Ett forskarteam under ledning av Yuxin Yang och hans kollegor har utvecklat ett innovativt ramverk för djupinlärning, LISA-CPI, som kombinerar molekylär avbildning och proteinstrukturella representationer för att identifiera potentiella läkemedelskandidater för smärtbehandling.
Kronisk smärta är ett stort globalt hälsoproblem och traditionella smärtlindringsalternativ, som opioider, är förknippade med allvarliga biverkningar som t.ex. beroende. För att ta itu med denna utmaning introducerade Yang et al. en ny metod som utnyttjar artificiell intelligens (AI) för att påskynda upptäckten av icke-opioida smärtstillande medel, med inriktning på specifika G-proteinkopplade receptorer (GPCR) som är involverade i smärtsignalvägar.
LISA-CPI är unikt genom att det integrerar molekylära bilder av läkemedelsliknande föreningar och strukturella 3D-representationer av proteiner från den avancerade AlphaFold2s Evoformer-algoritm. Detta tillvägagångssätt möjliggör mycket noggranna förutsägelser av interaktioner mellan föreningar och proteiner (CPI), där modellen har tränats på över 10 miljoner omärkta molekyler och utvärderats på 104 969 ligander som interagerar med 33 smärtrelaterade GPCR. Jämfört med befintliga modeller uppvisade LISA-CPI en anmärkningsvärd förbättring av prediktionsnoggrannheten med 20%, vilket understryker dess potential att revolutionera området för datorbaserad läkemedelsforskning.
Ett av de största genombrotten i denna studie är LISA-CPI:s förmåga att identifiera läkemedel som kan återanvändas, dvs läkemedel som ursprungligen utvecklades för andra tillstånd men som också kan vara effektiva för smärtbehandling. Bland de identifierade föreningarna fanns metylergometrin och tarmmetaboliter som citicolin, vilka visade lovande interaktioner med smärtrelaterade GPCR. Dessa fynd öppnar nya vägar för smärtbehandling, särskilt med fokus på icke-opioida mål, vilket avsevärt kan minska risken för missbruk och andra negativa effekter som är förknippade med nuvarande smärtstillande läkemedel.
Deep learning-modellen testades noggrant på ett brett spektrum av data från ChEMBL- och GLASS-databaserna, och den överträffade konsekvent andra maskininlärningsmetoder, såsom ImageMol och CHEM-BERT. LISA-CPI:s överlägsna noggrannhet beror på dess dubbla fokus på kemisk medvetenhet genom ligandavbildning och detaljerad proteinstrukturförståelse genom 3D-representationer av proteinrestpar. Denna kombination gör LISA-CPI till ett kraftfullt verktyg för att utforska läkemedels-proteininteraktioner som är avgörande för smärtupplevelse och andra komplexa sjukdomar.
Utöver läkemedelsanpassning undersökte LISA-CPI även potentialen hos metaboliter som härrör från tarmfloran vid smärtbehandling. Tarmhälsa har i allt högre grad kopplats till olika kroniska tillstånd, inklusive smärta. Med hjälp av LISA-CPI upptäckte teamet att vissa metaboliter, t.ex. citicolin och NAD, som produceras av tarmbakterier som Bacteroides, kan ha terapeutisk potential för att modulera smärta genom att rikta in sig på GPCR. Denna insikt lägger till ett nytt lager av komplexitet till smärtbehandling, vilket tyder på att manipulering av tarmmikrobiomet kan bli en ny metod för smärtlindring.
Denna studie innebär ett betydande framsteg inom AI-driven läkemedelsupptäckt, särskilt för dess tillämpning inom smärtbehandling. Användningen av sofistikerade modeller som LISA-CPI förbättrar inte bara precisionen i förutsägelserna utan påskyndar också processen med att identifiera nya terapeutiska alternativ, vilket gör den till en värdefull tillgång i sökandet efter effektivare och säkrare smärtlindringsmetoder. Den fullständiga studien, inklusive alla data och förutsägelser, finns tillgänglig i tidskriften *Cell Reports Methods* och kan nås online via följande länk (clearnet).
Om du är intresserad av sådana publikationer, vänligen reagera och lämna kommentarer. Detta kommer att vara ett tecken för mig att fortsätta.