L-Efedrin-syntes från L-fenylacetylkarbinol (L-PAC)

[G.Patton]

Introduktion

L-Efedrin erhålls från torkade växter av olika arter av släktet Ephedra genom inledande behandling med alkali, följt av extraktion med organiskt lösningsmedel. Extraktion, rening och isolering av dessa läkemedel är tidskrävande, kostsamt och kompliceras av förekomsten av oönskade biprodukter. L-fenylacetylkarbinol (L-PAC; (1)), som är en prekursor för efedrin, framställs genom biotransformation av bensaldehyd med hjälp av jästkulturer. Den kemiska omvandlingen av L-PAC till efedrin har visat sig vara mer fördelaktig än extraktionsvägen. L-PAC kan omvandlas genom en kemisk reduktiv amination med metylamin till optiskt rent L-efedrin. Användningen av mikrovågsbestrålning för kemisk syntes blir allt viktigare, eftersom det ger ett enkelt alternativ till klassiska kemiska vägar med snabba reaktioner som ger hög omvandling och selektivitet. Det aktuella arbetet utfördes för att undersöka möjligheten att genomföra syntesen med mikrovågor som ett alternativ till dessa rutinmässiga kemiska syntetiska reaktioner. En enkel syntetisk reaktion i två steg utfördes i ett homogent reaktionsmedium under exponering för mikrovågor. Ett homogent reaktionsmedium säkerställer bättre termisk homogenitet under mikrovågsuppvärmning och underlättar uppskalning av reaktionen. Förfarandet är överlägset metoder som involverar komplexa hydrogeneringsprocedurer och de som involverar reduktion av skyddade cyanohydriner. Du kan också läsa andra ämnen som rör efedrintillverkning.

Utrustning ochglasvaror.

• 100 mL rundkolv med botten;
• Is;
• pH-indikatorpapper;
• Pipett;
• 100 ml dropptratt med tryckutjämning;
• Retortstativ och klämma för fastsättning av apparatur;
• Magnetisk omrörare;
• 100 mL x4; 50 mL x2 bägare;
• 500 mL separeringstratt;
• Rör med kalciumklorid (CaCl2);
• Flash-kromatografisats (mittkolonn och kiselgel 60 ± 120 mesh);
• IFB Neutron köksugn (760 W utgång och 2450 MHz på begäran);
• Vakuumkälla;
• Glasstav och spatel;
• Rotovap-maskin;
• Laboratorievåg (0,01-100 g är lämpligt) [beror på syntesbelastning];
• Mätcylinder, 100 mL.

Reagenser.

• L-PAC (0,03 mol, 4,5 g) [CAS-nummer 1798-60-3];
• Etanol (EtOH) ~150 mL;
• Saltsyra konc. (HCl) aq. lösning ~20 mL;
• Metylamin 40% (v/v) lösning (CH3NH2) 9 mL;
• Dietyleter (Et2O) 200 mL;
• Natriumbikarbonat (NaHCO3) ~50 g;
• Destillerat vatten, 65 mL;
• Vattenfritt natriumsulfat (Na2SO4) eller magnesiumsulfat (MgSO4) ~100 g;
• Etylacetat (EtOAc) ~500 mL;
• Toluen ~400 mL
• Natriumborhydrid (NaBH4) 0,09 mol, 3,24 g.

Tillvägagångssätt

Omvandling av L-fenylacetylkarbinol (L-PAC) (B) till 2-(metylimino)-1-fenyl-1-propanol (2)

L -PAC (0,03 mol, 4,5 g) placerades i en 100 mL rundkolv innehållande 10 mL etanol, kyldes i krossad is och pH justerades till 4 genom droppvis tillsats av koncentrerad HCl. Tre mL av en 40% (v/v) lösning av metylamin tillsattes droppvis under konstant omrörning. Reaktionsblandningen fördes till rumstemperatur (30 +/- 2 °C) och bestrålades i 3 minuter vid 50 % effekt i en modifierad inhemsk mikrovågsugn* i en tidigare kolv med CaCl2-rör (anslutning till atmosfären). Reaktionen fortsatte ytterligare i 6 minuter (två cykler om 3 minuter vid 50 % effekt) med tillsats av 3 ml 40 % metylaminlösning under varje bestrålningscykel. Efter exponering för mikrovågorna kyldes reaktionsblandningen i krossad is med 10 mL tillsatt vatten. Reaktionsblandningens pH-värde justerades till 4 och reaktionsblandningen tvättades med eter (25 mL x 3) för att samla upp oreagerad L-PAC ( 1). Det vattenhaltiga skiktet neutraliserades med NaHCO3 och pH-värdet justerades till mellan 7 och 8. Det vattenhaltiga skiktet extraherades med eter (25 mL x 3) och de kombinerade eterskikten tvättades igen med 15 mL kallt vatten. Eterskiktet torkades genom att passera genom vattenfritt natriumsulfat (Na2SO4); etern avlägsnades i en rotavap för att erhålla produkten ( 2) som en gul olja. Denna olja renades ytterligare genom kolonnkromatografi (flash) på kiselgel (60 ± 120 maskor) med etylacetat och toluen (6:4) som elueringsmedel. Utbyte 55 %.

*Förkemiska reaktioner med mikrovågsbestrålning användes en modifierad IFB Neutron köksugn (760 W uteffekt och 2450 MHz frekvens).

2-(metylamino)-1-fenyl-1-propanol (3) (efedrin)
Iminen ( 2 ) 2-(metylimine)-1-fenyl-1-propanol (0,03 mol, 4,89 g) placerades i en 100 mL rundkolv innehållande 10 mL etanol. Till denna lösning tillsattes NaBH4 (0,09 mol, 3,24 g) i steg om 0,02 mol för varje mikrovågsbestrålning på 2 minuter vid 50 % effekt. Den totala reaktionstiden under mikrovågsexponering var 10 minuter (2 minuter x fem cykler med 50 % effekt). Efter exponering för mikrovågorna kyldes reaktionsblandningen i is och kyldes genom tillsats av 10 mL iskallt vatten och några isbitar. Denna lösning extraherades sedan med eter (25 mL x 3). De kombinerade eterskikten tvättades två gånger med 15 mL kallt vatten i en separeringstratt och torkades genom att passera genom vattenfritt natriumsulfat (Na2SO4) i en bägare. Eterskiktet avlägsnades i en rotavap för att ge den oljehaltiga produkten och den oreagerade iminen ( 2). Blandningen separerades genom kolonnkromatografi med användning av kiselgel (60 ± 120 mesh) och etylacetat±toluen (8:2) som elueringsmedel. Den isolerade produkt som erhölls efter eluering av kolonnen omkristalliserades i varm etanol och torkades för att ge efedrin. Utbyte 64 %.

 

[Sneaky.Base]

Tnx g Patton. Värdefull

 

[mp_]

Flera gånger i den här syntesen nämndes ämnet rotavap. Eftersom de är dyra, kan man då förånga eterskiktet/lösningsmedlet vid normalt tryck?

Eller är det som i fallet med LSD där produkten måste indunstas under reducerat tryck på grund av att den är så instabil?

 

[btcboss2022]

Finns det något alternativ att ersätta mikrovågsugnen med normal uppvärmning som uppenbarligen ändrar temp och tid?

 

[btcboss2022]

@G.Patton?Tack

 

[btcboss2022]

@G.Patton Räcker det inte med en standardreduktiv aminering av L-PAC?
Etanol + metylamin (40% i vatten) + L-PAC och fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter för att möjliggöra iminbildning.
Blandningen kyldes till cirka 0 C och reducerades med NaBH4.
Blandningen baserades sedan och extraherades med DCM
Torkades med vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och indunstades.

 

[OrgUnikum]

l-PAC är mycket känsligt för baser, de får det att racemisera vilket skulle vara synd. Sura eller neutrala förhållanden rekommenderas, med NaBH4 kan man använda lättberedda derivat som STAB (från NaBH4 i toluen med 3 ekvivalenta GAA tillsatta) eller zink-borhydrid (från vattenfri ZnCl2 och NaBH4) eller andra. Ingen uppvärmning alls behövs och vatten är inget problem bara tillsätt equimolar metylaminacetat till l-PAC i Toluene tillsätt 0,01 molar tosinsyradihydrat och låt det sitta vid rt i en dag, detta bildar en stabil imin som sedan reduceras av STAB. Utmärkt avkastning. Undviker helt alkaliska förhållanden. Enda nackdelen är mängden GAA som behövs - 4 ekvivalenter

 

[Consider]

Snälla jag har provat den här metoden jag har roterande förångare följt hela proceduren, snälla jag behöver någon att lära mig det här förfarandet ordentligt, eller någon annan metod för syntes efedrin Hcl. Snälla jag behöver verkligen hjälp från vänner i gruppen.

 

[Consider]

Snälla jag renade inte med hjälp av silikagel mesh-kromatografi, snälla hur gör jag det, gissa att det kan ha påverkat min produkt, vänligen vägleda mig vänner här

 

[Badmoney42]

Hej kompis, löste du det?

 

[Consider]

Kära i många av mina försök kunde jag inte syntetisera efedrin

 

[rampage]

är det någon som har receptet för att göra l-pac

 

[Throw-off]

Det finns en studie från ett australiensiskt universitet där de använde jäst och bensaldehyd i ett varmt vattenbad i en timme för att uppnå en avkastning på 30% om jag minns rätt ... Den kan hittas på sciencedirect webbplats.

 

[OrgUnikum]

Problemet med l-PAC är att det racemiserar snabbt till d / l-PAC, vilket inte ger det önskade l-efedrinet utan d / l-efedrin, vilket följaktligen leder till racemisk Meth som tillverkas av P2P.
Vi vill ha d-Meth eller åtminstone övervägande d-Meth.
Två faktorer driver racemisering av l-PAC: Först alkalisk miljö, säg närvaron av baser av något slag och övergångsmetalljoner, säg alla salter av järn etc. närvarande även i minuscule mängder eftersom de fungerar katalytiskt.

Nu är många reduktionssystem alkaliska som NaBH4, så det är klart vad som skulle hända. Förutom att förvara och hantera l-PAC korrekt och lägga till något som oxalsyra och / eller tennsyra eller EDDA för att ta hand om eventuella metallsalter runt väljer man därför ett surt reduktionssystem eller ett som fungerar under lätt sura förhållanden åtminstone. Jag skulle rekommendera att använda STAB som är ett surt derivat av NaBH4 och fungerar särskilt bra i reduktiva aminationer. Metylamin används sedan som acetat, säg ättiksyrasaltet av metylamin och allt tillsammans som en kruka en gå Imine bildning / Imine reduktion vad som kallas reduktiv amination.
Information om hur man gör STAB från NaBH4 och GAA finns över hela nätet och även om hur man använder den. Utbytet är utmärkt.
Zink-borhydrid skulle vara en annan lättberedd möjlighet om man har vattenfri ZnCl2.
Al/Hg är också möjligt men det måste göras i THF eller dietyleter.
Men ett naturligt surt system som STAB eller Zinc-Boro är bäst.

l-PAC-produktion från bensaldehyd genom biosyntes är inte nödvändigtvis svårt, men det är mer en teknisk utmaning för de stora volymerna att hantera. Och först och främst måste man hitta en bra jäststam för ändamålet. Med detta till hands är det främst ett problem att extrahera l-PAC i slutet, ett kontinuerligt extraktionssystem är ett måste ha här och eter är det valda lösningsmedlet.

Lycka till!

 

[yuiopjkl]

Jag läste ett inlägg av någon som syntetiserade l-efedrin genom att återflöda l-PAC med metylformamid, och utbytet var cirka 21 g l-efedrin från 20 g l-PAC

Jag är inte säker på om den här metoden kommer att fungera eller inte.

 

[OrgUnikum]

Det finns ingen anledning till att Leuckart-reaktionen inte skulle fungera för att tillverka efedrin från l-PAC, den sura miljön är säkert ett stort stort plus här. Naturligtvis är det Leuckart och resultaten varierar mycket, de flesta jag känner fick inte resultat som de var nöjda med. Men nästan alla av dem ville göra amfetamin och det är allt annat än robust, efedrin eller metamfetamin är mycket mer robusta och bra utbyten kan vara väl möjliga.
Helst skulle man reagera l-PAC direkt efter att den extraherats med N-benzylmetylamin för att få en stereokemiskt stabil imin och gör en dubbel whopperhydrering / debenzyering med Pd / C för att få l-efedrin så att man undviker alla racemiseringsproblem som kan uppstå efter extraktion.

 

[lalalander]

Hej. Finns det någon metod som du kan föreslå?

 

[OrgUnikum]

För vad exakt?

 

[lalalander]

För att syntetisera L-PAC. Och sedan efedrin.

 

[rampage]

Jag är också intresserad av metoden för att producera l-pac

 

[rampage]

när fermenteringen eller kondenseringen är klar finns det ett behov av att göra buljongen neutral eller något alkalisk för att etern ska kunna plocka upp l-pac

 

[handle]

När jästen har avlägsnats från bryggblandningen kan fenylpropanol-l-on-2 extraheras ur lösningen. I originalreferenserna användes eter för att göra extraktionen. Jag skulle föreslå att man ersätter
toluen från hårdvaruaffären. Flera extraktioner med några hundra ml portioner toluen bör räcka
för att helt ta bort produkten.

 

[rampage]

Jag har använt toluen i det förflutna fungerade inte så bra, etrar min gå också. Jag har läst tillräckligt med referenser men ingen av dem qoute om tvätten måste vara något alkalisk för att extrahera l-pac, jag kommer att prova utan att göra detta och se vad som händer

 

[handle]

Var kom L-fenylacetylkarbinol som du använde ifrån?
Har du någon ny information om metoden för biotransformationen? dvs Mängder, tidpunkter, luftning, kontinuerlig eller batch?
Lite fastnat på hur man uppnår en RQ på 4-5?
All hjälp är bra.