Úvod
V tejto téme sa môžete oboznámiť so syntézou tramadolu (Ultram). Tento syntetický spôsob je prezentovaný ako dvojstupňová cesta s dodatočnou syntézou 3-litového anizolového prekurzora v druhom stupni syntézy s jedným kotlom. Táto metóda je elementárna a nevyžaduje si veľa drahého skla alebo činidiel. Syntéza cyklohexanónu (1) z cyklohexanolu je znázornená v nasledujúcej téme.
Tramadol [2-(dimetylaminometyl)-1-(3-etoxyfenyl)cyklohexanol] má dve stereogénne centrá na cyklohexánovom kruhu. Preto môže 2-(dimetylaminometyl)-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol existovať v štyroch rôznych konfiguračných formách: Syntetická cesta vedie k racemátu (zmes 1:1) (1R,2R)-izoméru a (1S,2S)-izoméru ako hlavných produktov. Vznikajú aj menšie množstvá racemickej zmesi (1R,2S)-izoméru a (1S,2R)-izoméru. Izolácia (1R,2R)-izoméru a (1S,2S)-izoméru z diastereomérneho minoritného racemátu [(1R,2S)-izoméru a (1S,2R)-izoméru] sa realizuje rekryštalizáciou hydrochloridov. Liečivo tramadol je racemát hydrochloridov (1R,2R)-(+)- a (1S,2S)-(-)-enantioméru. Rozlíšenie racemátu [(1R,2R)-(+)-izomér / (1S,2S)-(-)-izomér] bolo opísané s použitím (R)-(-)- alebo (S)-(+)-mandlovej kyseliny. Tento postup nenachádza priemyselné uplatnenie, pretože tramadol sa používa ako racemát, napriek známym rozdielnym fyziologickým účinkom (1R,2R)- a (1S,2S)-izomérov, pretože racemát vykazoval vyššiu analgetickú aktivitu ako ktorýkoľvek z enantiomérov u zvierat a u ľudí.
Tramadol [2-(dimetylaminometyl)-1-(3-etoxyfenyl)cyklohexanol] má dve stereogénne centrá na cyklohexánovom kruhu. Preto môže 2-(dimetylaminometyl)-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol existovať v štyroch rôznych konfiguračných formách: Syntetická cesta vedie k racemátu (zmes 1:1) (1R,2R)-izoméru a (1S,2S)-izoméru ako hlavných produktov. Vznikajú aj menšie množstvá racemickej zmesi (1R,2S)-izoméru a (1S,2R)-izoméru. Izolácia (1R,2R)-izoméru a (1S,2S)-izoméru z diastereomérneho minoritného racemátu [(1R,2S)-izoméru a (1S,2R)-izoméru] sa realizuje rekryštalizáciou hydrochloridov. Liečivo tramadol je racemát hydrochloridov (1R,2R)-(+)- a (1S,2S)-(-)-enantioméru. Rozlíšenie racemátu [(1R,2R)-(+)-izomér / (1S,2S)-(-)-izomér] bolo opísané s použitím (R)-(-)- alebo (S)-(+)-mandlovej kyseliny. Tento postup nenachádza priemyselné uplatnenie, pretože tramadol sa používa ako racemát, napriek známym rozdielnym fyziologickým účinkom (1R,2R)- a (1S,2S)-izomérov, pretože racemát vykazoval vyššiu analgetickú aktivitu ako ktorýkoľvek z enantiomérov u zvierat a u ľudí.
Vybavenie a sklo.
- 100 ml a 50 ml banky s okrúhlym dnom;
- spätný chladič;
- Rotačná odparka;
- Zdroj vákua;
- Dewarov kúpeľ;
- 100 ml x2; 50 ml x2 kadičky;
- 1 L Buchnerova banka a lievik (alebo Schottov filter);
- Laboratórne váhy (vhodné 0,1 - 500 g);
- 10 ml kvapkací lievik;
- 100 ml oddeľovací lievik;
- Stojan na retortu a svorka na upevnenie prístroja;
- Dusíkový alebo argónový balón 10 - 20 l (1 atm);
- Magnetickémiešadlo;
- Sklenená tyčinka.
Reagencie.
- Kyselina ľadová octová, 20 ml;
- Dimetylamínhydrochlorid 0,652 g, 8 mmol;
- Cyklohexanón (1) 1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehyd 0,24 g, 8 mmol;
- Acetón ~ 100 ml;
- 3-bromoanizol (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahydrofurán (THF) 10 ml;
- n-butyllithium (n-BuLi) 1,75 M 2,5 ml, 4,4 mmol;
- Suchý ľad (tuhý CO2);
- Destilovaná voda, 30 ml;
- dietyléter (Et2O) 95 ml;
- Síran sodný (NaSO4) alebo síran horečnatý (MgSO4) 100 g bezvodý;
- Roztok dietyléteru kyseliny chlorovodíkovej (HCl).
Tramadol hydrochlorid [(±)-trans-2-[(dimetylamino)metyl]-1-(m-metoxyfenyl)cyklohexanol hydrochlorid]
Bod varu: 388.1 °C pri 760 mm Hg;
Bod topenia: 180-181 °C;
Molekulová hmotnosť: 299,836 g/mol;
Hustota: 1,047 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 36282-47-0.
2-dimetylaminometylcyklohexanónhydrochlorid (2)
Zmes ľadovej kyseliny octovej (20 ml), dimetylamínhydrochloridu (0,652 g, 8 mmol), cyklohexanónu (1) (1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol) a paraformaldehydu (0,24 g, 8 mmol) sa refluxovala 3 h v 100 ml banke s okrúhlym dnom a spätným chladičom. Kyselina octová a prebytok cyklohexanónu sa odstránili in vacuo a zvyšok sa prečistil kryštalizáciou z acetónu a získal sa (2) ako biele kryštály (1,16 g, 76 %), mp 154 - 155 °C.
Tramadol hydrochlorid (5)
K roztoku 3-bromoanizolu (3) (0,823 g, 4,4 mmol) v suchom THF (10 ml) sa pri -78 °C (so suchým ľadom v Dewarovom kúpeli) v inertnej (argón alebo nitrogén) atmosfére v 50 ml hruškovitej banke po kvapkách pridalo 1,75 M n-BuLi (2,5 ml, 4,4 mmol).
K roztoku 3-bromoanizolu (3) (0,823 g, 4,4 mmol) v suchom THF (10 ml) sa pri -78 °C (so suchým ľadom v Dewarovom kúpeli) v inertnej (argón alebo nitrogén) atmosfére v 50 ml hruškovitej banke po kvapkách pridalo 1,75 M n-BuLi (2,5 ml, 4,4 mmol).
Zmes sa miešala pri rovnakej teplote počas 45 min a po kvapkách sa pridal roztok 2-dimetylaminometyl-cyklohexanónu (2) (0,62 g, 4 mmol voľnej bázy) v suchom THF. Výsledná zmes sa miešala pri -78 °C počas 2 h a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu.
Pridala sa voda (30 ml) a produkt sa extrahoval etyléterom (3 x 30 ml). Extrakty sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali na Buchnerovej banke a odparili vo vákuu. Zvyšok sa spracoval s 5 ml etyléteru nasýteného chlorovodíkom; etyléter sa odparil vo vákuu a získaná tuhá látka sa prečistila kryštalizáciou z acetónu. Tramadol hydrochlorid (1) sa získal ako biele kryštály (0,94 g, 78,6 %), mp 168 - 175 °C.
Last edited:
