumsackarinat
• 400-500 ml vatten
• 100 ml svavelsyra 40-50%.
• Vatten för sköljning

Processchemat för framställning av sackarin i H+ -form visas i schema 2.

Natriumsackarinat ser ut som ett vitt kristallint pulver. Fig 10

Natriumsaltet av sackarin löses helt i vatten och sedan tillsätts en lösning av svavelsyra tills det sura pH-värdet. Fig 11

Det utfällda sackarinet i H+ -form filtreras bort och torkas i luften. Fig. 12

Framställning av amfetaminsalter

Information om sammansättningen av vissa amfetaminsalter med hänvisningar till databaser:

Amfetaminsackarinat

Amfetaminfosfat
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4890764.htm
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine fosfat
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.56613.html?rid=d886c5ea-1182-4a55-939f-63b31f4f7778
Amfetaminfosfat C9H16NO4P
Molekylvikt: 233,20 g/mol

Amfetaminadipat
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001323
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.15186703.html
https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL1200387/
C15H23NO4
Molekylvikt: 281,35
Vattenlöslighet 32,2 mg/mL

Amfetaminaspartat
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001345
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7977072.html
C22H33N3O4
Medelvikt: 403.523
Vattenlöslighet1.74 mg / ml
CAS-nummer 25333-81-7

Salt med äppelsyra
(2S) -2-hydroxysuccinsyra - (2R) -2-fenyl-1-propanamin (1: 2)
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.44209557.html

Benzoat
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/49805693

Adderall finns i form av tabletter med snabb frisättning, liksom i två olika versioner med förlängd frisättning. Adderall XR är ett läkemedel med en verkningstid på 10-12 timmar.

Mydayis
https://www.drugs.com/mydayis.html
https://www.drugs.com/medical-answers/mydayis-different-adderall-xr-3331573/
Aktiva ingredienser: dextroamfetaminsulfat och amfetaminsulfat, dextroamfetaminsackarat och amfetaminaspartatmonohydrat
Inaktiva ingredienser: hårda gelatinkapslar, etylcellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa, metakrylsyrasampolymer, metylakrylat, metylmetakrylat, opadry beige, sockerkulor, talk och trietylcitrat. Gelatinkapslarna innehåller gelatin, titandioxid, gul järnoxid och ätbart bläck. Kapslarna 12,5 mg och 25 mg innehåller även FD&C Blue #2.
Kapseln 37,5 mg innehåller även röd järnoxid. Kapseln på 50 mg innehåller också D&C Red #28, D&C Red #33 och FD&C Blue #1.
Mydayis innehåller liknande aktiva ingredienser som Adderall XR men är formulerad för att vara i upp till 16 timmar för behandling av ADHD. Adderall XR varar upp till 12 timmar och ges en gång dagligen. Adderall XR-kapslar kan användas av patienter som är 6 år och äldre, medan Mydayis-kapslar används av patienter som är 13 år och äldre. Adderall XR finns nu tillgängligt som generiskt alternativ.

Gemensamma scheman för processer för framställning av amfetaminsalter

Framställningen av sackarinat, adipat, monofosfat och aspartatmonohydrat sker enligt schema 3.

Framställningen av malat, citrat, glutamat och glutamathydroklorid sker enligt schema 4.

Framställningen av bensoat, acetylsalicylat och tartrat sker enligt schema 5.

Produktionen av succinat, propionat, hydroklorid och hydrobromid utförs enligt schema 6.

Produktionen av acetat utförs enligt schema 7.

Beräkningarna av mängden syror och det teoretiska utbytet av salter anges i tabell 1.

Tabell 1. Mängden syror (1-12) per 15 ml aminlösning i etanol och (13-14) per 10 ml som innehåller cirka 5 respektive 3,4 g fri bas.

Amfetaminsaltet med motsvarande syra	Mängden syra, g	Mängdensalt (teori), g	Lösningsmedel
Sackarinat	6.8	11.7	EtOH
Adipat	5.4	10.4	EtOH
Monofosfat	4.36 g (85%)	8.6	EtOH
Aspartat monohydrat	2.5	7.7	EtOH
Malat	2.5	7.4	EtOH
Citrat	2.6	7.3	EtOH
Glutamat och glutamathydroklorid	2,7 +1 ml 14% HCl	8,3(HCl)	EtOH
Bensoat	4.6	9.5	Bensen, EtOH, DCM
Acetylsalicylat	6.7	11.6	EtOH
Tartrat	2.8	7.7	EtOH+T℃
Succinat	2.2	7.1	EtOH
Propionat	2.7	7.7	-
Hydroklorid	1	4.3	Н2О
Hydrobromid	2.1	5.4	Н2О
Acetat (11 ml)	1.6	5	-

Syrornas utseende framgår av följande bilder.

Adipinsyra. Bild 13

Ortofosforsyra. Bild 14

Acetylsalicylsyra. Fig. 15

Asparaginsyra. Bild 16

Bensoesyra. Bild 17

Citronsyra. Bild 18

Glutaminsyra. Bild 19

Bromvätesyra. Fig. 20

Äppelsyra (äppelsyra). Bild 21

Propionsyra. Bild 22

Bärnstenssyra. Bild 23

Vinsyra. Bild 24

Salterna 12-15 erhålls genom att tillsätta motsvarande syra droppvis till en lösning av den fria basen i etanol tills en lätt sur reaktion uppnås (klorid, bromid) och i fallet med propionat och acetat, tills neutralt pH. Fig 25

Processen för att erhålla salter (1-11) är densamma i alla fall. Den innebär att en del av syran placeras i en kolv med omrörare, följt av tillsats av 30 ml 88% etanol. Fig 26

I nästa steg tillsätts 15 ml aminlösning och under omrörning upphettas blandningen till 100°C under återloppskylare tills en homogen lösning erhållits. Lösningens pH ska vara neutralt eller lätt surt, utan lukt av den fria aminen. Fig 27

Om nödvändigt filtreras lösningen och indunstas sedan till kristallisation vid en temperatur som inte överstiger 100°C. Om lösningen kristalliserar dåligt kan ett litet överskott av motsvarande syra tillsättas. Fig 28

Kristallerna tvättas med 30-40 ml av något av de listade lösningsmedlen (etylacetat, dietyleter, petroleumeter, bensen, toluen) eller en blandning av dessa med en liten volym (5-15 ml) aceton. Fig 29

Det utfällda saltet filtreras eller lösningsmedlet dekanteras. Fig 30

Salterna torkas i luft eller i en exsickator över alkali under minst 24 timmar. Utbytet av salterna är nästan kvantitativt, med en skillnad på 3-4% från det teoretiska utbytet.
Utseendet på de erhållna salterna visas på följande foton.

Acetylsalicylat efter torkning i en exsickator i 48 timmar. Fig 31

Salt med adipinsyra. Fig 32

Salt med asparaginsyra. Bild 33

Bensoat. Bild 34

Citrat efter torkning i en exsickator i 6 dagar. Fig 35

Hydroklorid efter torkning i en exsickator i 24 timmar. Fig. 36

Hydrobromid efter torkning i en exsickator i 24 timmar. Fig 37

Glutamat efter torkning i en exsickator i 2 dagar. Fig 38

Glutamathydroklorid. Fig. 39

Malat efter torkning i 4 dagar. Fig 40

Monofosfat. Fig 41

Propionat efter torkning i en exsickator i 4 dagar. Fig 42

Amfetaminsackarinatsalt efter torkning i7 dagar. Bild 43

Succinat efter torkning i 24 timmar. Bild 44

Tartrat. Bild 45

Acetat efter torkning i 4 dagar. Bild 46

Utseendet och de organoleptiska egenskaperna (smak) hos de erhållna salterna presenteras i tabell 2.

Amfetaminsalter av motsvarande syror	Fysikaliska egenskaper	Organoleptisk utvärdering (Smak)
1. Sackarinat	Sirap eller mycket hygroskopiska kristaller, med en karamellliknande konsistens även efter torkning i en exsickator, och har en gulaktig nyans	Söt
2. Adipat	Kristaller, icke-hygroskopiska, vitfärgade, bör inte oxidera vid förvaring	Bitter
3. Monofosfat	Kristaller med en gulaktig nyans, tenderar att vara hygroskopiska och benägna att oxidera i luften	Sur, bitter
4. Aspartat monohydrat	Kristallint icke-hygroskopiskt pulver med krämfärgad nyans	Surt, bittert
5. Malat (äppelsyra)	Efter torkning i exsickator är pulvret krämfärgat och tenderar att vara hygroskopiskt	Behagligt surt
6. Citrat	Hygroskopisk sirap även efter torkning, gul i färgen	Sur, med en svag sötaktig eterisk lukt
7. Glutamat (I) och glutamathydroklorid (II)	Sirap,efter torkning i exsickator, blir ett krämfärgat pulver. (I) Kristaller (II)	Behagligt bitter med en lätt bedövande känsla. Hydroklorid - Syrlig med en köttig smak
8. Bensoat	Sirap eller hygroskopisk massa av bärnstensfärg. Efter torkning klibbiga kristaller	Bitter, skarp
9. Acetylsalicylat	Sirap ibärnstensfärg	Det ärmöjligt att saltet är en blandning av salicylat och amfetaminacetat. Smak: sur, bitter, skarp, med svagt bedövande egenskaper. Lukt: etylacetat
10. Tartrat	Vita eller gräddfärgade kristaller	Sura
11. Succinat	Kristallint pulver med krämfärg	Surt, bittert
12. Propionat	Sirap i bärnstensfärg	Mycket mild beska, "uppfriskande
13. Hydroklorid	Vitt kristallint pulver. Efter torkning i exsickator	Bitter
14. Hydrobromid	Sirap, hygroskopiska kristaller. Efter torkning i exsickator blir det en hygroskopisk massa	Milt bitter och inte obehaglig
15. Acetat	Kristallin, lämpar sig dåligt för torkning	Något syrlig

Tabell 3. Omvandling av mängden salter som motsvarar syror till en standarddos på 50-200 mg amfetaminsulfat, som innehåller 0,0367-0,1468 g fri bas av amfetamin.

Den fria syra som motsvarar amfetaminsalt	Omvandling till standarddosen av amfetaminsulfat motsvarande 50-200 mg.
Sackarinat	86-345.7
Adipat	76.4-305.5
Monofosfat	63.3-253.2
Aspartat monohydrat	57.2-228.8
Malat	54.9-219.6
Citrat	54.1-216.3
Glutamat (I) och glutamathydroklorid (II)	56,7-226,7 (I) 61,6-246,5 (II)
Bensoat	69.9-279.4
Acetylsalicylat	85.6-342.4
Tartrat	57.1-228.3
Succinat	52.7-210.9
Propionat	56.8-227.2
Hydroklorid	46.6-186.4
Hydrobromid	58.7-234.7

Tabell 4. Dosering av fria syror eller deras salter för användning i livsmedel

Fri syra eller dess natriumsalt	Dosering	Ytterligare information
Sackarinat	1 kg i stället för 200 kg socker. Blandning av cyklamat och sackarin 10:1	Den tillåtna dagliga dosen är 5 mg per 1 kg kroppsvikt
Adipater	Upp till 10 g/kg av produkten
Fosfater	Upp till 20 g/kg av produkten
Aspartater	3-6 g syra per dag	Aspartat fungerar som en transportör av joner (t.ex. magnesium och kalium i läkemedlet Asparkam) genom cellmembran...
Malat	Upp till 20 g/kg av produkten
Citrat eller citronsyra	Upp till 20 g/kg av produkten
Natriumglutamat eller glutaminsyra	För syra, 120 mg/kg kroppsvikt per dag. Upp till 10 g/kg av produkten	Syran används i läkemedel för att behandla vissa psykiska och nervösa störningar samt för att reglera proteinmetabolismen.
Bensoat	För syra, 5 mg/kg kroppsvikt per dag. Upp till 2 g/kg produkt	Konserveringsmedel Har antimikrobiell aktivitet
Acetylsalicylat	Upp till 4 g per dag	Smärtstillande
Tartrat	30 mg/kg kroppsvikt per dag. Upp till 5 g/kg produkter	Syrabildare
Succinat	3-6 g/kg av produkten	surgörare På apotek - ett antistressläkemedel
Propionsyra och natriumpropionat	Upp till 3 g/kg av produkten	Konserveringsmedel

Slutsatser

• De bästa kristallsalterna utan att torkas i exsickator är Adipate, Aspartate, Glutamate hydrochloride, Monophosphate och Tartrate. Dessa amfetaminsalter tvättade lösningsmedel och torkar på luft efter syntes. Dessa salter har inte hygroskopiska egenskaper.
• Perspektivsalterna med god struktur efter torkning i exsickator är hydroklorid, hydrobromid, glutamat, malat, succinat, benzoat och acetat. Malat har goda stabila egenskaper för förvaring som pulver, men har hygroskopiska egenskaper.
• Amfetaminsalt med sackarin har intressant karamellform och söt smak.
• Alla salter är mycket lösliga i vatten och alkoholer. Ej lösligt i dietyleter, bensen, toluol, petroleumeter, torr kall aceton.

 

[lemon]

Detta är något sååå sällsynt och värdefullt, tack för ansträngningen!

 

[HIGGS BOSSON]

Mycket bra jobb

 

[hacke8]

Tack för att du delar med dig, mycket omfattande kunskap, jag hoppas att BB-forumet blir mer och mer underbart.

 

[Mo0odi]

Tack för all denna ansträngning

 

[bigbadbear]

tack så mycket för alla dessa ansträngningar och hårt arbete

 

[Melv99]

Om du tillsätter ungefär halva mängden per mol L-malinsyra till DL-amfetamin FB i en NP och sedan tillsätter DH20. Skulle inte det vattenhaltiga skiktet mest innehålla D-Amp Malate med L mestadels stanna i NP?

Till sist! Tack så mycket! Mycket intressant inlägg. Slutligen gjorde någon arbetet och svarade på de frågor som vi alla har haft. Trevligt arbete

 

[GhostChemist]

om Äppelsyra och isomerer vi har inte nu experimentell information
Kan vara senare

 

[Pororo]

du gjorde ett bra arbete bro många tack

men du glömde att nämna ett viktigt salt - laktat. Det kan vara användbart om sådana amph-klassderivat används för vape-vätskor.

amph klass laktater form av joniska vätskor (flytande form salt).

 

[GhostChemist]

Intressant, vi arbetar också med vape-vätskor

 

[Pororo]

vad är bästa torkvägen för sådana joniska saltvätskor?
Lös upp det i aceton, torka med magnesium och avdunsta sedan aceton?

 

[Papasandalus]

Bra jobbat, skulle du kunna lägga upp foton av dessa salter under uv-ljus?

 

[Mo0odi]

Varför nämndes inte fenetyllin? Det är en kombination av amfetamin och teofyllin.

 

[G.Patton]

Hej, det finns ett avskilt ämne om fenetyllin (Captagon).

 

[Pororo]

Malat är också lämpligt för vape-systemen. Har någon försökt att vape amfetamin malat?

 

[cokemuffin]

Can someone crystallize them with dextro amphetamine base to look if some salts form crystals

 

[cokemuffin]

In the scheme adipate is mentioned in a 2 to 1 molar ration of amphetamine and adipic acid, but the actual process shows a 1 to 1 ratio?