Nekatere soli amfetamina

[GhostChemist]

V literaturi so znane naslednje farmacevtsko sprejemljive soli A:
V tem primeru so na voljo naslednje vrste A: 2-hidroksietanesulfonat, 2-naftalenesulfonat, 3-hidroksi-2-naftoat, 3-fenilpropionat, acetat, adipat, alginat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, benzilat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, butirat, kalcijeva sol etilenediamintetraocetne kisline, kamforat, kamforsulfonat, kamzilaat, karonat, citrat, klavulanat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecil sulfat, edetat, estolat, ezilaat, etansulfonat, finnarat, gluceptat, glukogeptanat, glukonat, glutamat, glicerofosfat, glikolilarsanilat, hemisulfat, heptanoat, heksafluorofosfat, heksanoat, heksilresorcinat, hidramin, hidrobromid, hidroklorid, hidrojodid, hidroksinaftoat, jodid, izotionat, laktat, laktobionat, lavrat, lavrilsulfonat, malat, maleat, mandelat, mesilat, metansulfonat, metilbromid, metil nitrat, metil sulfat, mukat, naftilat, napsilat, nikotinat, nitrat, amonijeva sol N-metilglukamina, oleat, oksalat, palmitat, pantotenat, pektinat, persulfat, fosfat, fosfatilsulfat, pikrat, pivalat, poligalakturonat, propionat, p-toluensulfonat, saharat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, sulfosalicilat, suramat, tanat, tartrat, teoklat, tiocianat, tosilat, trietil jodid, undekanoat, valerat in tako naprej (Berge et al. (1977) "Farmacevtske soli", J Pharm. Sci. 66:1-19).

V tem praktičnem delu je bila izvedena sinteza 16 soli amfetamina.

To so:
saharinat, adipat, fosfat, aspartat monohidrat, malat, citrat, glutamat, glutamat hidroklorid, benzoat, acetilsalicilat, tartrat, sukcinat, propionat, klorid, bromid, acetat .

Za te soli smo določili fizikalno-kemijske in organoleptične parametre.

Priprava alkoholne raztopine brez amfetamina s standardno koncentracijo

Reagenti in materiali:

• 193 g amfetamin sulfata (shranjenega 1 leto)
• 140 g NaOH v 600 ml vode (raztopina mora biti pri sobni temperaturi, ne vroča)
• 800+800 ml DCM
• 200 ml 20 % žveplove kisline
• 1000 ml destilirane vode
• 70-100 g brezvodnega natrijevega sulfata
• 200 ml 88% etanola
• pH indikatorski papir
• Čaše
• čaše
• Mešalnik z grelnikom
• 2000 ml ločilni lijak
• Lijak
• Filtrirni papir
• Postavitev za destilacijo
• 250 ml merilni valj

Shema postopka Shema 1.

Amfetaminovemu sulfatu dodamo raztopino alkalij pri sobni temperaturi. Slika 1.

Po potrebi lahko dodamo vodo, da raztopino razredčimo. Slika 2

Mešanico prenesemo v 2000 ml ločilni lij. Prosta baza se ekstrahira z najmanj tremi odmerki DCM (idealno, dokler v kapljici ekstrakta DCM ne ostane vonj po aminu). Slika 3

Raztopino amina v DCM prenesemo v 2000 ml čašo. Dodamo 150 ml vode in med mešanjem postopoma dodajamo 50 ml 20-odstotne žveplove kisline, dokler ne dosežemo kislega pH (ne uporabimo koncentrirane kisline). Mešanico intenzivno mešamo 30 minut. Slika 4

Mešanico prenesemo v 2000 ml ločilni lij. Plast DCM se odcedi v 2000 ml čašo, doda se 200 ml vode in 25 ml raztopine kisline, dokler se ne doseže tudi kisel pH. Mešanico intenzivno mešamo 30 minut, nato pa jo prenesemo nazaj v 2000 ml ločilni lij. Plast DCM ponovno odcedimo v 2000 ml čašo, dodamo 200 ml vode in zmes močno premešamo. Če je pH še vedno kisel, ne dodajamo dodatne kisline. Mešanico mešamo 30 minut, nato pa jo prenesemo nazaj v 2000 ml ločilni lij. Plast DCM se loči in zavrže. Vodna kisla plast se filtrira skozi filtrirni papir. Slika 5

Pripravimo raztopino alkalije. Prefiltrirano vodno raztopino zmešamo z raztopino alkalije pri sobni temperaturi, zmes prenesemo v ločilni lijak in ekstrahiramo z najmanj tremi odmerki novega DCM. Slika 6

Dobljeni ekstrakt amfetamina v DCM posušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom. Slika 7

V naslednji fazi ekstrakt destiliramo pri atmosferskem tlaku in temperaturi 90-110 ℃, dokler se DCM ne preneha destilirati. Poleg tega se natrijev sulfat dodatno spere z več odmerki DCM, da se zagotovi popolna ekstrakcija amina. Donos amina kot proste baze je 90 g.
Za pripravo raztopine želene koncentracije se uporabi 70 g proste baze amina. Prosti bazi amina se v več obrokih doda 88 % etanol, da se amin popolnoma prenese iz erlenmajerice v valj. Slika 8

V valju z etanolom prilagodimo prostornino na 200 ml in temeljito premešamo. Nastalo raztopino shranimo v temni stekleni posodi z brušenim vratom. Koncentracija aminov v raztopini je 0,33-0,34 g/ml. Slika 9

Pridobivanje saharina v kisli obliki H+

Reagenti in materiali:

• 100 g natrijevega saharinata
• 400-500 ml vode
• 100 ml žveplove kisline 40-50 %
• Voda za izpiranje

Shema postopka za pridobivanje saharina v obliki H+ je prikazana v shemi 2.

Natrijev saharinat je videti kot bel kristalinični prah. Slika 10

Natrijeva sol saharina se popolnoma raztopi v vodi, nato pa se doda raztopina žveplove kisline do kislega pH. Slika 11

Oborjeni saharin v obliki H+ filtriramo in posušimo na zraku. Slika 12

Pridobivanje amfetaminskih soli

Informacije o sestavi nekaterih amfetaminskih soli s sklici na zbirke podatkov:

Amfetamin saharinat

Amfetamin fosfat
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4890764.htm
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine fosfat
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.56613.html?rid=d886c5ea-1182-4a55-939f-63b31f4f7778
Amfetamin fosfat C9H16NO4P
Molekulska masa: 233,20 g/mol

Amfetamin adipat
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001323
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.15186703.html
https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL1200387/
C15H23NO4
Molekulska masa: 281,35
Topnost v vodi 32,2 mg/mL

Amfetamin aspartat
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001345
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7977072.html
C22H33N3O4
Povprečna masa: 403,523
Topnost v vodi1,74 mg/ml
Številka CAS 25333-81-7

Sol z jabolčno kislino
(2S)-2-hidroksisukcinska kislina - (2R)-2-fenil-1-propanamin (1:2)
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.44209557.html

Benzoat
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/49805693

Adderall je na voljo v obliki tablet s hitrim sproščanjem ter v dveh različnih različicah s podaljšanim sproščanjem. Adderall XR je zdravilo s trajanjem delovanja 10-12 ur.

Mydayis
https://www.drugs.com/mydayis.html
https://www.drugs.com/medical-answers/mydayis-different-adderall-xr-3331573/
Aktivne sestavine: dekstroamfetamin sulfat in amfetamin sulfat, dekstroamfetamin saharat in amfetamin aspartat monohidrat
Neaktivne sestavine: Vključujejo: trde želatinske kapsule, etilcelulozo, hidroksipropilmetilcelulozo, kopolimer metakrilne kisline, metil akrilat, metil metakrilat, opadry beige, sladkorne kroglice, talk in trietil citrat. Želatinaste kapsule vsebujejo želatino, titanov dioksid, rumeni železov oksid in jedilno črnilo. Kapsule 12,5 mg in 25 mg vsebujejo tudi FD&C Blue #2.
Kapsula 37,5 mg vsebuje tudi rdeči železov oksid. Kapsula 50 mg vsebuje tudi D&C Red #28, D&C Red #33 in FD&C Blue #1.
Zdravilo Mydayis vsebuje podobne učinkovine kot zdravilo Adderall XR, vendar je oblikovano tako, da za zdravljenje ADHD deluje do 16 ur. Zdravilo Adderall XR deluje do 12 ur in se daje enkrat na dan. Kapsule Adderall XR se lahko uporabljajo pri bolnikih, starih 6 let in več, medtem ko se kapsule Mydayis uporabljajo pri bolnikih, starih 13 let in več. Zdravilo Adderall XR je zdaj na voljo v generični različici.

Skupne sheme za postopke pridobivanja amfetaminskih soli

Pridobivanje saharinata, adipata, monofosfata in aspartatnega monohidrata poteka po shemi 3.

Pridobivanje malata, citrata, glutamata in glutamatnega hidroklorida poteka po shemi 4.

Pridobivanje benzoata, acetilsalicilata in tartrata poteka po shemi 5.

Proizvodnja sukcinata, propionata, hidroklorida in hidrobromida poteka po shemi 6.

Proizvodnja acetata poteka po shemi 7.

Izračuni količine kislin in teoretičnega izkoristka soli so v preglednici 1.

Preglednica 1. Količina kislin (1-12) na 15 ml raztopine amina v etanolu in (13-14) na 10 ml, ki vsebuje približno 5 oziroma 3,4 g proste baze.

Amfetaminska sol z ustrezno kislino	Količina kisline, g	Količina soli (teoretično), g	Topilo
Saharinat	6.8	11.7	EtOH
Adipat	5.4	10.4	EtOH
Monofosfat	4.36 g (85%)	8.6	EtOH
Aspartat monohidrat	2.5	7.7	EtOH
Malat	2.5	7.4	EtOH
Citrat	2.6	7.3	EtOH
Glutamat in glutamat hidroklorid	2,7 +1 ml 14% HCl	8,3 (HCl)	EtOH
Benzoat	4.6	9.5	Bnzen, EtOH, DCM
Acetilsalicilat	6.7	11.6	EtOH
Tartrat	2.8	7.7	EtOH+T℃
Sukcinat	2.2	7.1	EtOH
Propionat	2.7	7.7	-
Hidroklorid	1	4.3	Н2О
Hidrobromid	2.1	5.4	Н2О
Acetat (11 ml)	1.6	5	-

Videz kislin je prikazan na naslednjih fotografijah.

Adipinska kislina. Slika 13

Ortofosforna kislina. Slika 14

Acetilsalicilna kislina. Slika 15

Asparaginska kislina. Slika 16

Benzojska kislina. Slika 17

Citronska kislina. Slika 18

Glutaminska kislina. Slika 19

Hidrobromna kislina. Slika 20

Jabolčna kislina (jabolčna kislina). Slika 21

Propionska kislina. Slika 22

Sukcinska kislina. Slika 23

Vinska kislina. Slika 24

Soli 12-15 dobimo tako, da raztopini proste baze v etanolu po kapljicah dodajamo ustrezno kislino, dokler ne dosežemo rahlo kisle reakcije (klorid, bromid), v primeru propionata in acetata pa do nevtralnega pH. Slika 25

Postopek pridobivanja soli (1-11) je v vseh primerih enak. V erlenmajerico z mešalnikom damo del kisline, nato pa dodamo 30 ml 88-odstotnega etanola. Slika 26

V naslednji fazi dodamo 15 ml raztopine amina in med mešanjem zmes segrevamo na 100 °C pod povratnim hladilnikom, dokler ne dobimo homogene raztopine. pH raztopine mora biti nevtralen ali rahlo kisel, brez vonja po prostem aminu. Slika 27

Po potrebi raztopino filtriramo in nato izparevamo do kristalizacije pri temperaturi, ki ne presega 100 °C. Če raztopina slabo kristalizira, lahko dodamo majhen presežek ustrezne kisline. Slika 28

Kristale speremo s 30-40 ml enega od naštetih topil (etil acetat, dietil eter, petrol eter, benzen, toluen) ali njihovo mešanico z majhno prostornino (5-15 ml) acetona. Slika 29

Oborjeno sol filtriramo ali dekantiramo topilo. Slika 30

Soli se sušijo na zraku ali v eksikatorju nad alkalijami vsaj 24 ur. Izkoristki soli so skoraj kvantitativni, z razliko 3-4 % od teoretičnega izkoristka.
Videz dobljenih soli je prikazan na naslednjih fotografijah.

Acetilsalicilat po 48-urnem sušenju v eksikatorju. Slika 31

Sol z adipinsko kislino. Slika 32

Sol z asparaginsko kislino. Slika 33

Benzoat. Slika 34

Citrat po šestdnevnem sušenju v eksikatorju. Slika 35

Hidroklorid po 24-urnem sušenju v eksikatorju. Slika 36

Hidrobromid po 24-urnem sušenju v eksikatorju. Slika 37

Glutamat po 2-dnevnem sušenju v eksikatorju. Slika 38

Glutamat hidroklorid. Slika 39

Malat po štiridnevnem sušenju. Slika 40

Monofosfat. Slika 41

Propionat po štiridnevnem sušenju v eksikatorju. Slika 42

Amfetamin saharinatna sol po 7-dnevnem sušenju. Slika 43

Sukcinat po 24-urnem sušenju. Slika 44

Tartrat. Slika 45

Acetat po štiridnevnem sušenju. Slika 46

Videz in organoleptične lastnosti (okus) pridobljenih soli so prikazane v preglednici 2.

Amfetaminske soli ustreznih kislin	Fizikalne lastnosti	Organoleptična ocena (okus)
1. Saharinat	Sirup ali zelo higroskopični kristali, ki imajo tudi po sušenju v eksikatorju karamelni konsistenci in so rumenkasto obarvani	Sladek
2. Adipat	Kristali, nehigroskopični, bele barve, pri skladiščenju ne smejo oksidirati	Grenki
3. Monofosfat	Kristali z rumenkastim odtenkom, higroskopični in nagnjeni k oksidaciji na zraku	Kisli, grenki
4. Aspartat monohidrat	Kristalinični nehigroskopični prah s kremastim odtenkom	Kisel, grenak
5. Malat (jabolčna kislina)	Prah je po sušenju v eksikatorju kremaste barve in je higroskopičen	Prijetno kiselkast
6. Citrat	Higroskopičen sirup, tudi po sušenju, rumene barve	Kisel, s šibkim sladko eteričnim vonjem
7. Glutamat (I) in glutamat hidroklorid (II)	Sirup po sušenju v eksikatorju postane kremno obarvan prah. (I) Kristali (II)	Prijetno grenak z rahlim omrtvičenjem. hidroklorid - Kisel z mesnim okusom.
8. Benzoat	Sirup ali higroskopična masa jantarne barve. Po sušenju lepljivi kristali	Grenka, ostra
9. Acetilsalicilat	Sirup jantarne barve	Možno je, da je sol mešanica salicilata in amfetamin acetata. Okus: kisel, grenak, oster, z rahlimi anestetičnimi lastnostmi. Vonj: etil acetat
10. Tartrat	Kristali bele ali kremne barve	Kislo
11. Sukcinat	Kristalinični prah smetanove barve	Kisel, grenak
12. Propionat	Sirup jantarne barve	Zelo blago grenak, "osvežujoč
13. Hidroklorid	Bel kristalinični prah. Po sušenju v eksikatorju	Grenko
14. Hidrobromid	Sirup, higroskopični kristali. Po sušenju v eksikatorju postane higroskopična masa	Rahlo grenak in ni neprijeten
15. Acetat	Kristaliničen, slabo primeren za sušenje	Rahlo kisel

Tabela 3. Pretvorba količine soli, ki ustrezajo kislinam, na standardni odmerek 50-200 mg amfetamin sulfata, ki vsebuje 0,0367-0,1468 g proste baze amfetamina.

Prosta kislina, ki ustreza soli amfetamina	Pretvorba na standardni odmerek amfetamin sulfata, ki ustreza 50-200 mg.
Saharinat	86-345.7
Adipat	76.4-305.5
Monofosfat	63.3-253.2
Aspartat monohidrat	57.2-228.8
Malat	54.9-219.6
Citrat	54.1-216.3
Glutamat (I) in glutamatni hidroklorid (II)	56,7-226,7 (I) 61,6-246,5 (II)
Benzoat	69.9-279.4
Acetilsalicilat	85.6-342.4
Tartrat	57.1-228.3
Sukcinat	52.7-210.9
Propionat	56.8-227.2
Hidroklorid	46.6-186.4
Hidrobromid	58.7-234.7

Preglednica 4. Odmerki prostih kislin ali njihovih soli za uporabo v živilih

Prosta kislina ali njena natrijeva sol	Odmerek	Dodatne informacije
Saharinat	1 kg namesto 200 kg sladkorja. Mešanica ciklamata in saharina 10:1	Dovoljeni dnevni odmerek je 5 mg na 1 kg telesne mase
Adipati	Do 10 g/kg izdelka
Fosfati	Do 20 g/kg izdelka
Aspartati	3-6 g kisline na dan	Aspartat deluje kot prenašalec ionov (kot sta magnezij in kalij v zdravilu Asparkam) skozi celične membrane.
Malat	Do 20 g/kg izdelka
Citrat ali citronska kislina	Do 20 g/kg izdelka
Natrijev glutamat ali glutaminska kislina	Pri kislini 120 mg/kg telesne teže na dan. Do 10 g/kg izdelkov	Kislina se uporablja v farmacevtskih izdelkih za zdravljenje nekaterih duševnih in živčnih motenj ter za uravnavanje presnove beljakovin.
Benzoat	Za kislino 5 mg/kg telesne teže na dan. Do 2 g/kg izdelkov	Konzervans Deluje protimikrobno.
Acetilsalicilat	Do 4 g na dan	Analgetik
Tartrat	30 mg/kg telesne teže na dan. Do 5 g/kg izdelkov	sredstvo za zakisljevanje
Sukcinat	3-6 g/kg izdelka	acidifier V lekarni - zdravilo proti stresu
Propionska kislina in natrijev propionat	Do 3 g/kg izdelkov	Konzervans

Zaključki

• Najboljše kristalne soli brez sušenja v eksikatorju so adipat, aspartat, glutamat hidroklorid, monofosfat in tartrat. Te amfetaminske soli po sintezi sperejo topilo in se posušijo na zraku. Te soli nimajo higroskopskih lastnosti.
• Perspektivne soli z dobro strukturo po sušenju v eksikatorju so hidroklorid, hidrobromid, glutamat, malat, sukcinat, benzoat in acetat. Malat ima dobre stabilne lastnosti za shranjevanje v obliki prahu, vendar ima higroskopske lastnosti.
• Amfetaminska sol s saharinom ima zanimivo karamelno obliko in sladek okus.
• Vse soli so dobro topne v vodi in alkoholih. Niso topne v dietiletru, benzolu, toluolu, petroletru, suhem hladnem acetonu.

 

[lemon]

To je nekaj tako redkega in dragocenega, hvala za trud!

 

[HIGGS BOSSON]

Zelo dobro delo

 

[hacke8]

Hvala za delitev, zelo izčrpno znanje, upam, da bo forum BB postal vse bolj čudovit.

 

[Mo0odi]

Hvala za ves trud

 

[bigbadbear]

Najlepša hvala za vsa ta prizadevanja in trdo delo

 

[Melv99]

Če DL-amfetaminu FB v NP dodate približno polovico količine na mol L-malinske kisline, nato dodate DH20. Ali ne bi vodni sloj vseboval večinoma D-amfalat, pri čemer bi L večinoma ostala v NP?

Nazadnje! Hvala! Zelo zanimiva objava. Končno je nekdo opravil delo in odgovoril na vprašanja, ki smo jih imeli vsi. Lepo delo

 

[GhostChemist]

o jabolčni kislini in njenih izomerih nimamo eksperimentalnih informacij
Lahko bo pozneje

 

[Pororo]

ste opravili odlično delo bro veliko hvala

vendar si pozabil omeniti pomembno sol - laktat. Morda bi bilo koristno, če bi se takšni derivati razreda amph uporabljali za tekočine za vape.

laktati razreda amph so oblika ionskih tekočin (sol v tekoči obliki).

 

[GhostChemist]

Zanimivo, da se ukvarjamo tudi s tekočinami za vape

 

[Pororo]

kakšen je najboljši način sušenja za takšne tekočine iz ionskih soli?
jo raztopiti v acetonu, posušiti z magnezijem in nato izpariti aceton?

 

[Papasandalus]

Odlično delo, ali bi lahko objavili fotografije teh soli pod uv svetlobo?

 

[Mo0odi]

Zakaj ni bil omenjen fenetillin? Gre za kombinacijo med amfetaminom in teofilinom

 

[G.Patton]

Pozdravljeni, ločena je tema o fenetilinu (Captagon).

 

[Pororo]

Malat je primeren tudi za sisteme za vapiranje. Ali je kdo poskusil vapirati amfetamin malat?

 

[cokemuffin]

Can someone crystallize them with dextro amphetamine base to look if some salts form crystals

 

[cokemuffin]

In the scheme adipate is mentioned in a 2 to 1 molar ration of amphetamine and adipic acid, but the actual process shows a 1 to 1 ratio?