Krok 1: 1 -> 2
Syntéza 2: Zo skladu si zaobstarajte 14/20 50 ml banku s okrúhlym dnom (RB) a 14/20 adičný lievik s bočným ramenom, ktorý sa do nej zmestí. V dobrej kapucni vložte 1,0 g (5,9 mmol) m-chlórpropiofenónu, 1, do 50 ml banky s okrúhlym dnom (RB) (získate zo skladu) upnutej nad magnetickým miešadlom, pridajte 5 ml dichlórmetánu, CH2Cl2, a magnetickú miešačku a miešajte, kým sa pevná látka nerozpustí. Na banku umiestnite prídavný lievik. Do lievika dajte 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M roztoku Br2 v CH2Cl2 a pridajte niekoľko kvapiek do banky. Ak sa reakcia nezačne okamžite (podľa zmiznutia farby brómu), zahrejte banku krátko rukou alebo teplým vodným kúpeľom. Keď sa reakcia začne, farba brómu rýchlo zmizne a banka by sa mala umiestniť do ľadového kúpeľa. Roztok brómu sa teraz môže do banky pridávať po kvapkách za stáleho miešania; roztok brómu sa pridáva len tak rýchlo, aby farba brómu zmizla pred pridaním ďalšej kvapky (poznámka 1).
Izolácia 2: Po pridaní všetkého brómu odstráňte kvapkací lievik, pridajte dve vriace triesky a nastavte jednoduchú destilačnú aparatúru nahradením prídavného lievika mikroskopickou destilačnou hlavou získanou zo skladu. Vložte špeciálny teplomer so zemnou spojkou a pripojte kondenzátor k vode. Destilujte rozpúšťadlo z reakčnej zmesi umiestnením miešanej banky do kadičky s teplou vodou udržiavanou horúcou platňou na teplote približne 55 - 70 °C. Keď sa vydestiluje všetok CH2Cl2 (v dôsledku strát pri odparovaní sa nazbiera o niečo menej ako 10 ml; teplota destilátu by mala stúpnuť na 40 °C bp CH2Cl2 a potom klesnúť, keď sa CH2Cl2 prestane destilovať Nepokračujte v zahrievaní, keď sa tak stane), odstráňte destilačnú aparatúru.
Krok 2: 2 -> 3a.
Syntéza 3a: Malé množstvo hustej kvapaliny, ktoré v tejto fáze zostáva v banke, je 2 (2-bróm-3'-chlórpropiofenón), ktorý je miernym lachrymátorom (pozri vyššie uvedené upozornenia). Pomocou lievika pridajte do banky 10 ml zmesi 5 ml t-butilaminu a 5 ml N-metylpyrolidinónu (NMP) v pomere 50:50 a zahrievajte (nezatvorenú) banku vo vodnom kúpeli pri teplote 55 - 60 °C za stáleho miešania počas 10 minút (poznámka 2).
Izolácia éterového roztoku 3a: Banka teraz obsahuje 3a, voľnú bázickú formu bupropionu. (Hoci sa pri tvorbe 3a spotrebovala väčšina 2, mali by ste pokračovať v práci v digestore). Okrem 3a sú v banke dve ďalšie látky: prebytočný t-butylamín a rozpúšťadlo NMP. Všetky tri látky sú rozpustné v éteri, ale posledné dve sú rozpustné aj vo vode, zatiaľ čo 3a ako voľná báza nie je. Tieto rozdiely v rozpustnosti využijeme na izoláciu nášho produktu v čistej forme. Obsah banky prenesieme do oddeľovacieho lievika, pridáme 25 ml vody a zmes 3-krát extrahujeme 25 ml porciami éteru, pričom éterové extrakty zozbierame a spojíme v kadičke. Nezabudnite počas každej extrakcie dobre pretrepať oddeľovací lievik a počkať, kým sa vrstvy úplne oddelia. (Pozor! Éter je veľmi prchavý a vzniká tlak!) Éterová vrstva (vrstvy) bude na vrchu a bude obsahovať váš produkt 3a, zatiaľ čo vodná vrstva bude na dne. Vodná vrstva obsahuje rozpúšťadlo NMP a prebytočný t-butylamín; túto vrstvu vyhoďte, prepláchnite lievik vodou a vráťte kombinované éterové extrakty do oddeľovacieho lievika. Päťkrát pretrepte éterový roztok s novými 25 ml porciami vody, pričom zakaždým nechajte vrstvy oddeliť a potom zlikvidujte vodnú vrstvu. Roztok éteru preneste do čistej, suchej Erlenmeyerovej banky a odstráňte všetku zostávajúcu vodu miešaním v kadičke s bezvodým Na2SO4. Na2SO4 by ste mali pridávať dovtedy, kým sa nový materiál nebude voľne víriť v rozpúšťadle bez zhlukovania. Odoberte 2 až 3 ml (Pasteurova pipeta) tohto éterového roztoku do fľaštičky a nechajte éter odparovať v skrinke do budúceho času, aby ste mohli vykonať NMR voľného amínu 3a v CDCl3. Ak dostanete pokyn, vykonajte NMR C-13.
Krok 3: 3a -> 3b.
V tejto chvíli vaša kadička obsahuje roztok voľnej bázy bupropionu 3a v éteri. Podobne ako väčšina amínov je voľná báza tejto zlúčeniny rozpustná v éteri a nerozpustná vo vode. Keď však 3a zreaguje s kyselinou, vytvorí soľ, ktorá bude mať opačné vlastnosti rozpustnosti, bude nerozpustná v éteri, ale rozpustná vo vode. Väčšina liečiv sú amíny ako bupropión a takmer vždy sa uvádzajú na trh a podávajú vo forme soli, zvyčajne chloridu. Podľa starej konvencie sa chloridy amínov vo farmácii a medicíne označujú ako "hydrochlorid": napr. hydrochlorid morfínu, hydrochlorid fluoxetínu (Prozac). Chlorovodíkovú soľ vytvoríme v zmesi rozpúšťadiel pozostávajúcej prevažne z éteru, aby sa vyzrážala v kryštalickej forme.
Syntéza 3b: Roztok éteru dekantujeme cez lievik voľne upchatý bavlnou do suchej kadičky chladenej v ľadovom kúpeli. Biely prášok, ktorý zostane, je sušiace činidlo, Na2SO4. Z tohto prášku zmyte zvyšky 3a miešaním s takým množstvom čerstvého éteru, aby sa pokryl, nechajte ho usadiť a dekantujte éter cez ten istý lievik upchatý bavlnou do kadičky v ľadovom kúpeli. Potom môžete bavlnenú zátku a vysušovadlo Na2SO4 vyhodiť. Pomocou Pasteurovej pipety pridávajte do vychladnutého roztoku éteru po kvapkách a za ručného miešania roztok koncentrovanej HCl:izopropylalkohol v pomere 2:10 v:v, kým obsah kadičky nebude kyslý na pH papieri. Bude potrebných niekoľko plných pipiet (poznámka 3); pH otestujte dotykom miešacej tyčinky navlhčenej roztokom s malým kúskom pH papiera navlhčeného vodou. Približne v polovici bodu ekvivalencie sa v kadičke začnú tvoriť iskrivé biele kryštáliky bupropionhydrochloridu, 3b. Keď je pH v kadičke < 3, bolo pridané dostatočné množstvo kyseliny.
Izolácia 3b: Kadičku voľne zakryte hodinovým sklom a nechajte ju 5 - 10 minút dôkladne chladiť v ľadovom kúpeli. Kryštály zozbierajte jemnou vákuovou filtráciou, dvakrát ich premyte malými dávkami éteru a nechajte ich vysušiť na vzduchu. (Počas vákuovej filtrácie nevháňajte do kryštálov prudký prúd vzduchu; ak tak urobíte, môžu vyvinúť statický elektrický náboj a pri priblížení špachtľou budú poskakovať po stole ako mexické fazuľky). Keď sú kryštály suché, určte hmotnosť, vypočítajte percentuálny výťažok a stanovte mp.
Experimentálne poznámky:
Poznámka 1. V mieste, kde roztok brómu padá do banky, by ste mali vidieť tvorbu malých bubliniek. Z čoho sa podľa vás tieto bublinky skladajú? Ak je vlhkosť dostatočne vysoká, môžete si všimnúť hmlu alebo výpary vychádzajúce z ústia banky, keď prebieha reakcia: čo to je? Alfa-halogenácie sú katalyzované kyselinou; vysvetľuje to, prečo táto reakcia často prebieha najprv pomaly, ale potom rýchlo?
Poznámka 2. Vytesnenie atómu brómu amínom je zvyčajne SN2 proces. Prečo by ste očakávali, že reakcia, ktorú uskutočňujete s použitím t-BuNH2, môže byť oveľa pomalšia ako tá istá reakcia s použitím metylamínu? Aké ďalšie reakcie by mali konkurovať reakcii SN2, pri ktorej vzniká bupropión? Výber rozpúšťadla pri týchto reakciách môže byť veľmi dôležitý. Pokúste sa nájsť v učebnici, v knižnici alebo na internete diskusiu o vplyve rozpúšťadla na SN2 reakcie.
Poznámka 3. Roztok HCl bol pripravený zmiešaním 2 ml koncentrovanej HCl (12,0 M) s 10 ml izopropylalkoholu. Za predpokladu, že pri miešaní nedochádza k zmenšovaniu ani zväčšovaniu objemu, aká je molarita výsledného roztoku? Koľko ml by ste mali potrebovať, ak sa všetok východiskový materiál (5,9 mmol 1) úplne premenil na 3a?
Upratovanie:
Vodné extrakty sa môžu vymyť veľkým množstvom studenej vody. Eterový filtrát zlikvidujte v príslušnej nádobe na odpad v digestore.
Last edited by a moderator: