MDMA (3,4-metyléndioxy-N-metilamfetamín) (molly, mandy, emma, MD, extáza, E, X, XTC, rolls, beans ) - je psychoaktívna látka, ktorá patrí do skupiny fenyletylamínov. Užívanie MDMA sa spája so stimulačnými účinkami, eufóriou, uspokojením a pod. MDMA má komplexný farmakologický profil, ktorý pozostáva najmä z jeho účinkov ako inhibítora uvoľňovania a spätného vychytávania monoamínov a jeho ďalších účinkov zahŕňajúcich obmedzenie syntézy a degradácie neurotransmiterov. Na rozdiel od amfetamínu má významný účinok na serotonín
a metamfetamínu, ktoré zvyšujú najmä počet katecholamínov. Túto látku prvýkrát syntetizoval v roku 1912 Anton Köllisch, ktorý pracoval na hľadaní účinného hemostatického činidla (prekurzor hemostatického lieku metylhydrastinín ako fenylizopropylamínový derivát safrolu, pričom tento je aromatický olej nachádzajúci sa i sasafras, muškátový oriešok a iné rastliny) pod záštitou spoločnosti Merck KGaA (z Darmstadtu, Nemecko). V roku 1914 bola látka patentovaná. V roku 1927 Max Oberlin zistil, že účinky MDMA na hladké svalové tkanivo ciev sú podobné účinkom adrenalínu a efedrínu, tvrdil tiež, že táto látka má hemostatické a uterotonické vlastnosti. Neskôr však bol výskum prerušený z dôvodu zvýšenia ceny safrylmetylamínu. Farmakologické pokusy uskutočnila spoločnosť Merck v rokoch 1952 a 1959. Toxické účinky tajne skúmala na laboratórnych zvieratách armáda USA na Michiganskej univerzite v rokoch 1953 - 1954. V roku 1960 dvaja poľskí chemici (Biniecki a Krajewski) publikovali článok, v ktorom opísali proces syntézy MDMA, ktorý bol nakoniec uverejnený v Chemical Abstracts v roku 1961. Do roku 1970 sa neuskutočnili žiadne oficiálne pokusy s MDMA na ľuďoch. Americký chemik Alexander T. Shulgin, ktorý sa veľmi zaujímal o psychoaktívne drogy (v roku 1967 napríklad syntetizoval úzko súvisiaci 3,4-metylén-dioxyetylamfetamín alebo MDE), raz spomenul, že MDMA prvýkrát syntetizoval v roku 1965, ale tento dátum sa nepodarilo spoľahlivo overiť. Informácie o výskyte MDMA v USA ako rekreačnej drogy sú nejasné, avšak M. M. Kirsch, spisovateľ z Los Angeles, vo svojej knihe "Designer Drugs" uviedol, že "niekoľko chemikov na čiernom trhu ho syntetizovalo v 60. rokoch, ale zistili, že LSD a MDA sú výnosnejšie". V publikácii z roku 1997 "Raná história MDMA" Shulgin rozprával o príležitostnej výmene názorov, ktorú mal s chemikom, ktorý vlastnil chemickú spoločnosť v Los Angeles. Chemik požiadal Shulgina, aby mu pomohol syntetizovať DOB a MDMA. Počas konferencie Americkej spoločnosti pre farmakológiu a experimentálnu terapiu, ktorá sa konala v auguste 1970 na Stanfordskej univerzite, sa Shulgin náhodou stretol s mladým "farmakológom/psychológom" s rovnakým menom ako chemikov zákazník zo Stredozápadu. Tento človek prišiel do San Francisca študovať pouličné drogy v rámci bezplatnej lekárskej kliniky Haight Ashbury. O niečo neskôr sa Shulgin dozvedel, že mladý farmakológ/psychológ sa vrátil na Stredozápad. V auguste 1970 chicagská polícia zhabala prvú vzorku MDMA v USA. údaje z analýzy boli prvýkrát oznámené na stretnutí chemikov z kriminálnych laboratórií. Autor prezentoval zistenia o "novom rade amfetamínov", medzi ktorými boli DOM, TMA, MDA a vtedy prakticky neznámy MDMA. úradníci DEA oznámili, že toto a ďalšie "... zadržané laboratóriá sa považovali za laboratóriá vyrábajúce kontrolovanú látku (MDA)", ale zistilo sa, že vyrábajú MDMA. Následne "vyšetrovanie nepokračovalo z dôvodu nekontrolovaného statusu MDMA". V roku 1974 analyzovali laboratóriá DEA päť pouličných vzoriek MDMA z miest Champaign v štáte Illinois a Aspen v Colorade. keith Bailey a jeho kolegovia z výskumných laboratórií Oddelenia ochrany zdravia v Ottawe v Kanade predložili v auguste 1974 vedecký rukopis, v ktorom identifikovali päť N-metylovaných analógov halucinogénnych amfetamínov a uviedli, že MDMA "sa vyskytol na nelegálnom trhu" v Kanade. Začiatkom roka 1976 bola v kanadskom Ontáriu vykonaná razia v laboratóriu vyrábajúcom MDMA, a následne 11. júna 1976 bol MDMA v Kanade zaradený do plánu.
Približne v roku 1975 sa Alexander Shulgin, tiež pôsobiaci na západnom pobreží, opäť začal zaoberať MDMA. Shulgin sa stretol s mladým študentom, ktorý sa zaujímal o drogy, najmä o "niektoré N-metylované zlúčeniny" (ako je MDMA). Študent pri vlastných experimentoch zistil, že MDMA má významnú "amfetamínovú zložku". Vo svojom laboratórnom zápisníku Shulgin označil tohto študenta za
"Marty" ("~1975: Marty - uvádza značný obsah amfetamínu podobný". Pravdepodobne v tom istom roku sa Shulgin stretol s ďalšou osobou, ktorá užívala MDMA. V rámčeku na pravej strane strany 186 jeho laboratórneho zápisníka (nie je jasné, kedy ho Shulgin doplnil) sú uvedené pokusy istého "Flipa" s "N-metylmi", najmä s "N-metylovaným MDA" (t. j. MDMA). "Flip" užil 15, 30, 45, 60, 75, 100 a 150 mg MDMA. Dávky do 60 mg nemali "žiadny účinok", 75 mg ho urobilo "rozmazaným", 100 mg a 150 mg ho urobilo "aktívnym". Vzhľadom na okolnosti je pravdepodobné, že "Flip" je kolega z univerzity v San Franciscu, ktorého Shulgin identifikoval ako niekoho, kto v 70. rokoch syntetizoval niektoré N-metylované fenetylamíny. Pôsobil v rokoch 1972 až 1983 a analyzoval viac ako 20 000 vzoriek pouličných drog. V roku 1981 bol v undergroundovom časopise WET citovaný jeden z prvých distribútorov MDMA: "Extázu sme prvýkrát začali distribuovať pred piatimi rokmi...". To by znamenalo, že rok 1976 bol prvým rokom jej distribúcie ako rekreačnej drogy. Pokiaľ sa dá z literatúry rekonštruovať, názov "extáza" vymyslel bývalý študent teológie a neskorší šíriteľ MDMA Michael Clegg v roku 1981. V polovici roku 1977 Alexander Šulgin odovzdal trochu MDMA jednému zo svojich dlhoročných známych, psychoterapeutovi Leovi Zeffovi, ktorý sa koncom 60. rokov stal "tajným šéfom" kruhu undergroundových terapeutov používajúcich psychedeliká v psychoterapii. Zeffova reakcia na MDMA bola nadšená a odložil svoje plány na odchod do dôchodku, aby mohol šíriť poznatky o MDMA medzi stovkami kolegov psychoterapeutov. Známy drogový guru Timothy Leary absolvoval svoje prvé výlety na MDMA v roku 1978 na východnom pobreží. Svoju nadšenú reakciu na túto novú "drogu vytvárajúcu empatiu" zrejme hneď nezverejnil. Jeho opis bol zverejnený oveľa neskôr, ale Leary poslúžil na rozšírenie distribúcie MDMA vďaka svojim osobným kontaktom. Shulginova a Nicholsova prezentácia na konferencii NIDA v roku 1976 bola uverejnená v zborníku z konferencie v roku 1978. Okrem toho Shulgin v roku 1978 urobil ďalšie vedecké prezentácie a publikácie, ktoré prispeli k rozšíreniu poznatkov o účinkoch MDMA. Shulginove vlastné samovyšetrenia s MDMA sa začali v septembri 1976 a v decembri 1976 prezentoval psychofarmakologické poznatky o MDMA na konferencii NIDA. V polovici roku 1977 odovzdal trochu MDMA psychoterapeutovi Leovi Zeffovi, neskoršiemu propagátorovi MDMA v psychoterapii v celoštátnom meradle. V roku 1978 Shulgin o MDMA hovoril alebo publikoval pri troch príležitostiach. V širšom pohľade to však vyzerá skôr tak, že "MDMA narazil na Shulgina", než že by Shulgin narazil na MDMA. Začiatkom 80. rokov sa užívanie MDMA postupne ďalej rozširovalo po celých USA. 10 000 tabletiek ročne sa podľa odhadov distribuovalo do konca 70. rokov, v roku 1983 sa jeho užívanie vystupňovalo na 30 000 tabletiek mesačne podľa odhadov. Hlavne kvôli jej stupňujúcemu sa užívaniu v niektorých väčších texaských mestách od roku 1983 zasiahli americkí senátori, ktorí naliehali na DEA, aby ju zaradila do zoznamu pre ohrozovanie mládeže. DEA začal postupy potrebné na jej zákaz a MDMA bola zaradená na zoznam 1. júla 1985.
Hoci sa v posledných rokoch znížil počet prípadov nesprávneho predaja iných drog ako tabletiek MDMA (hoci ide o problém, ktorý by sa mohol vrátiť, ako naznačujú údaje zo slučky 2021), proti tomu, čo mohlo byť v niektorých ohľadoch pozitívnym vývojom (väčšia istota spotrebiteľov o látke, ktorú kupujú, a zníženie počtu rizikovejších falzifikátov a nesprávneho predaja), sa postavili rastúce riziká vyplývajúce z tabletiek a prášku s vysokou účinnosťou MDMA. EMCDDA Trendspotter uvádza, že "viac ako polovica (53 %) všetkých testovaných tabliet extázy v roku 2015 obsahovala viac ako 140 miligramov MDMA v porovnaní s iba 3 % v roku 2009. Do roku 2018 obsahovalo ešte viac ako 72 % vzoriek viac ako 150 miligramov MDMA, pričom priemerná hodnota v jednej tablete bola 171 miligramov - čo je výrazne viac ako priemer 50 - 80 miligramov, ktorý sa v Európe neustále zaznamenával v 90. rokoch 20. storočia a v roku 2000 a od roku 2014 sa neustále zvyšuje. V posledných rokoch bol zaznamenaný aj nárast "superpiluliek" - s rozsahom 270 - 340 miligramov - až štvornásobok bežnej dávky pre dospelého človeka. Konkurenční výrobcovia, ktorí majú dostatok lacných surovín, medzi sebou súperia o uvedenie najsilnejších tabletiek na trh (aj keď od určitého bodu nie je jasné, či to spotrebitelia skutočne chcú). Rozširujúci sa potenciálny rozsah obsahu MDMA v tabletkách v kombinácii s objavením sa super silných tabletiek bol označený za kľúčovú príčinu rýchleho nárastu počtu naliehavých zdravotných prípadov a úmrtí súvisiacich s MDMA od roku 2013. MDMA si tiež vytvorila značnú medzeru na online darknetových trhoch, ku ktorým sa pristupuje prostredníctvom špecializovaných prehliadačov TOR a za ktoré sa platí pomocou kryptomien, ako je Bitcoin. Odhady zo štúdií trhu darknetu v roku 2015 naznačujú, že MDMA bola treťou najobľúbenejšou drogou (po marihuane a liekoch) nakupovanou na darknete, pričom predstavovala 25 % predaja drog. Z tých, ktorí v globálnom prieskume o drogách v roku 2019 uviedli, že si zaobstarali MDMA, 67 % uviedlo, že si ju zaobstarali prostredníctvom darknetu, čo je viac ako v prípade akejkoľvek inej drogy. Ide o nárast oproti 48,7 % v roku 2015, keď bolo toto percento tiež vyššie ako v prípade akejkoľvek inej drogy. EMCDDA v roku 2019 tiež uviedlo, že "transakcie zahŕňajúce množstvá tabliet MDMA, ktoré indikujú strednú úroveň trhu, predstavujú viac ako dvojnásobok príjmov z predaja množstiev na maloobchodnej úrovni". To je v ostrom kontraste s inými drogami predávanými na darknete, ako je kanabis a kokaín, v prípade ktorých je porovnávací predaj "v drvivej väčšine na maloobchodnej úrovni". V správach používateľov sa uvádza, že MDMA zakúpená na darknete sa vníma ako kvalitnejšia ako ponuka na bežnejších trhoch osobných predajcov - možno čiastočne vďaka systému hodnotenia produktov a predajcov používateľmi v štýle eBay, ktorý funguje ako neformálny systém kontroly kvality a zvýšenej zodpovednosti predajcov. Hoci existujú obavy z jednoduchosti, s akou by sa mladší potenciálni užívatelia mohli dostať k MDMA (a iným drogám) prostredníctvom darknetu (technické prekážky na trhu sú pre technicky zdatných jednotlivcov relatívne ľahko zvládnuteľné), môže tu existovať aj potenciál zníženia škôd prostredníctvom neformálnej kontroly kvality a v prípade ľudí bez prístupu k zavedenejším dôveryhodným predajcom aj zníženie interakcie s neznámymi predajcami. Pokiaľ ide o právny status MDMA v Európe, v závislosti od krajiny existujú rozdiely v poplatkoch a legálnosti tejto látky. Takže v Spojenom kráľovstve je MDMA klasifikovaná ako trieda A, obvinenia za držbu zahŕňajú maximálne 7 rokov odňatia slobody a/alebo neobmedzený trest, doživotie za výrobu a predaj; Nemecko: nezákonné; Francúzsko: nezákonné; Holandsko: nezákonné; Španielsko: nezákonné; Česká republika: držba 5 a menej tabliet sa nepovažuje za závažný trestný čin. Portugalsko: množstvo menšie ako 1 g je dekriminalizované. Ostatné európske krajiny: nelegálne. USA: nelegálne, zoznam I triedy D 1995; Kanada: Zoznam III; Mexiko: nelegálne; Austrália: nelegálne; Nový Zéland: nelegálne; Singapur: nelegálne; Hongkong: nelegálne; Izrael: nelegálne.
Podľa správ americkej vlády DEA: v roku 2015 sa ukázalo, že mnohé drogy, ktoré sa predávali ako MDMA/molly, boli syntetické katinóny, ako napríklad metylón alebo etylón, ako náhrada inzerovanej drogy. New Jersey: V roku 2014 sa v správach uvádzalo, že veľká časť MDMA, s ktorou sa obchodovalo v New Jersey, bol v skutočnosti metylón. Pravá MDMA bola príliš drahá na to, aby prinášala zisk, preto sa nahrádzala metylónom. New York: V roku 2014 laboratórne analýzy ukázali, že väčšina údajne čistej MDMA/"molly" obsahovala katinóny, ako napríklad metylón. 87 % "molly" analyzovaných DEA v rokoch 2009 až 2013 obsahovalo 0 % MDMA, namiesto toho väčšinou obsahovalo "kúpeľové soli", ako je metylón. Na západnej Floride 0 % analyzovaných "Molly" obsahovalo akékoľvek MDMA, namiesto toho tiež väčšinou obsahovalo "kúpeľové soli". "Laboratórne analýzy drog zabavených DEA v New Yorku a predložených ako Molly v rokoch 2011 až 2012 odhalili, že exponáty boli v skutočnosti rôzne kontrolované a nekontrolované látky, ako napríklad 3,4-metyléndioxymetylkatinón (metylón), 4-metyl-n-etylkatinón (4-MEC), 3,4-metyléndioxymetamfetamín (MDA) a 3,4-metyléndioxyprovalerón (MDPV), ale nie MDMA". Od roku 2017 sú tabletky extázy v USA relatívne čisté, pričom väčšina tabletiek extázy predávaných v USA teraz obsahuje predovšetkým MDMA. Niektoré tabletky, najmä v Európe, sú nebezpečné, pretože obsahujú skutočný MDMA, ale v príliš vysokých/nebezpečných dávkach.
MDMA je štrukturálne podobný amfetamínom a meskalínu. Funkčne sa však líši. Táto látka má molekulový vzorec C11H15NO2 s názvom (RS)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-metylpropán-2-amín. MDMA je chirálna molekula, ktorá má dva enantioméry S a R. S-MDMA má silnejšie účinky ako R-MDMA. Podľa výskumných údajov sa S-forma spája s uvoľňovaním veľkého množstva dopamínu, zatiaľ čo R-forma zvyšuje hladinu serotonínu. Látka sa najčastejšie vyskytuje vo forme hydrochloridovej soli, ktorá je ľahko rozpustná vo vode pri pKA 9,9. Táto skutočnosť podmieňuje jej ionizáciu v plazme. Látka je lipofilná a prechádza cez hematoencefalickú bariéru. Výsledkom výskumu MDMA bolo zistenie, že ide o pomerne stabilnú zlúčeninu, ktorá by mohla zostať klinicky aktívna aj po 21 rokoch skladovania. Vzhľadom na to, že neexistujú žiadne špeciálne podmienky na skladovanie, odporúča sa. Skladovať ju však v uzavretých, vzduchotesných nádobách, bez vystavenia ultrafialovému žiareniu pri teplote okolia. Bod varu je pri 100-110 °C pri 0,4 mmHg. Rozpustnosť vo vode je 7034 mg/l pri 25 °C (odhad), tlak pár 2,27X10-3 mm Hg pri 25 °C (odhad). Extázu možno spravidla nájsť vo forme hydrochloridu, ktorý má vzhľad prášku bielej až hnedej farby, rozpustného vo vode (neodporúča sa používať zrazeninu, ktorá sa väčšinou tvorí), a možno ho vložiť do želatínových kapsúl na perorálne podanie. Najbežnejšou formou sú lisované tablety rôznych tvarov a farieb. Tablety často obsahujú ďalšie látky a nečistoty, ktorými môžu byť buď iné psychoaktívne látky, alebo prímesi bez psychoaktívneho účinku. Rozmanitosť adulterantov v tabletách je obrovská a môže siahať od kofeínu až po 2C-В, čo ovplyvňuje kvalitatívne a kvantitatívne vlastnosti. Priemerná koncentrácia MDMA v tabletách sa spravidla pohybuje od 75 % do 95 %. Žiaľ, v práci z roku 2005 sa zistilo, že 61 % testovaných tabliet extázy bolo falšovaných inými drogami, čiastočne v dôsledku nedostatočnej regulácie nelegálneho trhu. A obrovské množstvo 46 % tabliet extázy obsahovalo 0 % MDMA. 39 % tabliet extázy obsahovalo len MDMA, 5 % tabliet extázy obsahovalo len MDA (podobná látka ako MDMA, hoci oveľa menej preskúmaná), 5 % tabliet extázy obsahovalo len DXM (zvyčajne sa nachádza v Robitussine, lieku proti kašľu), 2 % obsahovali len kofeín, 1 % obsahovalo len metamfetamín, 1 % obsahovalo len psuedo-efedrín (stimulant, ktorý sa nachádza v liekoch proti nachladnutiu a chrípke) a zvyšok bol neznámy alebo zmiešaný.
Farmakokinetika a farmakodynamika.
Hlavnými cestami metabolizmu MDMA sú N-demetylácia a strata metylénového mostíka spájajúceho katechol, pričom obe cesty sú sprostredkované rôznymi cytochrómami P450. Medzi bežné metabolity MDMA patria MDA, 3,4-dihydroxymetamfetamín, 3,4-dihydroxyamfetamín, 4-hydroxy-3-metoxymetamfetamín a 4-hydroxy-3-metoxymetamfetamín. Na stránke .
Hlavným metabolitom MDMA u ľudí je HMMA, ktorý sa vylučuje najmä ako konjugát kyseliny glukurónovej. Nedávne genetické zistenia naznačujú, že pri demetylácii MDMA zohrávajú úlohu rôzne cytochrómy P450 vrátane CYP2C19, CYP2B6 a CYP1A2. Ukázalo sa, že mutácie v génoch CYP2C19 alebo CYP2B6, ktoré znižujú funkciu enzýmov, zvyšujú pomer MDMA/MDA, ale nemenia koncentrácie HMMA. U osôb so zníženou funkciou CYP2C19 sa tiež zistili väčšie kardiovaskulárne reakcie s rýchlejším nástupom. Mutácie v géne CYP2B6 vedúce k zníženej funkcii enzýmu ovplyvnili metabolizmus len v neskorších časových bodoch (t. j. 3 - 4 h), čo naznačuje, že ide o sekundárny metabolizér MDMA. Keď sa MDMA podáva ľuďom v dávke 100 mg, má polčas približne 8 - 9 h a poskytuje plazmatické hodnoty Cmax a tmax 222,5 ng/ml a 2,3 h. Medián letálnej dávky pre človeka je približne 10 - 20 mg/kg. Nástup účinkov MDMA sa spravidla začína po 20 - 30 minútach a účinky trvajú niekoľko hodín, pričom vrchol účinku je po 70 - 120 minútach. Je dôležité poznamenať, že požitie druhej dávky (ktorá dvojnásobne prevyšuje pôvodnú) nevedie k výraznému predĺženiu trvania a intenzity účinkov. Doba polčasu MDMA po perorálnom podaní je 7-8 hodín, pri opakovanom podaní sa predlžuje. Metabolity, ktoré sú uvedené v tabuľke, sa vylučujú najmä vo forme glukoronidových a sulfátových konjugátov, dokázal sa aj stereoselektívny metabolizmus. MDMA a jeho jediný aktívny metabolit MDA sú prítomné v slinách vo vyšších koncentráciách ako v plazme, a to pri hodnote koncentrácie 1 - 1,6 mg/kg. MDMA sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom viacerých enzýmov cytochrómu p450 vrátane CYP1A2, CYP3A4 a CYP2D6. Dokázalo sa, že MDMA vo vysokých dávkach inhibuje funkciu 2D6. Jeho aktivita sa zvyčajne obnoví do desiatich dní. Rôzne genotypy CYP2D6 nemajú žiadny klinický význam. MDMA spôsobuje zvýšenie aktivity CYP1A2, čo dokazuje porovnanie metabolizmu kofeínu pred a po požití MDMA; podľa výskumu varianty s menej funkčnými verziami genotypov CYP2C19 a CYP2B6 vykazujú vyššiu maximálnu koncentráciu MDMA v plazme, čo vyvoláva výraznejšiu srdcovo-cievnu reakciu na látku. COMT a monoaminooxidáza sú enzýmy, ktoré sa môžu podieľať na metabolizme látky. Najmenej jedna z variácií COMT ovplyvňuje rýchlosť eliminácie MDMA aj systolický krvný tlak po užití látky. Kombinácia MDMA s inhibítorom monoaminooxidázy (MAOI) vysoko potencuje riziko vzniku serotonínového syndrómu a zvýšenia aktivity sympatika. Retrospektívna analýza odhalila veľký počet smrteľných prípadov spôsobených touto skutočnosťou, ako aj nesmrteľných prípadov serotonínového syndrómu. Výsledkom štúdií o účinku MDMA na serotonínergický systém bolo zistenie zvýšenia kumulatívnej hladiny MDMA v 5-HT1A variante receptora a mierne zníženie maximálnej koncentrácie v jednom z 5-HT1B variantov, tieto zmeny sú však klinicky nevýznamné.
Farmakodynamické charakteristiky MDMA zahŕňajú uvoľňovanie, inhibíciu spätného vychytávania serotonínu, noradrenalínu a dopamínu v synaptickej štrbine. Vo všeobecnosti MDMA patrí do jedinečnej triedy psychoaktívnych látok s názvom entaktogény, ktoré sa považujú za látky spôsobujúce zmeny nálady a sociálne interakcie s pocitom intimity. Po prvé, látka sa viaže na SERT a inhibuje ho,
DAT a NET transportéry, čím znižuje spätné vychytávanie monoamínov, čo vedie k zvýšeniu extracelulárnej hladiny týchto amínov. K inhibícii dochádza vďaka tomu, že MDMA pôsobí ako substrát, nie blokátor týchto transportérov, na rozdiel napríklad od amfetamínu. MDMA tiež zabraňuje transportu monoamínov do vezikúl, ale nemá vplyv na bunkové vychytávanie alebo "vezikuláciu" GABA alebo glutamátu. MDMA sa viaže na množstvo neuroreceptorov vrátane adrenergných, serotonínergných, histamínových a muskarínových. Preto sa predstava, že MDMA spôsobuje väčšinu týchto účinkov "nepriamo" a moduluje hladiny monoamínov, spája s mikromolárnou afinitou k týmto rôznym receptorom. Mikromolárna väzbová afinita MDMA k 5-HT2A-receptorom sa spája s určitými psychodelickými účinkami, ale teoreticky nie u všetkých ľudí. TAAR1 bol identifikovaný ako kľúčový cieľ agonistickej aktivity MDMA, ktorý zvyšuje hladinu cAMP. Je zaujímavé, že 4-hydroxy-substituovaný je silný agonista TAAR1. Rádioligandové väzbové štúdie ukázali, že MDMA sa viaže na sigma-1 aj sigma-2 receptory s hodnotami Ki v nízkom mikromolárnom rozsahu, ktoré sú porovnateľné s afinitou MDMA k monoamínovým transportérom. Okrem toho liečba BD1063, selektívnym antagonistom sigma-1, blokovala účinky MDMA na lokomóciu hlodavcov. Receptor sigma-1 bol navrhnutý ako nový cieľ pre liečbu depresie a úzkosti a je opodstatnené predpokladať, že tento receptor zohráva určitú úlohu v behaviorálnych a klinických účinkoch MDMA. Väzbová afinita MDMA k adrenergným receptorom je nízka, ale keďže MDMA zvyšuje hladiny NE prostredníctvom uvoľňovania NE sprostredkovaného transportérmi a inhibície vychytávania NET, nepriamo NE sprostredkované účinky na adrenergných receptoroch jednoznačne prispievajú k účinku MDMA. Na zvýšení srdcovej frekvencie vyvolanom MDMA sa podieľajú β-adrenoceptory. α1- a β-adrenoceptory sa podieľajú na hypertermii a vazokonstrikcii vyvolanej liekom. α2-adrenoreceptory sú spojené so sympatomimetickou toxicitou a zvýšeným uvoľňovaním NE. Zdá sa, že na vyvolanie kardiostimulačných účinkov sprostredkovaných cez rôzne adrenergné receptory stačí silné uvoľňovanie NE sprostredkované transportérmi alebo dokonca inhibícia NET. NPS so silnými účinkami na NET teda pravdepodobne vyvolávajú psychostimuláciu a sympatomimetickú toxicitu. Podávanie MDMA ľuďom vedie k výraznému zvýšeniu plazmatických hladín kortizolu, prolaktínu, dehydroepiandrosterónu (DHEA), vazopresínu a oxytocínu. Je možné, že niektoré z týchto hormonálnych zmien sú výsledkom serotonínergickej aktivity a je pravdepodobné, že modulujú niektoré účinky MDMA. Napríklad zvýšenie plazmatických hladín DHEA významne korelovalo s pocitmi eufórie. Okrem toho sa na vysvetlenie prosociálnych účinkov drogy často uvádzajú účinky MDMA na hladiny oxytocínu.
Dumont a spolupracovníci ako prví v kontrolovanom laboratórnom prostredí preukázali, že MDMA zvyšuje hladiny oxytocínu. Zistili tiež, že zvýšenie hladín oxytocínu v krvi súvisí so subjektívnymi prosociálnymi pocitmi vyvolanými MDMA viac ako hladiny samotnej drogy v krvi. Zatiaľ čo mnohé ďalšie štúdie zopakovali zistenie, že MDMA zvyšuje hladiny oxytocínu,
všetky nedokázali reprodukovať koreláciu medzi hladinami oxytocínu a prosociálnymi pocitmi, čo spochybňuje význam tohto hormónu pre prosociálne účinky MDMA. Úloha oxytocínu v účinkoch MDMA je preto v súčasnosti kontroverzná. Podobne ako iné serotonínergné psychedeliká, aj MDMA vyvoláva behaviorálne účinky zodpovedajúce serotonínovému syndrómu, ako je ploché držanie tela, abdukcia zadných končatín a šliapanie prednými labami. Pri nižších dávkach MDMA vyvoláva hyperaktivitu "podobnú amfetamínu" v otvorenom poli. Oba tieto účinky sa zosilňujú po opakovanom podaní MDMA, čo dokazuje, že MDMA je schopný vyvolať senzibilizáciu správania. Behaviorálna senzibilizácia koreluje so zvýšenou schopnosťou MDMA zvyšovať hladiny monoamínov (merané mikrodialýzou) po opakovanom podávaní. Lokomočné účinky MDMA sú pravdepodobne najlepšie preskúmanými behaviorálnymi reakciami u hlodavcov a sú modulované rôznymi neuroreceptormi vrátane 5-HT1B, 5-HT2A, D1 a D2 receptorov. Na rozdiel od amfetamínu selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu blokujú zvýšenie lokomócie vyvolané MDMA. Okrem toho MDMA nevyvoláva tento behaviorálny účinok u myší, ktorým geneticky chýba SERT, čo ďalej naznačuje, že tento monoamínový transportér sa podieľa na hyperlokomočných účinkoch MDMA. Na modeloch úzkosti u hlodavcov MDMA vyvoláva komplexné účinky. Pri nízkych akútnych a subchronických dávkach má MDMA tendenciu byť anxiogénny vo zvýšenom plusovom bludisku (EPM). Pri vyšších akútnych a subchronických dávkach však MDMA vyvoláva anxiolytické účinky v EPM. Pri testovaní v paradigme svetlá-tmavá škatuľa MDMA nemení preferencie myší pre tieto dve oddelenia. Hoci racemát MDMA je najbežnejšia forma, ktorá sa používa rekreačne aj v rôznych predklinických a klinických skúškach, medzi oboma enantiomérmi je významný rozdiel. S-enantiomér MDMA je silnejšia zlúčenina; R-enantiomér má však vyššiu afinitu k receptoru 5-HT2A, čo pravdepodobne vysvetľuje jeho tendenciu spôsobovať poruchy vnímania. Ani jeden z enantiomérov nie je obzvlášť účinný pri stimulácii obratu fosfatidyl inozitolu v bunkách exprimujúcich 5-HT2A alebo 5-HT2C. Keď boli potkany vycvičené na rozlišovanie S-amfetamínu, LSD a fyziologického roztoku v trojpákovej paradigme rozlišovania drog, R-MDMA a S-MDMA vyvolali viac halucinogénnych, resp. amfetamínových diskriminačných podnetov. Okrem toho experimenty s myšami vycvičenými na rozlišovanie S-MDMA alebo R-MDMA od vehikula ukázali, že S-enantiomér vyvolal viac psychostimulačných účinkov, zatiaľ čo R-enantiomér bol viac podobný halucinogénu. Z hľadiska vplyvu na hladiny hormónov majú enantioméry MDMA tiež rozdielne účinky. Štúdie ex vivo využívajúce tkanivo hypotalamu potkanov preukázali, že S-MDMA je silnejším induktorom uvoľňovania oxytocínu ako racemát, zatiaľ čo R-MDMA nemá žiadny účinok. R-MDMA bol však účinnejší pri zvyšovaní aktivácie hypotalamických oxytocinergných neurónov, meranej počtom c-fos pozitívnych neurónov. Zdá sa, že oba enantioméry porovnateľne zvyšujú sekréciu vazopresínu z hypotalamu ex vivo. R-MDMA silnejšie zvyšoval plazmatické hladiny prolaktínu u makakov rhesus. Predbežná liečba fluoxetínom tento účinok oslabila, ale úplne ho nezablokovala. Na úplnú inhibíciu zvýšenia prolaktínu vyvolaného R-MDMA bol potrebný selektívny antagonista 5-HT2A M100907, čo naznačuje, že nepriame účinky na hladiny 5-HT, ako aj priama väzba na receptory 5-HT2A prispievajú k schopnosti R-MDMA zvyšovať hladiny prolaktínu.
Mnohé údaje získané ako výsledok použitia ľudských monoamínových transportérov exprimovaných v bunkách ukazujú vyššiu afinitu MDMA k NET ako k serotonínovému alebo dopamínovému transportéru. MDMA vyvoláva zistiteľnejšie uvoľňovanie serotonínu v porovnaní napríklad s noradrenalínom. Táto skutočnosť poukazuje na dôležitosť oboch systémov bez ohľadu na stupeň afinity k určitým receptorom. Keďže NET má vyššiu afinitu k dopamínu ako DAT, je prevažne exprimovaný v oblastiach mozgu, kde je koncentrácia NET vyššia, napríklad vo frontálnej kôre. Relatívna afinita MDMA k rôznym transportérom spätného vychytávania monoamínov a afinita príslušných transportérov k jednotlivým neurotransmiterom tak môže ovplyvniť selektivitu signálnych dráh, ktoré MDMA aktivuje regionálne špecifickým spôsobom v závislosti od hustoty a dostupnosti transportérov. Niektoré účinky MDMA (napr. úroveň úzkosti alebo nálady) korelujú s uvoľňovaním dopamínu, keďže existujú dôkazy pozostávajúce zo štúdií, ktoré zahŕňali predbežnú liečbu antagonistom dopamínových receptorov. Je prekvapujúce, že metylfenidát nezosilňuje ani neznižuje účinky MDMA, ak sa používa spolu s ním. Narušená homeostáza vápnika a vyčerpanie cAMP v neurónoch, ku ktorým dochádza po užití MDMA, umožňuje predpokladať, že jeho metabolity ovplyvňujú dynamiku mitochondrií. Takže narušená regulácia mitochondriálnych dejov v neurónoch hipokampu (ktoré exprimujú Mfn2, Mfn2 R94Q) naznačuje poruchu ich "prenosu" a zvýšenie fragmentácie. Tieto informácie teda poskytujú predstavu o hlavných aspektoch negatívneho neurotoxického účinku tejto látky. Pri vykonávaní PET na pozadí užívania MDMA dochádza k zníženiu aktivity ľavej amygdaly a zvýšeniu aktivity frontálnej časti; k zvýšeniu regionálneho mozgového prietoku krvi (rCBF) vo ventromediálnej prefrontálnej a cerebelárnej oblasti a k zníženiu tohto ukazovateľa v ľavej amygdale. Pokles aktivity v amygdale môže naznačovať zníženie reakcie na potenciálne hrozby. Počas funkčnej MRI sa zistilo aj oslabenie aktivity v ľavej prednej spánkovej oblasti, čo môže zvýšiť pravdepodobnosť "negatívnych" alebo "nežiaducich" spomienok počas užívania extázy. Podľa štúdií o účinkoch MDMA na imunitný systém dochádza k poklesu počtu buniek CD4, zníženiu pomeru CD4/CD8, inhibícii proliferácie lymfocytov v reakcii na mitogén a zvýšeniu počtu buniek NK. Účinky sa časom vyrovnávajú, ale do 24 hodín pretrvávajú. Extáza tiež znižuje produkciu prozápalových cytokínov vrátane IL-6, IL-1, TNF и INF a zvyšuje produkciu protizápalových cytokínov vrátane IL-10 a TGF-ß. Vo všeobecnosti MDMA znižuje koncentráciu cytokínov Th1 a zvyšuje koncentráciu cytokínov Th-2. Na základe výsledkov štúdie MDMA spôsobuje zjavné zvýšenie telesnej teploty s určitým vplyvom okolitej teploty.
