originál synth by zealot, translated 2 english by antoncho :3 ik there r other ketamine syntheses on here but i skimmed thru a couple n this looks different (the only ket precursor synth I saw was 4 a different route). sry if this is a repost, hope this can b of use 2 some chemists!!
Predslov
Dámy a páni!
Dovoľte mi, aby som vám hrdo predstavil ďalší príbeh zo Zealotovej zbierky snov.
Syntéza má síce 11 krokov, ale jej dĺžku vysvetľuje fakt, že všetky prekurzory a dokonca aj niektoré činidlá sú vyrobené od nuly, pričom sa používajú užívateľsky prívetivé techniky a zariadenia (potreba vákua sa v skutočnosti spomína len raz, a aj to len na odstránenie rozpúšťadla); rovnako ako aj len ľahko dostupné reaktanty.
Napriek tomu je syntéza zjavne určená len pre skúsených; na jednej strane zahŕňa výrobu Grignardu. Namiesto toho existuje potenciálna možnosť použiť zinkovo-organické zlúčeniny [poznámka fidelisa: idk, či myslí organozinkové zlúčeniny, to mi vyšlo, keď som hľadal zinkovo-organické] (podrobne rozoberané nižšie), čo je oveľa lacnejšie a technicky jednoduchšie.
Taktiež je tam pridaná alternatívna príprava o-chlórbenzonitrilu od zealota.
Týmto sa dostávame k veci.
- Antoncho
1. Kyselina o-chlórbenzoová
ᗢ Kyselina antranilová 13,7 g
ᗢ HCl (konc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g kyseliny antranilovej sa mieša v sklenenej kadičke v 40 ml vody, 28 ml HCl a 20 g ľadu. Za stáleho miešania a chladenia sa pridá 8g NaNO2 v 40mls vody. Takto získaný číry roztok diazóniovej soli sa za stáleho miešania veľmi pomaly pridáva do roztoku 10 g CuCl v 25 g HCl.
Keď sa rxn skončí, ppt sa prefiltruje, premyje studenou vodou a znovu sa vyzráža z aq. Na2CO3. Produkt predstavuje jemné kryštály a topí sa pri 140 - 141 °C.
Kyselinu o-brómbenzoovú možno získať analogickým spôsobom, pričom CuCl sa nahradí CuBr.
2. o-chlórbenzonitril
Príprava A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Najlepšie výsledky sa dosiahnu, ak sa namiesto voľnej kyseliny použije zinková soľ. Tento rxn nie je vhodný pre aminokyseliny, nitro- a kysličníky, ale môže sa použiť pre brómové a chlórbenzoové kyseliny.
K horúcemu roztoku 50 g NaOH v 400 ml vody sa pridá 195 g kyseliny o-chlórbenzoovej. Opatrne sa neutralizuje NH3 alebo NaHCO3 a pridá sa 105 g (~5 % prebytok) ZnSO4 v 400 ml vody. Vysrážená soľ sa suší dlhší čas pri 200 °C a zmieša sa s 205 g Pb(SCN)2. Zmes sa kofiguruje a suší sa dlhší čas pri 120 - 140 °C, potom sa zahrieva na otvorenom plameni - zmes sa topí a uvoľňujú sa plyny.
Destilovaný nitril sa upraví NH4OH, vydestiluje parou a odsoľuje. Výťažok 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn zvyčajne prebieha v priebehu 30 - 60 min, ale trvanie sušenia spôsobuje, že metóda je pomerne časovo náročná.
Príprava B.
Tento si nevyžaduje dlhšie sušenie. Kyselina sulfámová je lacná a dá sa získať bez toho, aby vyvolala akékoľvek podozrenie.
o-brómbenzonitril
50 g o-brómbenzamidu a 35 g (25 g = teória) kyseliny sulfamínovej (sulfámovej) sa dôkladne premieša a zahreje vo Wurtzovej banke. Pri 250-255 °C sa začne destilácia, ktorá sa skončí pri 285-295 °C (trvá približne 1,5-2 hodiny). Získaný produkt sa redestiluje, výťažok 36 g (80 % teórie).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
Ako som nedávno zistil, dá sa to ešte viac zjednodušiť, a to tvorbou benzamidov in situ z príslušnej kyseliny a močoviny... ale keďže je to veľmi dobrá cesta k subst'd benzaldehydom z benzoových kyselín, zverejním ju neskôr samostatne. [fidelis poznámka: možno sa pokúsim to vyhrabať, dúfam, že to nájdem. ak to urobí niekto iný, budem mu navždy vďačný]
3. Cyklopentanón
100 g kyseliny adipovej a 10 g Ba(OH)₂ sa intímne premieša a vloží do banky s teplomerom. Rxn sa zahreje na 280 °C, zmes sa najprv roztaví a potom sa uskutoční destilácia, ktorá trvá asi 1 - 2 hod. Horúci destilát sa nasýti NaCl, horná vrstva sa dekantuje a destiluje, pričom sa zozbiera frakcia vriaca pri 128 - 130 °C. Vysuší sa pomocou MgSO₄.
Výťažok: 51 g (89 % teórie).
Poznámky:
Ca(OH)2 sa môže nahradiť Ba(OH)₂ bez väčšej straty výťažku.
ᗢ Ak sa použije vopred pripravený Ca alebo Ba adipinát, nie je potrebná žiadna kontrola teploty.
4. Izopropoxid hlinitý
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140 °C pri 7 mmHg; mp 118 °C.
Do 250ml RBF vybavenej účinným spätným chladičom sa pridá 6g Al fólie, 70mls (teoreticky 51mls) abs. IPA (použila sa komerčná reagenčná IPA bez sušenia) a 0,1 g HgSO₄. Zmes sa zahreje.
Na začiatku varu sa pridá 0,5 ml CCl₄ (POZOR! Extrémne toxické! ) a zahrievanie pokračuje, kým sa nezačne vyvíjať H₂, keď sa zastaví, niekedy je potrebné aj chladenie. Po ustúpení rxn sa pokračuje v zahrievaní až do takmer úplného rozpustenia Al (5-7 hodín). Získaný roztok sa ihneď použije tak, ako je v nasledujúcej príprave.
5. Cyklopentanol
Do 250ml RBF vybaveného 15cm Vigreuxovou kolónou a destilačným kondenzátorom sa pridá 53 ml (50 g) cyklopentanónu v 50 ml IPA a roztok z predchádzajúcej prípravy, ktorý obsahuje približne 40 g izopropoxidu Al. Rxn sa jemne zahrieva, čo spôsobuje destiláciu acetónu s trochou vody. Destilácia sa ukončí, keď teplota pár stúpne na ~85 °C.
Ppt vo vnútri banky sa opatrne rozloží pomocou 50% H₂SO₄, až kým nie je kyslý a nasýtený NaCl. Horná vrstva sa dekantuje a destiluje, pričom sa zachytí frakcia vriaca pri 137 - 140 °C. Sušenie pomocou MgSO₄.
6. Cyklopentylbromid
V banke sa zmieša 47 ml (45 g) cyklopentanolu a 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Pridá sa 10 g Na₂SO₄. Rxn sa nechá 24 hodín za intenzívneho miešania. Potom sa zriedi 200 ml vody a spodná organická fáza sa oddelí a dvakrát premyje vodou. Destiluje sa, pričom sa zbiera frakcia s teplotou medzi 137 - 138 °C. Vysuší sa pomocou MgSO₄.
Výťažok = 58 g (74 %)
7. Cyklopentylbromid horečnatý
Do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej spätným chladičom, adičným lievikom a prívodom inertného plynu sa vloží 50 ml THF (uchovávaného nad KOH, pred rxn 150 ml refluxovaného nad 30 g CaO počas 6 hodín a vydestilovaného). Pridá sa 9 g jemných Mg točítok a následne niekoľko kryštálov jódu. Aparatúra sa prepláchne argónom a nechá sa v nej prúdiť jemný prúd plynu. Začne sa magnetické miešanie. Zmes sa okamžite zakalí od MgI. Z adičného lievika sa nakvapká 55 g (40 ml) cyklopentylbromidu v 100 ml THF tak, aby roztok plynulo vrel. Rxn sa zvyčajne skončí za hodinu, sprevádza ho vyzrážanie bielej rôsolovitej hmoty a na dne možno zostane trochu nezreagovaného Mg ako tmavosivý prášok.
Uprednostňuje sa použitie THF namiesto éteru, pretože rxn v ňom prebieha lepšie a rýchlejšie (THF je špecifickejšie rozpúšťadlo pre Grignarda), výťažok je tiež lepší. Okrem toho sa THF môže sušiť pomocou CaO, zatiaľ čo v prípade éteru sa zvyčajne používa kovový sodík.
Poznámky k možnému použitiu Zn-organických látok:
".. Nitrily nie sú zlé ako elektrofily, takže je možné, že napriek menšej reaktivite zlúčenín ZnR2 by tu fungovali rovnako dobre - najmä ak sa podmienky rxn sprísnia (jemný reflux namiesto RT?).
Čo sa dá povedať s istotou - je, že rxn so ZnR₂ pôjde dobre, ak sa namiesto benzonitrilu použije o-chlórbenzoylchlorid. Haloanhydridy sú vo všeobecnosti najlepšími druhmi na spájanie s metaloorganickými látkami.
Bis-dicyklopentylzinok sa pohodlne vyrába z príslušného bromidu, nie je tu potrebné vyrábať jodid. A o-chlórbenzoylchlorid sa dá ľahko pripraviť z kyseliny o-chlórbenzoovej (získanej v kroku 1) a PCl₅ alebo nejakého podobného."
8. o-chlórfenylcyklopentylketón
K takto získanému Grignardovmu soln sa pridá 48 g o-chlórbenzonitrilu a zmes sa mieša 3 dni pri RT. Potom sa naleje do zmesi ľadu/NH₄Cl s pridaním trochy konc. aq. NH₃ a nechá sa pri teplote okolia, kým sa neroztopí všetok ľad. Ketón čiastočne pláva, čiastočne klesá na dno. Extrahuje sa benzénom.
Výťažky kolíšu, ale málokedy klesnú pod 55 %.
9. Alfa-brómo(o-chlórfenyl)-cyklopentylketón
40 g ketónu sa rozpustí v 70 ml CCl₄ a s chladením v snehu sa pridá do soln 48 g dioxán dibromidu v 50 ml dioxánu a mieša sa 30 min pri RT. Potom sa pridá 30 ml vody a roztok sa premyje kv. Na₂CO₃, kým nie je neutrálny. To môže viesť k určitej precipitácii bromoketónu, ktorý zostáva v CCl₄. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 47 g (85 %) bromoketónu.
10. (1-hydroxy-cyklopentyl)-(o-chlórfenyl)-N-metylketimín
45 g uvedeného bromoketónu sa rozpustí v 50 ml benzénu, pridá sa doň 50 ml trietylamínu (na neutralizáciu HBr je potrebných 17 g/23 ml, ale použije sa 2-násobný prebytok). Roztok sa potom nasýti 5 g metylamínu, ktorý sa získa kvapkaním nasýteného roztoku 15 g MeNH₂-HCl na 10 g NaOH, vysuší sa cez NaOH. Rxn sa ponechá 1 deň a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu aspirátora, čím sa získa 30 g (80 %) metylketimínu.
11. Ketamín
10 g metylketimínu sa rozpustí v 100 ml undekánu a varí sa pri 195 °C počas 3 - 4 hodín. Ketamín sa extrahuje 20% HCl. Kyslý extrakt sa bazifikuje a extrahuje DCM. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa produkt vo forme oleja, ktorý rýchlo kryštalizuje. Môže sa čistiť rekryštalizáciou z pentánu/éteru alebo hexánu/éteru.
Výťažky sú takmer kvantitatívne.
Predslov
Dámy a páni!
Dovoľte mi, aby som vám hrdo predstavil ďalší príbeh zo Zealotovej zbierky snov.
Syntéza má síce 11 krokov, ale jej dĺžku vysvetľuje fakt, že všetky prekurzory a dokonca aj niektoré činidlá sú vyrobené od nuly, pričom sa používajú užívateľsky prívetivé techniky a zariadenia (potreba vákua sa v skutočnosti spomína len raz, a aj to len na odstránenie rozpúšťadla); rovnako ako aj len ľahko dostupné reaktanty.
Napriek tomu je syntéza zjavne určená len pre skúsených; na jednej strane zahŕňa výrobu Grignardu. Namiesto toho existuje potenciálna možnosť použiť zinkovo-organické zlúčeniny [poznámka fidelisa: idk, či myslí organozinkové zlúčeniny, to mi vyšlo, keď som hľadal zinkovo-organické] (podrobne rozoberané nižšie), čo je oveľa lacnejšie a technicky jednoduchšie.
Taktiež je tam pridaná alternatívna príprava o-chlórbenzonitrilu od zealota.
Týmto sa dostávame k veci.
- Antoncho
1. Kyselina o-chlórbenzoová
ᗢ Kyselina antranilová 13,7 g
ᗢ HCl (konc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
13,7 g kyseliny antranilovej sa mieša v sklenenej kadičke v 40 ml vody, 28 ml HCl a 20 g ľadu. Za stáleho miešania a chladenia sa pridá 8g NaNO2 v 40mls vody. Takto získaný číry roztok diazóniovej soli sa za stáleho miešania veľmi pomaly pridáva do roztoku 10 g CuCl v 25 g HCl.
Keď sa rxn skončí, ppt sa prefiltruje, premyje studenou vodou a znovu sa vyzráža z aq. Na2CO3. Produkt predstavuje jemné kryštály a topí sa pri 140 - 141 °C.
Kyselinu o-brómbenzoovú možno získať analogickým spôsobom, pričom CuCl sa nahradí CuBr.
2. o-chlórbenzonitril
Príprava A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Najlepšie výsledky sa dosiahnu, ak sa namiesto voľnej kyseliny použije zinková soľ. Tento rxn nie je vhodný pre aminokyseliny, nitro- a kysličníky, ale môže sa použiť pre brómové a chlórbenzoové kyseliny.
K horúcemu roztoku 50 g NaOH v 400 ml vody sa pridá 195 g kyseliny o-chlórbenzoovej. Opatrne sa neutralizuje NH3 alebo NaHCO3 a pridá sa 105 g (~5 % prebytok) ZnSO4 v 400 ml vody. Vysrážená soľ sa suší dlhší čas pri 200 °C a zmieša sa s 205 g Pb(SCN)2. Zmes sa kofiguruje a suší sa dlhší čas pri 120 - 140 °C, potom sa zahrieva na otvorenom plameni - zmes sa topí a uvoľňujú sa plyny.
Destilovaný nitril sa upraví NH4OH, vydestiluje parou a odsoľuje. Výťažok 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn zvyčajne prebieha v priebehu 30 - 60 min, ale trvanie sušenia spôsobuje, že metóda je pomerne časovo náročná.
Príprava B.
Tento si nevyžaduje dlhšie sušenie. Kyselina sulfámová je lacná a dá sa získať bez toho, aby vyvolala akékoľvek podozrenie.
o-brómbenzonitril
50 g o-brómbenzamidu a 35 g (25 g = teória) kyseliny sulfamínovej (sulfámovej) sa dôkladne premieša a zahreje vo Wurtzovej banke. Pri 250-255 °C sa začne destilácia, ktorá sa skončí pri 285-295 °C (trvá približne 1,5-2 hodiny). Získaný produkt sa redestiluje, výťažok 36 g (80 % teórie).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
Ako som nedávno zistil, dá sa to ešte viac zjednodušiť, a to tvorbou benzamidov in situ z príslušnej kyseliny a močoviny... ale keďže je to veľmi dobrá cesta k subst'd benzaldehydom z benzoových kyselín, zverejním ju neskôr samostatne. [fidelis poznámka: možno sa pokúsim to vyhrabať, dúfam, že to nájdem. ak to urobí niekto iný, budem mu navždy vďačný]
3. Cyklopentanón
100 g kyseliny adipovej a 10 g Ba(OH)₂ sa intímne premieša a vloží do banky s teplomerom. Rxn sa zahreje na 280 °C, zmes sa najprv roztaví a potom sa uskutoční destilácia, ktorá trvá asi 1 - 2 hod. Horúci destilát sa nasýti NaCl, horná vrstva sa dekantuje a destiluje, pričom sa zozbiera frakcia vriaca pri 128 - 130 °C. Vysuší sa pomocou MgSO₄.
Výťažok: 51 g (89 % teórie).
Poznámky:
Ca(OH)2 sa môže nahradiť Ba(OH)₂ bez väčšej straty výťažku.
ᗢ Ak sa použije vopred pripravený Ca alebo Ba adipinát, nie je potrebná žiadna kontrola teploty.
4. Izopropoxid hlinitý
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140 °C pri 7 mmHg; mp 118 °C.
Do 250ml RBF vybavenej účinným spätným chladičom sa pridá 6g Al fólie, 70mls (teoreticky 51mls) abs. IPA (použila sa komerčná reagenčná IPA bez sušenia) a 0,1 g HgSO₄. Zmes sa zahreje.
Na začiatku varu sa pridá 0,5 ml CCl₄ (POZOR! Extrémne toxické! ) a zahrievanie pokračuje, kým sa nezačne vyvíjať H₂, keď sa zastaví, niekedy je potrebné aj chladenie. Po ustúpení rxn sa pokračuje v zahrievaní až do takmer úplného rozpustenia Al (5-7 hodín). Získaný roztok sa ihneď použije tak, ako je v nasledujúcej príprave.
5. Cyklopentanol
Do 250ml RBF vybaveného 15cm Vigreuxovou kolónou a destilačným kondenzátorom sa pridá 53 ml (50 g) cyklopentanónu v 50 ml IPA a roztok z predchádzajúcej prípravy, ktorý obsahuje približne 40 g izopropoxidu Al. Rxn sa jemne zahrieva, čo spôsobuje destiláciu acetónu s trochou vody. Destilácia sa ukončí, keď teplota pár stúpne na ~85 °C.
Ppt vo vnútri banky sa opatrne rozloží pomocou 50% H₂SO₄, až kým nie je kyslý a nasýtený NaCl. Horná vrstva sa dekantuje a destiluje, pričom sa zachytí frakcia vriaca pri 137 - 140 °C. Sušenie pomocou MgSO₄.
6. Cyklopentylbromid
V banke sa zmieša 47 ml (45 g) cyklopentanolu a 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Pridá sa 10 g Na₂SO₄. Rxn sa nechá 24 hodín za intenzívneho miešania. Potom sa zriedi 200 ml vody a spodná organická fáza sa oddelí a dvakrát premyje vodou. Destiluje sa, pričom sa zbiera frakcia s teplotou medzi 137 - 138 °C. Vysuší sa pomocou MgSO₄.
Výťažok = 58 g (74 %)
7. Cyklopentylbromid horečnatý
Do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej spätným chladičom, adičným lievikom a prívodom inertného plynu sa vloží 50 ml THF (uchovávaného nad KOH, pred rxn 150 ml refluxovaného nad 30 g CaO počas 6 hodín a vydestilovaného). Pridá sa 9 g jemných Mg točítok a následne niekoľko kryštálov jódu. Aparatúra sa prepláchne argónom a nechá sa v nej prúdiť jemný prúd plynu. Začne sa magnetické miešanie. Zmes sa okamžite zakalí od MgI. Z adičného lievika sa nakvapká 55 g (40 ml) cyklopentylbromidu v 100 ml THF tak, aby roztok plynulo vrel. Rxn sa zvyčajne skončí za hodinu, sprevádza ho vyzrážanie bielej rôsolovitej hmoty a na dne možno zostane trochu nezreagovaného Mg ako tmavosivý prášok.
Uprednostňuje sa použitie THF namiesto éteru, pretože rxn v ňom prebieha lepšie a rýchlejšie (THF je špecifickejšie rozpúšťadlo pre Grignarda), výťažok je tiež lepší. Okrem toho sa THF môže sušiť pomocou CaO, zatiaľ čo v prípade éteru sa zvyčajne používa kovový sodík.
Poznámky k možnému použitiu Zn-organických látok:
".. Nitrily nie sú zlé ako elektrofily, takže je možné, že napriek menšej reaktivite zlúčenín ZnR2 by tu fungovali rovnako dobre - najmä ak sa podmienky rxn sprísnia (jemný reflux namiesto RT?).
Čo sa dá povedať s istotou - je, že rxn so ZnR₂ pôjde dobre, ak sa namiesto benzonitrilu použije o-chlórbenzoylchlorid. Haloanhydridy sú vo všeobecnosti najlepšími druhmi na spájanie s metaloorganickými látkami.
Bis-dicyklopentylzinok sa pohodlne vyrába z príslušného bromidu, nie je tu potrebné vyrábať jodid. A o-chlórbenzoylchlorid sa dá ľahko pripraviť z kyseliny o-chlórbenzoovej (získanej v kroku 1) a PCl₅ alebo nejakého podobného."
8. o-chlórfenylcyklopentylketón
K takto získanému Grignardovmu soln sa pridá 48 g o-chlórbenzonitrilu a zmes sa mieša 3 dni pri RT. Potom sa naleje do zmesi ľadu/NH₄Cl s pridaním trochy konc. aq. NH₃ a nechá sa pri teplote okolia, kým sa neroztopí všetok ľad. Ketón čiastočne pláva, čiastočne klesá na dno. Extrahuje sa benzénom.
Výťažky kolíšu, ale málokedy klesnú pod 55 %.
9. Alfa-brómo(o-chlórfenyl)-cyklopentylketón
40 g ketónu sa rozpustí v 70 ml CCl₄ a s chladením v snehu sa pridá do soln 48 g dioxán dibromidu v 50 ml dioxánu a mieša sa 30 min pri RT. Potom sa pridá 30 ml vody a roztok sa premyje kv. Na₂CO₃, kým nie je neutrálny. To môže viesť k určitej precipitácii bromoketónu, ktorý zostáva v CCl₄. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 47 g (85 %) bromoketónu.
10. (1-hydroxy-cyklopentyl)-(o-chlórfenyl)-N-metylketimín
45 g uvedeného bromoketónu sa rozpustí v 50 ml benzénu, pridá sa doň 50 ml trietylamínu (na neutralizáciu HBr je potrebných 17 g/23 ml, ale použije sa 2-násobný prebytok). Roztok sa potom nasýti 5 g metylamínu, ktorý sa získa kvapkaním nasýteného roztoku 15 g MeNH₂-HCl na 10 g NaOH, vysuší sa cez NaOH. Rxn sa ponechá 1 deň a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu aspirátora, čím sa získa 30 g (80 %) metylketimínu.
11. Ketamín
10 g metylketimínu sa rozpustí v 100 ml undekánu a varí sa pri 195 °C počas 3 - 4 hodín. Ketamín sa extrahuje 20% HCl. Kyslý extrakt sa bazifikuje a extrahuje DCM. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa produkt vo forme oleja, ktorý rýchlo kryštalizuje. Môže sa čistiť rekryštalizáciou z pentánu/éteru alebo hexánu/éteru.
Výťažky sú takmer kvantitatívne.
Last edited: