Sinteza pentazocina (Talwin)

[G.Patton]

Uvod

Pentazocin, ki se med drugim prodaja pod blagovno znamko Talwin, je zdravilo proti bolečinam, ki se uporablja za zdravljenje zmernih do hudih bolečin. Deluje naj bi tako, da aktivira (agonizira) κ-opioidne receptorje (KOR) in μ-opioidne receptorje (MOR). Kot tak se imenuje opioid, saj svoje učinke na bolečino doseže z interakcijo z opioidnimi receptorji. Kemijsko ga uvrščamo med benzomorfane, na voljo pa je v dveh enantiomerih, to sta molekuli, ki sta si natančni (nepovratni) zrcalni sliki. Patentiran je bil leta 1960, za uporabo v medicini pa odobren leta 1964. Običajno je v oralnih oblikah kombiniran z naloksonom, da se prepreči, da bi ljudje tablete zdrobili, jih raztopili v topilu (kot je voda) in si jih vbrizgali za opoj (ker oralno uporabljeni nalokson ne povzroča učinkov, ki bi zmanjševali opioide, intravensko ali intramuskularno dajanje pa ima).

Oprema in steklovina:

• 2 L in 500 ml bučke z okroglim dnom (RBF);
• Magnetno mešalo z grelnikom;
• steklena palica in lopatka;
• Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata;
• laboratorijska tehtnica (primerna od 0,1 do 200 g);
• povratni hladilnik;
• Buchnerjeva bučka in lij (namesto Buchnerjevega lijaka se lahko uporabi Schottov filter);
• 1 L ločilni lij;
• stroj za rotovap;
• Vakuumski vir;
• Pasteurjeva pipeta;
• Vodna kopel;
• 1 L x 1, 500 ml x 1, 250 ml x2, 100 ml x2 čaše.

Reagenti:

• 42,2 g 2-fenilkloroetana (1);
• 35,7 g 3,4-lutidina (2);
• 36,3 g p-metoksibenzil magnezijevega klorida (4);
• 6,0 g 1-bromo-3-metil-2-butena (7);
• 14 g amonijevega klorida (NH4Cl);
• 200 ml acetona;
• 1,5 L dietiletra (Et2O);
• ~2 L destilirane vode;
• ~300 mL etanola (EtOH);
• 3,9 g natrijevega borohidrida (NaBH4);
• 17,5 g fosforne kisline 85% (H3PO4);
• ~50 g natrijevega hidroksida;
• 9,1 g oksalne kisline;
• 145 ml ocetne kisline (AcOH);
• 285 mL hidrobromna kislina 62 % (HBr);
• 800 ml izopropil alkohola (IPA; i-PrOH);
• 5,0 g natrijevega bikarbonata (NaHCO3);
• 125 ml dimetilfomamida (DMF);
• 5 ml klorovodikove kisline (HCl) (25 mL vodne raztopine);
• ~50 mL Amonijev hidroksid (NH4OH).

2-dimetilal-5,9-dimetil-2′-hidroksibenzomorfan:
vrelišče: 403,5 °C pri 760 mm Hg;
tališče: 145,4-147,2 °C;
molekulska masa: 285,42 g/mol;
gostota: 1,0±0,1 g/mol;
številka CAS: 359-83-1.

Postopek

1-benzil-3,4-dimetilpiridinijev klorid (3)
Raztopino 42,2 g 2-fenilkloroetana (1) in 35,7 g 3,4-lutidina (2 ) v 100 ml acetona pustimo stati čez noč pri sobni temperaturi v 500 mL bučki z okroglim dnom (RBF). Produkt (3), dobljen v 81-89 % izkoristku v dveh pridelkih, m.p. 196-197°С.

1-benzil-2-(p-metoksibenzil)-3,4-dimeti-1,2,5,6-tetrahidropiridin (5)
Grignardov reagent iz 36,3 g p-metoksibenzilklorida (4) (z uporabo 3 L Et2O/mola za zmanjšanje sklopitve) v 600 ml smo dodali 32,8 g (3 ) v Et2O v 2 L RBF. Mešanico smo mešali 1,5 h s povratnim hladilnikom in prelili v raztopino NH4Cl 14 g v H2O. S filtriranjem smo odstranili surovi bianizil, plast Et2O smo ločili in izprali z H2O, dihidropiridin pa izolirali kot surovi ostanek (57,5 g) z odstranitvijo Et2O. Ta je bil reduciran v EtOH s 3,9 g NaBH4 v H2O. Reakcijsko zmes smo mešali čez noč pri sobni temperaturi, nato pa EtOH odstranili v vakuumu. Vodno fazo smo ekstrahirali z Et2O in slednjega v več obrokih ekstrahirali s skupno 17,5 g 85% H3PO4 v 400 ml H2O. Z dodajanjem presežka 35 % vodnega NaOH kislim ekstraktom, ekstrakcijo dobljenega olja v Et2O, sušenjem, filtracijo in koncentracijo smo dobili 32,5 g surove baze. To smo dodali 9,1 g oksalne kisline v 100 ml acetona, da smo oborili 31,2 g (5 ) oksalata, m.p. 153-158°С.

5,9-dimetil-2'-hidroksi-6,7-benzomorfan (6)
Mešanico 53,8 g surovega (5 ) oksalata, 145 mL AcOH in 285 mL 62% HBr smo 22 ur refluksirali v 2 L RBF, koncentrirali v vakuumu in razredčili z 800 mL i-PrOH. Suspenzijo smo mešali, koncentrirali do približno 250 mL, ohladili in filtrirali. Produkt smo zajeli v EtOH in ga oborili s približno enakim volumnom Et2O, da smo dobili 23,7 g (5 ) kot hidrobromid, m.p. 259-262°С.

2-dimetilalil-5,9-dimetil-2′-hidroksibenzomorfan (pentazocin) (8)
Mešanico 9,7 g 5,9-dimetil-2'-hidroksi-6,7-benzomorfana (6), 6,0 g 1-bromo-3-metil-2-butena (7), 5,0 g natrijevega bikarbonata in 125 ml dimetilfomamida (DMF) smo 4,5 h refluksirali v 500 mL RBF s povratnim hladilnikom. Reakcijsko zmes smo filtrirali, filtrsko pogačo pa izprali z etanolom. Topilo smo odstranili v vakuumu, izdelek pa smo raztopili v etru in filtrirali iz majhne količine netopnega materiala. Etersko plast smo ekstrahirali s 5 ml klorovodikove kisline v 20 ml vode. Z dodatkom razredčenega amonijevega hidroksida k vodni fazi se je oborilo 10,6 g surovega produkta (8), m.p. 128-139°С. Z dvema rekristalizacijama iz vodnega metanola smo dobili 8,2 g, m.p. 145-148°С. Drugi poskus v dvakrat večjem obsegu je dal 18,2 g rekristaliziranega materiala.

 

[plancklong]

Zanimale so me sintezne poti za vse opioide, ki ste jih predstavili tukaj. To je zelo hvaležno!
To je zanimiva sinteza, in glede na to, da predhodniki niso nič takega, kar bi vzbujalo sume, tudi vabljiva!

Kakor koli že, prvi prekurzor, ki je tukaj imenovan benzilklorid, po strukturi ni benzilklorid, kar je glede na kontekst pravilno. Po strukturi bi bil to (2-kloroetil)benzen ali 2-fenilkloroetan.

Poleg tega je 3-metil-2-butenilna skupina na znanem opiatnem dušiku nenavadna. Ali veste, kje bi lahko našel članek ali članke o tej spojini, ki bi vključevali raziskave različnih skupin na tem mestu?

Hvala!

 

[G.Patton]

Pozdravljeni, imate prav. Popravljeno.
Ne morem vam priporočiti nobenega konkretnega spletnega mesta, lahko pa v Google poiščete vse članke o tovrstnih opiatih in za branje uporabite sci-hub.