Nutkavá túžba jesť, jesť a ešte raz jesť po konzumácii konope, aj keď s tým žalúdok nesúhlasí, je prekliatím aj spásou. Všetko závisí od účelu užívania tejto rastliny. A novoobjavený mechanizmus pôsobenia kanabinoidov na mozog sa ukázal ako paradoxný: nezdolná chuť do jedla je spôsobená stimuláciou hypotalamických neurónov, ktoré zvyčajne tvoria pocit sýtosti. Aj tu sa na tom podieľali "bakteriálni votrelci" - mitochondrie.
Tento účinok konope, ľudovo nazývaný "chrumkavý", je dobre známy a v medicíne sa dokonca používa na zvýšenie chuti do jedla u pacientov, ktorí trpia stratou hmotnosti v dôsledku bolestivej anorexie alebo obzvlášť toxickej liečby rakoviny. Tento účinok spôsobujú psychoaktívne látky v konope, kanabinoidy. Najaktívnejšou a najštudovanejšou z nich je terpenoid delta-9-tetrahydrokanabinol alebo THC. Práve tento kanabinoid - synteticky pod všeobecným názvom dronabinol - je schválený na lekárske použitie v Spojených štátoch, Kanade a niektorých európskych krajinách. Keďže jeho výhody v porovnaní s inými antiemetikami a liekmi proti bolesti sú otázne, dronabinol sa predpisuje len v prípadoch neznášanlivosti štandardnej liečby.
V roku 2015 vedci z Yaleovej univerzity (USA) pod vedením Tamása Horvatha odhalili paradoxnosť týchto mechanizmov: chuť do jedla sa prebúdza aktiváciou mozgových okruhov, ktorých normálnou funkciou je vytvárať pocit sýtosti, ale vôbec nie nekontrolovateľný hlad. Ukázalo sa však, že paradox je len vonkajší: štúdia vykonaná na špeciálnej línii geneticky modifikovaných myší osvetlila "hackerské" naštrbenie systému pocitu sýtosti. Vysvetlil sa zložitým spôsobom fungovania špeciálnej skupiny hypotalamických neurónov produkujúcich proopiomelanokortín, prekurzor množstva hormónov vrátane adrenokortikotropného hormónu, melanocyty stimulujúcich hormónov a endogénneho opioidu β-endorfínu.
V roku 2015 vedci z Yaleovej univerzity (USA) pod vedením Tamása Horvatha odhalili paradoxnosť týchto mechanizmov: chuť do jedla sa prebúdza aktiváciou mozgových okruhov, ktorých normálnou funkciou je vytvárať pocit sýtosti, ale vôbec nie nekontrolovateľný hlad. Ukázalo sa však, že paradox je len vonkajší: štúdia vykonaná na špeciálnej línii geneticky modifikovaných myší osvetlila "hackerské" naštrbenie systému pocitu sýtosti. Vysvetlil sa zložitým spôsobom fungovania špeciálnej skupiny hypotalamických neurónov produkujúcich proopiomelanokortín, prekurzor množstva hormónov vrátane adrenokortikotropného hormónu, melanocyty stimulujúcich hormónov a endogénneho opioidu β-endorfínu.
Centrálny článok v regulácii chuti do jedla
Centrálnu reguláciu chuti do jedla vykonávajú signálne dráhy v hypotalame, prevažne v arcuate nucleus. Hypotalamus vzhľadom na lokálnu neprítomnosť hematoencefalickej bariéry integruje hormonálne signály z tráviaceho systému, tukového tkaniva a systému odmeňovania mozgu a v súlade s nimi generuje "príkazy", ktoré oslabujú alebo posilňujú metabolizmus, črevnú motilitu a chuť do jedla. Bunky arcuate nucleus prenášajú signály do neurónov II. rádu v iných častiach hypotalamu, najmä v paraventrikulárnom jadre, kde sa produkujú hormóny regulujúce činnosť sympatikového nervového systému a funkciu štítnej žľazy a nadobličiek.
V rámci oblúkovitého jadra hypotalamu sa nachádzajú dve populácie neurónov, ktoré pôsobia v rôznych smeroch a udržiavajú tak energetickú rovnováhu organizmu (obrázok ukazuje molekulárny mechanizmus udržiavania tejto rovnováhy a regulácie chuti do jedla).
Obrázok ukazuje molekulárny mechanizmus udržiavania tejto rovnováhy a regulácie chuti do jedla. V rámci oblúkovitého jadra hypotalamu sa nachádzajú dve populácie neurónov, ktoré pôsobia v rôznych smeroch, a tak udržiavajú energetickú rovnováhu organizmu .
Centrálnu reguláciu chuti do jedla vykonávajú signálne dráhy v hypotalame, prevažne v arcuate nucleus. Hypotalamus vzhľadom na lokálnu neprítomnosť hematoencefalickej bariéry integruje hormonálne signály z tráviaceho systému, tukového tkaniva a systému odmeňovania mozgu a v súlade s nimi generuje "príkazy", ktoré oslabujú alebo posilňujú metabolizmus, črevnú motilitu a chuť do jedla. Bunky arcuate nucleus prenášajú signály do neurónov II. rádu v iných častiach hypotalamu, najmä v paraventrikulárnom jadre, kde sa produkujú hormóny regulujúce činnosť sympatikového nervového systému a funkciu štítnej žľazy a nadobličiek.
V rámci oblúkovitého jadra hypotalamu sa nachádzajú dve populácie neurónov, ktoré pôsobia v rôznych smeroch a udržiavajú tak energetickú rovnováhu organizmu (obrázok ukazuje molekulárny mechanizmus udržiavania tejto rovnováhy a regulácie chuti do jedla).
Obrázok ukazuje molekulárny mechanizmus udržiavania tejto rovnováhy a regulácie chuti do jedla. V rámci oblúkovitého jadra hypotalamu sa nachádzajú dve populácie neurónov, ktoré pôsobia v rôznych smeroch, a tak udržiavajú energetickú rovnováhu organizmu .
- Neuróny, ktoré produkujú orexigénne peptidy, ktoré stimulujú chuť do jedla a znižujú rýchlosť metabolizmu a energetický výdaj, sú aguti-like proteín a neuropeptid Y (dominantný peptid CNS).
- neuróny, ktoré produkujú anorexigénne neuropeptidy potláčajúce chuť do jedla, sú proopiomelanokortín a kokaínom a amfetamínom regulovaný transkript. O transkripte regulovanom kokaínom a amfetamínom je zatiaľ známe len málo. Zdá sa, že ide o endogénny psychostimulant, ktorý má podobný účinok ako amfetamín a kokaín a je potenciálnym cieľom pre liečbu závislostí. Mutácie génu CARTPT boli spojené so sklonom k alkoholizmu. Predpokladá sa, že CARTPT zohráva kľúčovú úlohu pri modulácii aktivity mezolimbickej dopamínovej dráhy systému odmeňovania mozgu. Ukázalo sa, že tento peptid znižuje chuť do jedla a rýchlosť hromadenia tuku a zníženie jeho aktivity v hypotalame zvierat (napríklad pri depresii) vedie k obžerstvu a obezite.
Periférne prepojenie v regulácii chuti do jedla
Predpokladá sa, že hlavnými periférnymi modulátormi správania pri jedení sú hormóny inzulín, leptín a grelín, ktoré majú rôzne zameraný vplyv na aktivitu hypotalamických neurónov.
Leptín - vylučujú ho bunky tukového tkaniva pri príjme potravy, úmerne množstvu tuku v tele, a znižuje chuť do jedla.
Inzulín - vylučujú ho β-bunky Langerhansových ostrovčekov pankreasu po jedle. Periférne pôsobenie inzulínu je anabolické a antikatabolické: zvyšuje syntézu tukov a bielkovín, zvyšuje vstup glukózy do buniek (znižuje jej hladinu v krvi), stimuluje tvorbu glykogénu z glukózy a inhibuje rozklad glykogénu a tukov. Centrálny účinok inzulínu je naopak katabolický - znižuje chuť do jedla, čím posúva energetickú bilanciu na stranu "výdaja".
Leptín aj inzulín interagujú s oboma populáciami neurónov: inhibujú ourexigénne NP-y/APB bunky a aktivujú podmienečne anorexigénne POMC/CART bunky (pozri obrázok s molekulárnou schémou). Leptín okrem toho znižuje výstup inhibičného mediátora GABA z axónov v kontakte s POMC neurónmi. To všetko zvyčajne vedie k anorexigénnemu účinku - potlačeniu chuti do jedla.
Bunky gastrointestinálneho traktu syntetizujú množstvo anorexigénnych hormónov a len jeden peptid stimulujúci chuť do jedla, ghrelin (hormón hladu). Produkujú ho steny žalúdka a tenkého čreva počas hladovania a v mozgu interaguje s receptormi rastového hormónu (GHSR1a) a stimuluje jeho sekréciu, pre ktorú bol pomenovaný: ghrelin vyvolávajúci uvoľňovanie rastového hormónu (ghrelin). V arcuate nucleus hypotalamu ghrelin excituje NP-y/APB neuróny, čím núti ľudí jesť, a tiež sprostredkúva pôžitok z alkoholu a chutného jedla.
Body aplikácie kanabinoidov v tejto schéme
Ako sme zistili, dôsledkom stimulácie POMC neurónov je zníženie chuti do jedla a stimulácie APB neurónov je zvýšenie chuti do jedla. Preto by bolo logické vysvetliť fenomén "chrumkania" po užití marihuany inhibíciou prvej bunkovej populácie a/alebo aktiváciou druhej. Nedávna štúdia, ktorú uskutočnila skupina Tamása Horvátha, však ukázala, že v skutočnosti marihuana pôsobí presne naopak: hlad u dobre živených ľudí vyvoláva aktivácia POMC neurónov, zatiaľ čo APB bunky sú "ticho".
Na základe zhromaždených dôkazov autori práce navrhli schému excitácie POMC neurónov kanabinoidmi, ktorá zahŕňa dve cesty.
Predpokladá sa, že hlavnými periférnymi modulátormi správania pri jedení sú hormóny inzulín, leptín a grelín, ktoré majú rôzne zameraný vplyv na aktivitu hypotalamických neurónov.
Leptín - vylučujú ho bunky tukového tkaniva pri príjme potravy, úmerne množstvu tuku v tele, a znižuje chuť do jedla.
Inzulín - vylučujú ho β-bunky Langerhansových ostrovčekov pankreasu po jedle. Periférne pôsobenie inzulínu je anabolické a antikatabolické: zvyšuje syntézu tukov a bielkovín, zvyšuje vstup glukózy do buniek (znižuje jej hladinu v krvi), stimuluje tvorbu glykogénu z glukózy a inhibuje rozklad glykogénu a tukov. Centrálny účinok inzulínu je naopak katabolický - znižuje chuť do jedla, čím posúva energetickú bilanciu na stranu "výdaja".
Leptín aj inzulín interagujú s oboma populáciami neurónov: inhibujú ourexigénne NP-y/APB bunky a aktivujú podmienečne anorexigénne POMC/CART bunky (pozri obrázok s molekulárnou schémou). Leptín okrem toho znižuje výstup inhibičného mediátora GABA z axónov v kontakte s POMC neurónmi. To všetko zvyčajne vedie k anorexigénnemu účinku - potlačeniu chuti do jedla.
Bunky gastrointestinálneho traktu syntetizujú množstvo anorexigénnych hormónov a len jeden peptid stimulujúci chuť do jedla, ghrelin (hormón hladu). Produkujú ho steny žalúdka a tenkého čreva počas hladovania a v mozgu interaguje s receptormi rastového hormónu (GHSR1a) a stimuluje jeho sekréciu, pre ktorú bol pomenovaný: ghrelin vyvolávajúci uvoľňovanie rastového hormónu (ghrelin). V arcuate nucleus hypotalamu ghrelin excituje NP-y/APB neuróny, čím núti ľudí jesť, a tiež sprostredkúva pôžitok z alkoholu a chutného jedla.
Body aplikácie kanabinoidov v tejto schéme
Ako sme zistili, dôsledkom stimulácie POMC neurónov je zníženie chuti do jedla a stimulácie APB neurónov je zvýšenie chuti do jedla. Preto by bolo logické vysvetliť fenomén "chrumkania" po užití marihuany inhibíciou prvej bunkovej populácie a/alebo aktiváciou druhej. Nedávna štúdia, ktorú uskutočnila skupina Tamása Horvátha, však ukázala, že v skutočnosti marihuana pôsobí presne naopak: hlad u dobre živených ľudí vyvoláva aktivácia POMC neurónov, zatiaľ čo APB bunky sú "ticho".
Na základe zhromaždených dôkazov autori práce navrhli schému excitácie POMC neurónov kanabinoidmi, ktorá zahŕňa dve cesty.
- Presynaptická dráha: Keď kanabinoidy interagujú s CB1R-receptormi axónov, ktoré tvoria synapsie s POMC neurónmi, uvoľňovanie inhibičného neurotransmitera GABA z presynaptických neurónov (napr. APB buniek) je blokované. Vdôsledku toho sa môžu POMC neuróny vzrušiť.
- Mitochondriálna dráha (nová a základná): Keď kanabinoidy interagujú s CB1R-receptormi mitochondriálnych POMC neurónov, stimuluje sa mitochondriálne dýchanie, produkujú sa reaktívne formy kyslíka (ROS) a zvyšuje sa expresia mitochondriálneho uncoupling proteínu 2 (RB2, UCP2). Práve tento proteín sa podieľa na regulácii produkcie AFC a stravovacieho správania.
Prečo však v tomto prípade bunky vylučujú β-endorfín? Faktom je, že opačne pôsobiace α-MSH a β-endorfín sú kódované tým istým génom Pomc, pretože vznikajú posttranslačnou konverziou z toho istého peptidu POMC. Hladiny expresie génov oboch konvertaz, ktoré túto tvorbu uskutočňujú, sa pri väzbe kanabinoidov na receptory CB1R nelíšia.
Zrejme aj v tomto prípade sa α-MSH a β-endorfín tvoria v rovnakom množstve, ale sú selektívne vylučované POMC neurónmi. Tamas Horvath a jeho kolegovia ukázali, že približne 35 % neurónových púčikov POMC, ktoré tvoria synapsie s neurónmi paraventrikulárneho jadra, obsahuje sekrečné vezikuly s α-MSH alebo β-endorfínom. To znamená, že tieto peptidy sú produkované synchrónne a v rovnakom množstve, ale sú uložené oddelene, a čo je najdôležitejšie, vylučované POMC neurónmi pod kontrolou rôznych signálov. RB2 pod vplyvom kanabinoidov "prepína šípku" z dráhy vylučovania α-MSH znižujúceho chuť do jedla na dráhu vylučovania β-endorfínu, čo spôsobuje neodolateľnú chuť do jedla (a možno aj obezitu).
Zatiaľ nie je známe, či je opísaný účinok PB2 jedinečný pre populáciu POMC neurónov, pretože sa už skôr ukázalo, že tento proteín produkujú aj mnohé iné bunky nervového systému. Nie je tiež známe, či neuróny v iných oblastiach mozgu reagujú na kanabinoidy presne rovnakým spôsobom. Tím z Yale sa zameral konkrétne na CB1R sprostredkované nekontrolované jedenie nasýtených zvierat, čo je presne to, čo robia milovníci kanabinoidov. Je možné, že hypotalamické neuróny POMC sa podieľajú aj na vzniku ďalších príznakov spojených s užívaním marihuany.
Záver
Takto sa paradoxne neuróny, ktoré za normálnych okolností vyvolávajú pocit sýtosti, stávajú pod vplyvom THC hnacou silou konzumácie jedla. Marihuana aktivuje čuchový bulbus v mozgu (oddelenie zodpovedné za rozpoznávanie pachov), čo vedie k lepšej a silnejšej vôni jedla. THC tiež pôsobí na receptory v oblasti mozgu nazývanej priľahlé jadro, ktoré zvyšuje uvoľňovanie neurotransmitera dopamínu. Uvoľňovanie dopamínu zvyšuje pocit pôžitku z vysokého jedla. Mozog prirodzene uvoľňuje dopamín, keď jeme príjemné jedlo, ale keď je prítomný THC, vaše telo získava dodatočné uvoľnenie dopamínu z toho, čo jete.
THC tiež interaguje s receptormi CB1 v hypotalame, ktoré uvoľňujú hormón nazývaný grelín, hormón stimulujúci chuť do jedla, ktorý urýchľuje trávenie. THC nielenže stimuluje tento hormón, ghrelin je tiež zodpovedný za vytváranie pocitu hladu, ktorý zohráva úlohu v metabolizme sacharidov, čo je podľa hypotézy vedcov dôvod, prečo THC vyvoláva pocit hladu a chuť na látky bohaté na sacharidy.
Zrejme aj v tomto prípade sa α-MSH a β-endorfín tvoria v rovnakom množstve, ale sú selektívne vylučované POMC neurónmi. Tamas Horvath a jeho kolegovia ukázali, že približne 35 % neurónových púčikov POMC, ktoré tvoria synapsie s neurónmi paraventrikulárneho jadra, obsahuje sekrečné vezikuly s α-MSH alebo β-endorfínom. To znamená, že tieto peptidy sú produkované synchrónne a v rovnakom množstve, ale sú uložené oddelene, a čo je najdôležitejšie, vylučované POMC neurónmi pod kontrolou rôznych signálov. RB2 pod vplyvom kanabinoidov "prepína šípku" z dráhy vylučovania α-MSH znižujúceho chuť do jedla na dráhu vylučovania β-endorfínu, čo spôsobuje neodolateľnú chuť do jedla (a možno aj obezitu).
Zatiaľ nie je známe, či je opísaný účinok PB2 jedinečný pre populáciu POMC neurónov, pretože sa už skôr ukázalo, že tento proteín produkujú aj mnohé iné bunky nervového systému. Nie je tiež známe, či neuróny v iných oblastiach mozgu reagujú na kanabinoidy presne rovnakým spôsobom. Tím z Yale sa zameral konkrétne na CB1R sprostredkované nekontrolované jedenie nasýtených zvierat, čo je presne to, čo robia milovníci kanabinoidov. Je možné, že hypotalamické neuróny POMC sa podieľajú aj na vzniku ďalších príznakov spojených s užívaním marihuany.
Záver
Takto sa paradoxne neuróny, ktoré za normálnych okolností vyvolávajú pocit sýtosti, stávajú pod vplyvom THC hnacou silou konzumácie jedla. Marihuana aktivuje čuchový bulbus v mozgu (oddelenie zodpovedné za rozpoznávanie pachov), čo vedie k lepšej a silnejšej vôni jedla. THC tiež pôsobí na receptory v oblasti mozgu nazývanej priľahlé jadro, ktoré zvyšuje uvoľňovanie neurotransmitera dopamínu. Uvoľňovanie dopamínu zvyšuje pocit pôžitku z vysokého jedla. Mozog prirodzene uvoľňuje dopamín, keď jeme príjemné jedlo, ale keď je prítomný THC, vaše telo získava dodatočné uvoľnenie dopamínu z toho, čo jete.
THC tiež interaguje s receptormi CB1 v hypotalame, ktoré uvoľňujú hormón nazývaný grelín, hormón stimulujúci chuť do jedla, ktorý urýchľuje trávenie. THC nielenže stimuluje tento hormón, ghrelin je tiež zodpovedný za vytváranie pocitu hladu, ktorý zohráva úlohu v metabolizme sacharidov, čo je podľa hypotézy vedcov dôvod, prečo THC vyvoláva pocit hladu a chuť na látky bohaté na sacharidy.