Steg 1: 1 -> 2
Syntes av 2: Från lagret, skaffa en 14/20 50 mL rundbottnad (RB) kolv och 14/20 sidoarmad tillsats tratt för att passa. I en bra huva, lägg 1,0 g (5,9 mmol) m-kloropropifenon, 1, i 50 mL rundbottnad (RB) kolv (erhålls från lager) fastspänd ovanför en magnetomrörare, tillsätt 5 mL diklormetan, CH2Cl2, och en magnetisk omrörningsstång och rör om tills det fasta ämnet är upplöst. Placera tillsatstratten på kolven. Häll 6,0 mL (6,0 mmol) av en 1,0 M lösning av Br2 i CH2Cl2 i tratten och tillsätt några droppar till kolven. Om reaktionen inte startar omedelbart (vilket bedöms av att bromfärgen försvinner), värm kolven kort med handen eller i ett varmt vattenbad. När reaktionen väl har börjat försvinner bromfärgen snabbt och kolven bör placeras i ett isbad. Bromlösningen kan nu tillsättas droppvis i kolven under omrörning; tillsätt bromlösningen precis så snabbt att bromfärgen har försvunnit innan nästa droppe tillsätts (not 1).
Isolering av 2: När allt brom har tillsatts, avlägsna dropptratten, tillsätt två kokspån och ställ upp en enkel destillationsapparat genom att ersätta tillsatstratten med ett mikroskaligt destillationshuvud som erhållits från förrådet. Sätt i den speciella jordförbindningstermometern och anslut kondensorn till vattnet. Destillera lösningsmedlet från reaktionsblandningen genom att placera den omrörda kolven i en bägare med varmt vatten som hålls vid ca 55-70 °C med hjälp av en värmeplatta. När all CH2Cl2 har destillerats över (lite mindre än 10 mL kommer att samlas upp på grund av avdunstningsförluster; destillatets temperatur bör stiga till 40 °C bp för CH2Cl2 och sedan sjunka när CH2Cl2 slutar destillera Fortsätt inte värma efter detta.
Steg 2: 2 -> 3a.
Syntes av 3a: Den lilla mängd tät vätska som finns kvar i kolven i detta skede är 2 (2-brom-3'-klorpropifenon), som är en mild lakritsframkallare (se Varningar ovan). Tillsätt 10 ml av en 50:50-blandning av 5 ml t-butylamin och 5 ml N-metylpyrrolidinon (NMP) till kolven med hjälp av en tratt och värm kolven (utan propp) i ett vattenbad på 55-60 °C under omrörning i 10 minuter (not 2).
Isolering av en eterlösning av 3a: Kolven innehåller nu 3a, den fria basformen av bupropion. (Även om det mesta av den tårframkallande 2 har förbrukats vid bildandet av 3a, bör du fortsätta att arbeta under huva). Det finns två andra ämnen förutom 3a i kolven: överskottet av t-butylamin och lösningsmedlet NMP. Alla tre ämnena är lösliga i eter, men de två sista är också lösliga i vatten, medan 3a som fri bas inte är det. Vi kommer att utnyttja dessa löslighetsskillnader för att isolera vår produkt i ren form. Överför kolvens innehåll till en separeringstratt, tillsätt 25 ml vatten och extrahera blandningen 3 gånger med 25 ml eter, samla upp och kombinera eterextrakten i en bägare. Kom ihåg att skaka separeringstratten väl under varje extraktion och vänta tills skikten har separerats helt. (Försiktighet! Eter är mycket flyktig och tryck kommer att utvecklas!) Eterskiktet/skikten kommer att ligga överst och innehålla din produkt, 3a, medan vattenskiktet kommer att ligga längst ned. Vattenskiktet innehåller NMP-lösningsmedlet och överskott av t-butylamin; kassera detta skikt, skölj tratten med vatten och återför de kombinerade eterextrakten till separeringstratten. Skaka eterlösningen fem gånger med nya 25 mL vattenportioner varje gång, låt skikten separera varje gång och kassera sedan vattenskiktet. Överför eterlösningen till en ren, torr Erlenmeyerkolv och avlägsna eventuellt kvarvarande vatten genom att röra om den i bägaren med vattenfri Na2SO4. Du bör tillsätta Na2SO4 tills det nya materialet virvlar fritt i lösningsmedlet utan att klumpa ihop sig. Ta 2 till 3 mL (en Pasteurpipett) av eterlösningen till en vial och låt etern avdunsta i ditt skåp tills nästa gång så att du kan köra en NMR på den fria aminen 3a i CDCl3. Kör C-13 NMR om du får instruktioner om att göra det.
Steg 3: 3a -> 3b.
Vid denna tidpunkt innehåller din bägare en lösning av den fria basen av bupropion, 3a, i eter. Liksom de flesta aminer är den fria basen av denna förening löslig i eter och olöslig i vatten. Men när 3a reagerar med en syra bildas ett salt som har motsatta löslighetsegenskaper, eftersom det är olösligt i eter men lösligt i vatten. De flesta läkemedel är aminer, t.ex. bupropion, och de marknadsförs och administreras nästan alltid i sin saltform, vanligen klorid. Enligt en gammal konvention kallas aminklorider inom farmaci och medicin för "hydroklorid": t.ex. morfinhydroklorid, fluoxetin (Prozac) hydroklorid. Vi kommer att bilda hydrokloridsaltet i en lösningsmedelsblandning som mestadels består av eter, så att den kommer att fällas ut i kristallin form.
Syntes av 3b: Dekantera eterlösningen genom en tratt löst pluggad med bomull till en torr bägare kyld i ett isbad. Det vita pulver som blir kvar är torkmedlet Na2SO4. Tvätta bort eventuell kvarvarande 3a från pulvret genom att röra om det med så mycket färsk eter att det täcker pulvret, låt det sedimentera och dekantera sedan etern genom samma bomullsproppade tratt till bägaren i isbadet. Du kan sedan kasta bomullspluggen och torkmedlet Na2SO4. Använd en Pasteurpipett och tillsätt droppvis en 2:10 v:v-lösning av koncentrerad HCl:isopropylalkohol under manuell omrörning till den kylda eterlösningen tills innehållet i bägaren är surt enligt pH-papper. Några pipettfyllningar behövs (not 3); testa pH-värdet genom att vidröra en omrörarstav fuktad med lösningen med en liten bit pH-papper fuktat med vatten. Ungefär halvvägs till ekvivalenspunkten kommer gnistrande vita kristaller av bupropionhydroklorid, 3b, att börja bildas i bägaren. När pH-värdet i bägaren är < 3 har tillräckligt med syra tillsatts.
Isolering av 3b: Täck bägaren löst med ett urglas och låt den svalna ordentligt i 5-10 minuter i isbadet. Samla upp kristallerna genom försiktig vakuumfiltrering, tvätta dem två gånger med små portioner eter och låt dem lufttorka. (Tvinga inte en snabb luftström genom kristallerna under vakuumfiltreringen; om du gör det kan de utveckla en statisk elektrisk laddning, och när du närmar dig med en spatel kommer de att hoppa runt bänken som mexikanska hoppande bönor.) När kristallerna är torra, bestäm massan, beräkna det procentuella utbytet och bestäm mp.
Experimentella anteckningar:
Notera 1. Du bör kunna se små bubblor bildas där bromlösningen faller ner i kolven. Vad tror du att dessa bubblor består av? Om luftfuktigheten är tillräckligt hög kanske du märker att det kommer dimma eller ångor från kolvens mynning när reaktionen äger rum: vad är detta? Alfa-halogeneringar är syrakatalyserade; förklarar detta varför reaktionen ofta är långsam till en början, men sedan går snabbt?
Anmärkning 2. Förskjutningen av en bromatom med en amin är vanligtvis en SN2-process. Varför förväntar du dig att den reaktion du utför, med t-BuNH2, kan vara mycket långsammare än samma reaktion med metylamin? Vilka andra reaktioner skulle kunna förväntas konkurrera med SN2-reaktionen, som bildar bupropion? Valet av lösningsmedel i dessa reaktioner kan vara mycket betydelsefullt. Försök att hitta en diskussion om lösningsmedelseffekter i SN2-reaktioner i din lärobok, i biblioteket eller på webben.
Anmärkning 3. HCl-lösningen gjordes genom att blanda 2 mL koncentrerad HCl (12,0 M) med 10 mL isopropylalkohol. Förutsatt att det inte sker någon sammandragning eller expansion av volymen vid blandning, vad är molariteten för den resulterande lösningen? Hur många mL behöver du om allt ditt utgångsmaterial (5,9 mmol 1) har omvandlats helt till 3a?
Rengöring:
De vattenhaltiga extrakten kan spolas ner i avloppet med massor av KALLT vatten. Kassera eterfiltratet i lämplig avfallsbehållare i huven.
Last edited by a moderator: