Руководство по эфедрину

Введение

Эфедрин, алкалоид природного происхождения, имеет богатую историю, глубоко переплетенную с традиционной медициной и современной фармакологией. Впервые эфедрин был выделен в 1885 году, а в коммерческое использование вошел в 1926 году. Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Он доступен как непатентованное лекарство. Получаемое из таких растений, как Ephedra sinica, это соединение нашло широкое применение - от деконгестантов до средств для снижения веса. Это исчерпывающее руководство призвано пролить свет на эфедрин, изучить его физические и химические свойства, методы синтеза, применение, правовой статус, хранение, утилизацию, токсичность и правила обращения с ним.

Кристаллы гидрохлорида эфедрина

Химические свойства эфедрина

Эфедрин, относящийся к симпатомиметическим аминам и замещенным амфетаминам, по молекулярной структуре схож с фенилпропаноламином, метамфетамином и эпинефрином (адреналином). По своему химическому составу этот алкалоид с фенэтиламиновым скелетом обычно встречается в различных растениях, входящих в род Ephedra семейства Ephedraceae. Его основной способ действия заключается в усилении активности норадреналина на адренергических рецепторах. Обычно он продается в виде гидрохлорида или сульфатной соли.

Структура эфедрина

Проявляя оптическую изомерию и обладая двумя хиральными центрами, эфедрин дает четыре стереоизомера. Энантиомеры со стереохимией (1R,2S) и (1S,2R) принято называть эфедрином, а энантиомеры со стереохимией (1R,2R) и (1S,2S) - псевдоэфедрином. Функционально эфедрин является замещенным амфетамином и структурно аналогичен метамфетамину, отличаясь лишь наличием гидроксильной группы (-OH).

Коммерчески доступным изомером является именно (-)-(1R,2S)-эфедрин. В устаревшей системе D/L (+)-эфедрин обозначается как D-эфедрин, а (-)-эфедрин - как L-эфедрин, причем в проекции Фишера фенильное кольцо располагается внизу.

Важно отметить, что часто возникает путаница между системой D/L (со строчными буквами) и системой d/l (со строчными буквами), что приводит к неправильным названиям. В этом сценарии леворотный л-эфедрин ошибочно обозначается как L-эфедрин, а декстроротный d-псевдоэфедрин (его диастереомер) неточно называется D-псевдоэфедрином. По классификации ИЮПАК эти два энантиомера называются (1R,2S)-2-метиламино-1-фенилпропан-1-ол и (1S,2R)-2-метиламино-1-фенилпропан-1-ол, а синонимом является эритроэфедрин.

Изомеры эфедрина

Физические свойства эфедрина

Эфедрин представляет собой кристаллический порошок чистого белого цвета, без запаха или с легким ароматом. Он обладает характерным горьким вкусом. По форме эфедрин представляет собой кристаллическую структуру с четко выраженными геометрическими формами. Примечательно, что эфедрин демонстрирует заметную растворимость в воде, что влияет на его применение в фармацевтике и лекарственных препаратах.

В теплую погоду он медленно улетучивается. Безводное вещество плавится при 36°C, а гемигидрат - при 42°C. Это слабое основание с pKa = 9,6. Эфедрин разлагается на свету. Растворы в масле могут иметь чесночный запах. Он растворим в воде (1 к 20), а также в спирте, хлороформе, эфире, глицерине, оливковом масле и в жидком парафине (Windholz, 1983). При охлаждении почти не растворяется в петролейном эфире.

Будучи сильным основанием, эфедрин вытесняет аммиак из своих солей. Растворы солей в воде в диапазоне от 1 до 10 процентов оказались чрезвычайно стабильными. После 6 месяцев хранения при комнатной температуре прочность не изменилась. Растворы вполне устойчивы при температуре кипения.

• Свободное основание эфедрина (см. рис. 2)
  Молекулярная формула: C10H15NO
  Молекулярная масса: 165,2 г/моль
  Структурное название: (1R,2S)-2-метиламино-1-фенилпропан-1-ол
• Эфедрина гидрохлорид
  Молекулярная формула: C10H15ON-HCl
  Призматические иглы, mp 216°C. Легко растворим в спирте и воде. Его водное растворение стабильно при температуре кипения (см. рис. 1).
• Эфедрин сульфат
  Молекулярная формула: C10H15ON-H2SO4
  Гексагональные пластинки; mp 257°C. Трудно растворим в спирте, легко растворим в воде, нейтрален на лакмус.
• Эфедрина оксалат
  Молекулярная формула: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Призматические иглы из воды; mp 245°C. с разложением; нейтрален на лакмус; лишь очень слабо растворим в холодной воде (см. рис. 3).
• Эфедрин фосфат
  Молекулярная формула: C10H15ON-H3PO4.
  Кристаллизуется из спирта в виде длинных шелковистых игл; mp 178°C; кислота на лакмусе.
• Псевдоэфедрин
  Чистый псевдоэфедрин выкристаллизовывается из спирта в виде ромбических призм, mp 118°C (см. рис. 4). В отличие от эфедрина он лишь слегка растворим в воде. Были получены его соли, которые дали следующие физические константы.
• Псевдоэфедрина гидрохлорид
  Молекулярная формула: C10H15ON-HCl.
  Кристаллизуется из спирта в виде крепких игл; mp 179-181°C; очень хорошо растворим в воде и в спирте (см. рис. 5).
• Псевдоэфедрина сульфат
  Молекулярная формула: C10H15ON-H2SO4 .
  Призматические иглы; без острой вершины; легко растворим в воде и спирте.
• Псевдоэфедрин оксалат
  Молекулярная формула: 2C10H15ON-C2H2O4
  Иглы; mp 218°C с разложением; трудно растворим в спирте; очень хорошо растворим в холодной H2O; нейтрален к лакмусу (см. рис. 6).

Кристаллы эфедрина

Пути синтеза эфедрина

Одним из основных способов получения эфедрина являются традиционные методы экстракции из растений рода Ephedra, в частности Ephedra sinica. Этот природный подход использует богатый алкалоидами состав этих растений, требующий тщательной экстракции и очистки для выделения эфедрина из сложной матрицы.

Также существует L-PAC способ синтеза эфедрина. L-фенилацетилкарбинол (L-PAC; (1)), который является предшественником эфедрина (3), получают путем биотрансформации бензальдегида с использованием дрожжевых культур. Химическая конверсия L-PAC в эфедрин оказалась более выгодной, чем экстракционный путь. L-PAC может быть преобразован путем химического восстановительного аминирования с метиламином в оптически чистый L-эфедрин. Использование микроволнового облучения для химического синтеза приобретает все большее значение, поскольку оно представляет собой простую альтернативу классическим химическим маршрутам с быстрыми реакциями, дающими высокую конверсию и селективность.

В качестве альтернативы методы химического синтеза предлагают более контролируемые и масштабируемые способы получения эфедрина. Один из таких путей включает метод синтеза d,l-эфедрина из 1-фенил-1,2-пропандионов с помощью каталитического восстановления газообразным водородом и катализатора Адамса. 1-Фенил-1,2-пропандион можно приобрести на международном химическом рынке, другие реагенты купить не так сложно. Это реакция "в одном горшке", в которой используется мягкое воздействие газообразного водорода.

В другом известном методе химического синтеза используется исходный материал бензол, который конденсируется с хлоргидридом монохлорпропионовой кислоты в присутствии хлорида алюминия. Полученный хлорэтилфенилкетон конденсируется с метиламином, в результате чего получается вторичный амин, который восстанавливается до эфедрина.

Синтез эфедрина из пропиофенона включает в себя многоступенчатый процесс, который превращает соединение-предшественник в желаемый алкалоид. Одним из распространенных синтетических путей является аминирование пропиофенона, ключевого промежуточного продукта в синтезе. Вначале пропиофенон подвергается бромированию, в результате которого бромная группа присоединяется к 2 атому углерода пропаноновой группы. Последующие этапы включают замещение вновь образованного бромокетона, как правило, с помощью метиламина. Затем аминокетон восстанавливается с помощью таких агентов, как борогидрид натрия (NaBH4), непосредственно до эфедрина. Несмотря на существование различных методов, синтез из пропиофенона представляет собой хорошо отработанный путь получения эфедрина в масштабах, пригодных для фармацевтического применения.

Выбор между природной экстракцией и химическим синтезом зависит от таких факторов, как стоимость, масштабируемость и желаемая стереохимия конечного продукта. Каждый метод имеет свои сложности и требует тонкого знания принципов органической химии.

Применение эфедрина

Эфедрин, стимулятор центральной нервной системы (ЦНС), обычно используется для предотвращения гипотонии во время анестезии. Хотя в прошлом он применялся для лечения таких заболеваний, как астма, нарколепсия и ожирение, он не является предпочтительным средством для лечения этих недугов. Эффективность препарата для облегчения заложенности носа остается неясной. Способы применения включают пероральный прием или инъекцию в мышцу, вену или подкожно. Внутривенное применение приводит к быстрому началу действия, в то время как инъекции в мышцу могут занять около 20 минут, а при пероральном приеме заметный эффект может наступить в течение часа. Продолжительность действия составляет примерно один час при инъекциях и до четырех часов при пероральном приеме. Эфедрин оказывает свое действие, усиливая активность α- и β-адренергических рецепторов.

Таблетки с эфедрином

Эфедрин был выделен в 1885 году, а в коммерческое использование вошел в 1926 году и входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Он доступен в виде непатентованного препарата и содержится в растениях рода эфедра. В Соединенных Штатах диетические добавки, содержащие эфедрин, как правило, запрещены, за исключением традиционной китайской медицины, где он признан как má huáng.

Растение Má huáng

В медицине сердечно-сосудистые эффекты эфедрина повторяют эффекты эпинефрина, вызывая повышение кровяного давления, учащение сердцебиения и сократительной активности. Он действует как бронхорасширяющее средство сродни псевдоэфедрину, хотя и с меньшей силой. Эфедрин был исследован для смягчения укачивания и противодействия седативному эффекту, вызываемому другими препаратами от укачивания. Кроме того, его быстрая и устойчивая эффективность была отмечена при врожденном миастеническом синдроме, как в раннем детстве, так и у взрослых с новой мутацией COLQ.

Что касается снижения веса, то эфедрин способствует умеренной краткосрочной потере веса, особенно жировой массы, но его долгосрочное воздействие остается неясным. Соединение стимулирует термогенез в коричневой жировой ткани, преимущественно у мышей, и уменьшает опорожнение желудка. В сочетании с метилксантинами, такими как кофеин и теофиллин, эфедрин образует комплексные препараты, например, стеки ECA, популярные среди культуристов, стремящихся уменьшить количество жира в организме. В систематическом обзоре 2021 года было отмечено снижение веса на 2 кг (4,4 фунта) при приеме эфедрина по сравнению с плацебо, сопровождавшееся повышением частоты сердечных сокращений, снижением уровня ЛПНП, повышением уровня ЛПВП и отсутствием статистически значимой разницы в кровяном давлении.

Жиросжигатель ЭКА

В качестве предостережения следует отметить, что из-за структурного сходства с амфетаминами эфедрин может быть использован для синтеза метамфетамина. Химическое восстановление эфедрина с удалением его гидроксильной группы - известный метод производства метамфетамина. Таким образом, эфедрин классифицируется как прекурсор таблицы I в соответствии с Конвенцией ООН о борьбе с незаконным оборотом наркотических средств и психотропных веществ.

Форма синтеза метамфетамина Эфедрин

Правовой статус эфедрина

Правовой статус эфедрина представляет собой сложный гобелен, сформированный различными юрисдикциями и опасениями по поводу возможности его неправомерного использования. Его классификация варьируется по всему миру, что отражает многогранную природу этого соединения.

В сфере фармацевтики эфедрин признан терапевтическим средством и часто доступен для медицинского использования в контролируемых условиях. Регулирующие органы могут устанавливать строгие правила в отношении его назначения и применения, обеспечивая его ответственное использование в клинических условиях. Однако правовой ландшафт становится более запутанным, если рассматривать включение эфедрина в безрецептурные продукты, в частности в диетические добавки.

Во многих регионах, в том числе в США, действуют строгие правила, регулирующие использование диетических добавок, содержащих эфедрин. Из-за опасений за безопасность, связанных с его неправильным использованием для снижения веса и улучшения спортивных результатов, несколько стран запретили или ограничили включение эфедрина в эти добавки. Однако существуют исключения, в частности, в традиционной китайской медицине, где препараты с эфедрином, такие как má huáng, признаны и разрешены.

Канада: Эфедрин может продаваться без рецепта в дозировке 8 миллиграммов для дыхательных целей.
Швеция: Эфедрин отпускается только по рецепту.

Хранение

Храните это лекарство при комнатной температуре, от 59 до 77 °F (15-25 °C). Храните вдали от тепла, влаги и света. Не храните в ванной комнате. Храните эфедрин в недоступном для детей месте и вдали от домашних животных.

Фармакология и токсикология эфедрина

Токсикодинамика
Эфедрин может вызывать стимуляцию адренергических рецепторов и высвобождение норадреналина в нейронах (Kelley 1998).

Фармакодинамика
Эфедрин обладает альфа- и бета-адренергической активностью и оказывает как прямое, так и косвенное воздействие на рецепторы. Он повышает артериальное давление как за счет увеличения сердечного выброса, так и вызывая периферическую вазоконстрикцию (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Он может вызывать бронхолитическое действие. При местном применении вызывает расширение зрачков. Основными метаболическими эффектами при передозировке являются гипергликемия и гипокалиемия. Эфедрин является стимулятором дыхания центрального действия и может повышать двигательную активность.

Токсичность
Концентрация эфедрина в трех смертельных случаях составляла 3,49, 7,85 и 20,5 мг/л (Kelley 1998). Однако сообщалось о выживании при концентрации 23 мг/л (Basalt and Cravey 1995).

Заключение

В заключение хочу сказать, что в этом исследовании мы рассмотрели все тонкости эфедрина, начиная с его исторических корней и заканчивая его современным значением. Были тщательно изучены кристаллическая природа эфедрина, методы синтеза, различные области применения и юридические аспекты.