Úvod
Pentazocín, predávaný okrem iného pod obchodným názvom Talwin, je liek proti bolesti používaný na liečbu stredne silnej až silnej bolesti. Predpokladá sa, že pôsobí aktiváciou (agonizáciou) κ-opioidných receptorov (KOR) a μ-opioidných receptorov (MOR). Ako taký sa nazýva opioid, pretože svoje účinky na bolesť dosahuje interakciou s opioidnými receptormi. Z chemického hľadiska sa zaraďuje medzi benzomorfány a vyskytuje sa v dvoch enantioméroch, čo sú molekuly, ktoré sú navzájom presnými (nesuperponovanými) zrkadlovými obrazmi. Bol patentovaný v roku 1960 a schválený na lekárske použitie v roku 1964. Zvyčajne sa vo svojich perorálnych formách kombinuje s naloxónom, aby sa zabránilo tomu, že ľudia tablety rozdrvia, rozpustia v rozpúšťadle (napr. vo vode) a injekčne si ich podajú, aby sa opili (keďže perorálne podaný naloxón nevyvoláva žiadne opioidy potláčajúce účinky, zatiaľ čo intravenózne alebo intramuskulárne podanie áno).
Vybavenie a sklo:- 2 l a 500 ml banky s okrúhlym dnom (RBF);
- Magnetické miešadlo s ohrievačom;
- sklenená tyčinka a špachtľa;
- Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
- laboratórne váhy (vhodné 0,1 - 200 g);
- spätný chladič;
- Buchnerova banka a lievik (namiesto Buchnerovho lievika sa môže použiť Schottov filter);
- 1 l separačný lievik;
- Rotovap stroj;
- Zdroj vákua;
- Pasteurova pipeta;
- Vodný kúpeľ;
- 1 L x 1, 500 ml x 1, 250 ml x2, 100 ml x2 Kadičky.
Činidlá:
- 42,2 g 2-fenylchlóretánu ( 1);
- 35,7 g 3,4-lutidínu (2);
- 36,3 g p-metoxybenzylchloridu horečnatého (4);
- 6,0 g 1-bróm-3-metyl-2-buténu (7);
- 14 g chloridu amónneho (NH4Cl);
- 200 ml acetónu;
- 1,5 l dietyléteru (Et2O);
- ~2 L destilovanej vody;
- ~300 ml etanolu (EtOH);
- 3,9 g borohydridu sodného (NaBH4);
- 17,5 g kyseliny fosforečnej 85 % (H3PO4);
- ~50 g hydroxidu sodného;
- 9,1 g kyseliny šťaveľovej;
- 145 ml kyseliny octovej (AcOH);
- 285 ml kyseliny hydrobrómovej 62 % (HBr);
- 800 ml izopropylalkoholu (IPA; i-PrOH);
- 5,0 g Hydrogenuhličitan sodný (NaHCO3);
- 125 ml dimetylfomamidu (DMF);
- 5 ml kyseliny chlorovodíkovej (HCl) (25 ml vodného roztoku);
- ~50 ml hydroxidu amónneho (NH4OH).
2-Dimetylallyl-5,9-dimetyl-2′-hydroxybenzomorfán:
Bod varu: 403,5 °C pri 760 mm Hg;
Bod topenia: 145,4-147,2 °C;
Molekulová hmotnosť: 285,42 g/mole;
Hustota: 1,0±0,1 g/ml;
Číslo CAS: 359-83-1.
Postup
1-Benzyl-3,4-dimetylpyridíniumchlorid (3)Roztok 42,2 g 2-fenylchlóretánu (1) a 35,7 g 3,4-lutidínu (2) v 100 ml acetónu sa nechal stáť cez noc pri izbovej teplote v 500 ml banke s okrúhlym dnom (RBF). Produkt (3), získaný v 81-89 % výťažku v dvoch kultúrach, m.p. 196-197°С.
1-Benzyl-2-(p-metoxybenzyl)-3,4-dimeti-1,2,5,6-tetrahydropyridín (5)
Grignardovo činidlo z 36,3 g p-metoxybenzylchloridu (4) (s použitím 3 l Et2O/mole na redukciu spojenia) v 600 ml sa pridalo k 32,8 g (3) v Et2O v 2 l RBF. Zmes sa miešala a refluxovala 1,5 h so spätným chladičom a naliala sa do roztoku NH4Cl 14 g v H2O. Surový bianisyl sa odstránil filtráciou, vrstva Et2O sa oddelila a premyla H2O a dihydropyridín sa izoloval ako surový zvyšok (57,5 g) odstránením Et2O. Ten sa redukoval v EtOH s 3,9 g NaBH4 v H2O. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote a EtOH sa potom odstránil vo vákuu. Vodná fáza sa extrahovala Et2O a ten sa extrahoval v niekoľkých dávkach celkovo 17,5 g 85 % H3PO4 v 400 ml H2O. Pridaním prebytku 35% vodného NaOH do kyslých extraktov, extrakciou vzniknutého oleja do Et2O, sušením, filtráciou a zahustením sa získalo 32,5 g surovej bázy. Ten sa pridal k 9,1 g kyseliny šťaveľovej v 100 ml acetónu, čím sa vyzrážalo 31,2 g (5 ) šťavelanu, m.p. 153 - 158 °C.
Grignardovo činidlo z 36,3 g p-metoxybenzylchloridu (4) (s použitím 3 l Et2O/mole na redukciu spojenia) v 600 ml sa pridalo k 32,8 g (3) v Et2O v 2 l RBF. Zmes sa miešala a refluxovala 1,5 h so spätným chladičom a naliala sa do roztoku NH4Cl 14 g v H2O. Surový bianisyl sa odstránil filtráciou, vrstva Et2O sa oddelila a premyla H2O a dihydropyridín sa izoloval ako surový zvyšok (57,5 g) odstránením Et2O. Ten sa redukoval v EtOH s 3,9 g NaBH4 v H2O. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote a EtOH sa potom odstránil vo vákuu. Vodná fáza sa extrahovala Et2O a ten sa extrahoval v niekoľkých dávkach celkovo 17,5 g 85 % H3PO4 v 400 ml H2O. Pridaním prebytku 35% vodného NaOH do kyslých extraktov, extrakciou vzniknutého oleja do Et2O, sušením, filtráciou a zahustením sa získalo 32,5 g surovej bázy. Ten sa pridal k 9,1 g kyseliny šťaveľovej v 100 ml acetónu, čím sa vyzrážalo 31,2 g (5 ) šťavelanu, m.p. 153 - 158 °C.
5,9-dimetyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfán (6)
Zmes 53,8 g surového (5 ) oxalátu, 145 ml AcOH a 285 ml 62 % HBr sa refluxovala 22 h v 2 l RBF, skoncentrovala vo vákuu a zriedila 800 ml i-PrOH. Suspenzia sa miešala, skoncentrovala na približne 250 ml, ochladila a prefiltrovala. Produkt sa zachytil v EtOH a vyzrážal sa približne rovnakým objemom Et2O, čím sa získalo 23,7 g (5) ako hydrobromid, m.p. 259-262°С.
Zmes 53,8 g surového (5 ) oxalátu, 145 ml AcOH a 285 ml 62 % HBr sa refluxovala 22 h v 2 l RBF, skoncentrovala vo vákuu a zriedila 800 ml i-PrOH. Suspenzia sa miešala, skoncentrovala na približne 250 ml, ochladila a prefiltrovala. Produkt sa zachytil v EtOH a vyzrážal sa približne rovnakým objemom Et2O, čím sa získalo 23,7 g (5) ako hydrobromid, m.p. 259-262°С.
2-dimetylallyl-5,9-dimetyl-2′-hydroxybenzomorfán (pentazocín) (8)
Miešaná zmes 9,7 g 5,9-dimetyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfánu (6), 6,0 g 1-bróm-3-metyl-2-buténu (7), 5,0 g hydrogenuhličitanu sodného a 125 ml dimetylfomamidu (DMF) sa refluxovala 4,5 h v 500 ml RBF so spätným chladičom. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl etanolom. Rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo a produkt sa rozpustil v éteri a odfiltroval z malého množstva nerozpustného materiálu. Éterová vrstva sa extrahovala 5 ml kyseliny chlorovodíkovej v 20 ml vody. Pridaním zriedeného hydroxidu amónneho do vodnej fázy sa vyzrážalo 10,6 g surového produktu (8), m.p. 128 - 139 °C. Dve rekryštalizácie z vodného metanolu poskytli 8,2 g, m.p. 145-148°С. Druhý pokus v dvojnásobnom rozsahu dal 18,2 g rekryštalizovaného materiálu.
Miešaná zmes 9,7 g 5,9-dimetyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfánu (6), 6,0 g 1-bróm-3-metyl-2-buténu (7), 5,0 g hydrogenuhličitanu sodného a 125 ml dimetylfomamidu (DMF) sa refluxovala 4,5 h v 500 ml RBF so spätným chladičom. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl etanolom. Rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo a produkt sa rozpustil v éteri a odfiltroval z malého množstva nerozpustného materiálu. Éterová vrstva sa extrahovala 5 ml kyseliny chlorovodíkovej v 20 ml vody. Pridaním zriedeného hydroxidu amónneho do vodnej fázy sa vyzrážalo 10,6 g surového produktu (8), m.p. 128 - 139 °C. Dve rekryštalizácie z vodného metanolu poskytli 8,2 g, m.p. 145-148°С. Druhý pokus v dvojnásobnom rozsahu dal 18,2 g rekryštalizovaného materiálu.
Last edited:
