Sprievodca efedrínom

Úvod

Efedrín, prirodzene sa vyskytujúci alkaloid, má bohatú históriu hlboko spätú s tradičnou medicínou a modernou farmakológiou. Efedrín bol prvýkrát izolovaný v roku 1885 a komerčne sa začal používať v roku 1926. Je uvedený na zozname základných liečiv Svetovej zdravotníckej organizácie. Je dostupný ako generický liek. Táto zlúčenina sa získava z rastlín, ako je Ephedra sinica, a našla uplatnenie od dekongestív až po prostriedky na podporu chudnutia. Cieľom tejto vyčerpávajúcej príručky je objasniť efedrín, preskúmať jeho fyzikálne a chemické vlastnosti, metódy syntézy, aplikácie, právny status, skladovanie, likvidáciu, toxicitu a pravidlá, ktorými sa riadi zaobchádzanie s ním.

Kryštály efedríniumchloridu

Chemické vlastnosti efedrínu

Efedrín, klasifikovaný ako sympatomimetický amín a substituovaný amfetamín, má spoločnú molekulárnu štruktúru s fenylpropanolamínom, metamfetamínom a adrenalínom (epinefrínom). Chemickým zložením sa tento alkaloid s fenetylamínovým skeletom bežne vyskytuje v rôznych rastlinách v rámci rodu Ephedra z čeľade Ephedraceae. Jeho primárny spôsob účinku zahŕňa zvýšenie aktivity noradrenalínu (noradrenalínu) na adrenergných receptoroch. Zvyčajne sa uvádza na trh vo forme hydrochloridovej alebo síranovej soli.

Štruktúra efedrínu

Efedrín vykazuje optickú izomeriu a má dve chirálne centrá, preto vznikajú štyri stereoizoméry. Podľa konvencie sa dvojica enantiomérov so stereochírou (1R,2S) a (1S,2R) označuje ako efedrín, zatiaľ čo dvojica enantiomérov so stereochírou (1R,2R) a (1S,2S) sa označuje ako pseudoefedrín. Z funkčného hľadiska je efedrín substituovaný amfetamín a štrukturálne je analogický metamfetamínu, odlišuje sa len prítomnosťou hydroxylovej skupiny (-OH).

Komerčne dostupný izomér je konkrétne (-)-(1R,2S)-efedrín. V zastaranom systéme D/L sa (+)-efedrín označuje ako D-efedrín a (-)-efedrín sa označuje ako L-efedrín, pričom fenylový kruh je vo Fisherovej projekcii umiestnený v dolnej časti.

Je dôležité poznamenať, že často dochádza k zámene systému D/L (s malými písmenami) a systému d/l (s malými písmenami), čo vedie k nesprávnemu pomenovaniu. V tomto scenári je levotočivý l-efedrín chybne označený ako L-efedrín a dextrootočivý d-pseudoefedrín (jeho diastereomér) je nepresne označený ako D-pseudoefedrín. Názvy IUPAC pre oba enantioméry sú (1R,2S)-2-metylamino-1-fenylpropán-1-ol a (1S,2R)-2-metylamino-1-fenylpropán-1-ol, pričom synonymom je erytroefedrín.

Izoméry efedrínu

Fyzikálne vlastnosti efedrínu

Efedrín je kryštalický prášok, ktorý sa vyznačuje čistým bielym odtieňom, bez zápachu alebo mierne aromatický. Má výraznú horkú chuť. Z hľadiska formy efedrín vykazuje kryštalickú štruktúru s dobre definovanými geometrickými vzormi. Efedrín vykazuje značnú rozpustnosť vo vode, čo je vlastnosť, ktorá ovplyvňuje jeho zloženie vo farmaceutických a liečivých prípravkoch.

V teplom počasí sa pomaly vyparuje. Bezvodá látka sa topí pri 36 °C a hemihydrát sa topí pri 42 °C. Je to slabá zásada s pKa = 9,6. Efedrín sa rozkladá svetlom. Roztoky v oleji môžu mať cesnakový zápach. Je rozpustný vo vode (1:20) a v alkohole, chloroforme, éteri, glycerole, olivovom oleji a v tekutom parafíne (Windholz, 1983). Po ochladení je takmer nerozpustný v petroléteri.

Keďže efedrín je silná zásada, vytesňuje amoniak zo svojich solí. Zistilo sa, že roztoky solí vo vode s koncentráciou od 1 do 10 % sú mimoriadne stabilné. Po 6 mesiacoch skladovania pri izbovej teplote nedošlo k žiadnej zmene sily. Roztoky sú pri teplote varu celkom stabilné.

• Voľná báza efedrínu (pozri obr. 2)
  Molekulový vzorec: C10H15NO
  Molekulová hmotnosť: 165,2 g/mol
  Štruktúrny názov: (1R,2S)-2-metylamino-1-fenylpropán-1-ol
• Efedrínový hydrochlorid
  Molekulový vzorec: C10H15ON-HCl
  Prizmatické ihly, mp 216 °C. Ľahko rozpustný v alkohole a vode. Jeho vodný roztok je stabilný pri teplote varu (pozri obr. 1).
• Sulfát efedrínu
  Molekulový vzorec: C10H15ON-H2SO4
  Šesťuholníkové dosky; mp 257 °C. Ťažko rozpustný v alkohole, ľahko rozpustný vo vode, neutrálny na lakmusový papierik.
• Oxalát efedrínu
  Molekulový vzorec: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Prizmatické ihly z vody; mp 245 °C. s rozkladom; neutrálny na lakmusový papierik; len veľmi slabo rozpustný v studenej vode (pozri obr. 3).
• Fosfát efedrínu
  Molekulový vzorec: C10H15ON-H3PO4.
  Kryštalizuje z alkoholu v dlhých hodvábnych ihliciach; mp 178 °C; kyslý na lakmus.
• Pseudoefedrín
  Čistý pseudoefedrín kryštalizuje z alkoholu v kosoštvorcových hranoloch, mp 118 °C (pozri obr. 4). Na rozdiel od efedrínu bol len slabo rozpustný vo vode. Pripravili sa jeho soli, ktoré poskytli tieto fyzikálne konštanty.
• Pseudoefedríniumhydrochlorid
  Molekulový vzorec: C10H15ON-HCl.
  Kryštalizuje z alkoholu v podobe pevných ihiel; mp 179 - 181 °C; veľmi dobre rozpustný vo vode a v alkohole (pozri obr. 5).
• Pseudoefedríniumsulfát
  Molekulový vzorec: C10H15ON-H2SO4 .
  Prizmatické ihly; bez ostrého mp; ľahko rozpustný vo vode a v alkohole.
• Pseudoefedrínoxalát
  Molekulový vzorec: 2C10H15ON-C2H2O4
  Ihly; mp 218 °C s rozkladom; ťažko rozpustný v alkohole; veľmi dobre rozpustný v studenej H2O; neutrálny voči lakmusu (pozri obr. 6).

Kryštály efedrínu

Spôsoby syntézy efedrínu

Jednou z hlavných ciest získavania efedrínu sú tradičné metódy extrakcie z rastlín rodu Ephedra, najmä Ephedra sinica. Tento prírodný prístup využíva obsah alkaloidov v týchto rastlinách, pričom si vyžaduje dôkladné extrakčné a purifikačné procesy na izoláciu efedrínu z komplexnej matrice.

Existuje aj L-PAC spôsob syntézy efedrínu. L-fenylacetylkarbinol (L-PAC; (1)), ktorý je prekurzorom efedrínu (3), sa vyrába biotransformáciou benzaldehydu pomocou kvasinkových kultúr. Chemická premena L-PAC na efedrín sa ukázala ako výhodnejšia ako extrakčná cesta. L-PAC by sa mohol konvertovať chemickou reduktívnou amináciou s metylamínom na opticky čistý L-efedrín. Využitie mikrovlnného žiarenia na chemickú syntézu má čoraz väčší význam, pretože poskytuje jednoduchú alternatívu ku klasickým chemickým cestám s rýchlymi reakciami, ktoré prinášajú vysokú konverziu a selektivitu.

Alternatívne metódy chemickej syntézy ponúkajú kontrolovanejšie a škálovateľné spôsoby výroby efedrínu. Jedna z takýchto ciest zahŕňa metódu syntézy d,l-efedrínu z 1-fenyl-1,2-propandiónu pomocou katalytickej redukcie s plynným vodíkom a Adamsovým katalyzátorom. 1-fenyl-1,2-propandión sa dá kúpiť na medzinárodnom chemickom trhu, ostatné činidlá nie je také ťažké kúpiť. Ide o reakciu s jedným kotlom, pri ktorej sa využíva šetrné pôsobenie plynného vodíka.

Ďalšia pozoruhodná metóda chemickej syntézy využíva východiskový materiál benzén, ktorý sa kondenzuje s chlorohydridom kyseliny monochlórpropionovej v prítomnosti chloridu hlinitého. Vzniknutý chlóretylfenylketón kondenzuje s metylamínom, čím sa získa sekundárny amín, ktorý sa redukuje na efedrín.

Syntéza efedrínu z propiofenónu zahŕňa viacstupňový proces, pri ktorom sa prekurzorová zlúčenina mení na požadovaný alkaloid. Jednou z bežných syntetických ciest je aminácia propiofenónu, kľúčového medziproduktu v syntéze. Na začiatku sa propiofenón podrobí bromovaniu, pričom sa na atóm uhlíka 2 propanónovej skupiny zavedie brómová skupina. Následné kroky zahŕňajú substitúciu novovzniknutého brómketónu, zvyčajne pomocou metylamínu. Potom sa aminoketón redukuje pomocou činidiel, ako je borohydrid sodný (NaBH4), priamo na efedrín. Hoci existujú rôzne metódy, syntéza z propiofenónu poskytuje dobre zavedenú cestu na výrobu efedrínu v rozsahu vhodnom na farmaceutické použitie.

Výber medzi prírodnou extrakciou a chemickou syntézou závisí od faktorov, ako sú náklady, rozšíriteľnosť a požadovaná stereochémia konečného produktu. Každá metóda predstavuje vlastný súbor výziev a vyžaduje si jemné znalosti princípov organickej chémie.

Aplikácie efedrínu

Efedrín, stimulant centrálneho nervového systému (CNS), sa bežne používa na prevenciu hypotenzie počas anestézie. Hoci má historické aplikácie pri stavoch, ako je astma, narkolepsia a obezita, nie je preferovanou liečbou týchto ochorení. Jeho účinnosť pri zmierňovaní upchatého nosa zostáva nejasná. Metódy podávania zahŕňajú perorálne požitie alebo injekciu do svalu, žily alebo podkožne. Intravenózne použitie vedie k rýchlemu nástupu účinku, zatiaľ čo injekcia do svalu môže trvať približne 20 minút a perorálne užitie môže trvať až hodinu, kým sa dostavia viditeľné účinky. Trvanie účinku je približne jedna hodina pri injekčnom podávaní a až štyri hodiny pri perorálnom užívaní. Efedrín uplatňuje svoje účinky zvýšením aktivity α a β adrenergných receptorov.

Tablety efedrínu

Efedrín, ktorý bol pôvodne izolovaný v roku 1885, sa začal komerčne používať v roku 1926 a má miesto na zozname základných liekov Svetovej zdravotníckej organizácie. Je dostupný ako generický liek a prirodzene sa vyskytuje v rastlinách rodu Ephedra. V Spojených štátoch sú výživové doplnky obsahujúce efedrín všeobecne zakázané, s výnimkou tradičnej čínskej medicíny, kde je uznávaný ako má huáng.

Rastlina má huáng

V medicínskej oblasti kardiovaskulárne účinky efedrínu odrážajú účinky adrenalínu a vyvolávajú zvýšenie krvného tlaku, srdcovej frekvencie a kontraktility. Pôsobí ako bronchodilatans podobne ako pseudoefedrín, hoci s menšou silou. Efedrín sa skúmal na zmiernenie nevoľnosti pri pohybe a na potlačenie sedatívnych účinkov vyvolaných inými liekmi proti nevoľnosti pri pohybe. Okrem toho sa pozorovala jeho rýchla a trvalá účinnosť pri vrodenom myastenickom syndróme v ranom detstve aj u dospelých s novou mutáciou COLQ.

Pokiaľ ide o úbytok hmotnosti, efedrín uľahčuje mierny krátkodobý úbytok hmotnosti, najmä tuku, ale jeho dlhodobý vplyv zostáva neistý. Zlúčenina stimuluje termogenézu v hnedom tukovom tkanive, ktoré sa nachádza prevažne u myší, a znižuje vyprázdňovanie žalúdka. V kombinácii s metylxantínmi, ako sú kofeín a teofylín, tvorí efedrín zložené produkty, ako je napríklad ECA stack, obľúbený medzi kulturistami, ktorých cieľom je znížiť množstvo telesného tuku. V systematickom prehľade z roku 2021 sa zaznamenal úbytok hmotnosti o 2 kg (4,4 lb) pri užívaní efedrínu v porovnaní s placebom, sprevádzaný zvýšenou srdcovou frekvenciou, znížením LDL, zvýšením HDL a bez štatisticky významného rozdielu v krvnom tlaku.

Spaľovač tukov ECA

Pozor, vzhľadom na štrukturálnu podobnosť s amfetamínmi je efedrín náchylný na zneužitie na syntézu metamfetamínu. Chemická redukcia efedrínu, ktorou sa odstráni jeho hydroxylová skupina, je známou metódou pri výrobe metamfetamínu. Efedrín je preto podľa Dohovoru OSN proti obchodovaniu s omamnými a psychotropnými látkami klasifikovaný ako prekurzor tabuľky I.

Forma syntézy metamfetamínu efedrín

Právny status efedrínu

Právny status efedrínu je zložitá tapiséria, ktorú formujú rôzne jurisdikcie a obavy z jeho potenciálneho zneužitia. Jeho klasifikácia sa celosvetovo líši, čo odráža mnohostrannú povahu tejto zlúčeniny.

V oblasti farmaceutických výrobkov je efedrín uznávaný pre svoje terapeutické využitie a často je dostupný na lekárske použitie za kontrolovaných podmienok. Regulačné orgány môžu zaviesť prísne usmernenia týkajúce sa jeho predpisovania a podávania, čím sa zabezpečí jeho zodpovedné využívanie v klinických podmienkach. Právne prostredie sa však stáva zložitejším, keď sa uvažuje o zaradení efedrínu do voľnopredajných výrobkov, najmä doplnkov stravy.

Mnohé regióny vrátane Spojených štátov zaviedli prísne predpisy upravujúce výživové doplnky obsahujúce efedrín. Vzhľadom na obavy o bezpečnosť spojené s jeho zneužívaním na chudnutie a zvyšovanie športovej výkonnosti viaceré krajiny zakázali alebo obmedzili obsah efedrínu v týchto doplnkoch. Existujú však výnimky, najmä v tradičnej čínskej medicíne, kde sú prípravky obsahujúce efedrín, ako napríklad má huáng, uznané a povolené.

Kanada: Efedrín sa môže predávať na dýchacie účely v 8 miligramových dávkach bez lekárskeho predpisu.
Švédsko: Efedrín je liekom, ktorého výdaj je možný len na lekársky predpis.

Skladovanie

Tento liek uchovávajte pri izbovej teplote od 15 do 25 °C (59 až 77 °F). Skladujte mimo dosahu tepla, vlhkosti a svetla. Neskladujte v kúpeľni. Uchovávajte efedrín mimo dosahu detí a mimo dosahu domácich zvierat.

Farmakológia a toxikológia efedrínu

Toxikodynamika
Efedrín môže vyvolať stimuláciu na adrenergných receptoroch a neuronálne uvoľňovanie noradrenalínu (Kelley 1998).

Farmakodynamika
Efedrín má alfa- aj beta-adrenergnú aktivitu a priamy aj nepriamy účinok na receptory. Zvyšuje krvný tlak jednak zvýšením srdcového výdaja, jednak vyvolaním periférnej vazokonstrikcie (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Môže spôsobiť bronchodilatáciu. Pri lokálnej aplikácii spôsobuje rozšírenie zreníc. Hlavné metabolické účinky pri predávkovaní sú hyperglykémia a hypokaliémia. Efedrín je centrálne pôsobiaci respiračný stimulant a môže zvýšiť motorickú aktivitu.

Toxicita
Koncentrácie efedrínu u troch úmrtí boli 3,49, 7,85 a 20,5 mg/l (Kelley 1998). Bolo však zaznamenané prežitie pri hladinách 23 mg/l (Basalt a Cravey 1995).

Záver

Na záver tohto skúmania sme sa ponorili do zložitých aspektov efedrínu, od jeho historických koreňov až po jeho súčasný význam. Podrobne sa preskúmala kryštalická povaha efedrínu, metódy syntézy, rôzne aplikácie a právne aspekty.