Скопировано из Веспиария
L-(-)-дельта-1(6)-ТГК
Метод I
Этот метод дает около 50% выхода для ТГК и около 90% для 1',1'-диметилпентильного аналога. Оливетол 4,74 г (или эквимолярное количество аналога), 4,03 г (+) цис или транс п-метадиен (2,8)-ол-1 (можно использовать рацемическое соединение, но выход будет в два раза меньше), 0,8 г п-толуолсульфокислоты в 250 мл бензола; рефлюкс два часа (или используйте 0,004 моль трифторуксусной кислоты и рефлюкс пять часов). Охладите, добавьте эфир, промойте NaHCO3 и высушите, выпарите в вакууме, чтобы получить около 9 г смеси (можно хроматографировать на 350 г силикагеля в бензоле, выделяя ТГК; бензол:эфир 98:2 выделяет неактивный продукт; затем бензол:эфир 1:1 выделяет непрореагировавший оливетол; выпарьте в вакууме, чтобы получить оливетол).
Метод 2
Растворите оливетол или его аналог и п-ментадиенол или п-метатриен (1,5,8) в 8 мл жидкого SO2 в бомбе и сплавьте 70 часов при комнатной температуре. Действуйте, как описано выше, чтобы получить выход около 20%. L (-)-дельта-1(6)-ТГК. Преобразуйте (-) альфа-пинен в (-) вербенол. Добавьте 1M (-) вербенола (рацемический вербенол даст половину выхода), 1M оливетола или его аналога с метиленхлоридом в качестве растворителя. Добавьте эфират BF3 и дайте постоять при комнатной температуре полчаса, чтобы получить примерно 35%-ный выход после выпаривания в вакууме или очистки, как указано выше, для извлечения непрореагировавшего оливетола. Растворитель и катализатор, использованные в Методе 1, вероятно, также подойдут. Можно использовать цис- или транс-вербенол. В статье JCS к раствору 1 г оливетола и 1,1 г вербенола в 200 мл метиленхлорида добавляют 1 г BF3-эфирата и дают постоять два часа при комнатной температуре. JACS 94,6164(1972) рекомендует выдерживать два часа при -10°С, затем полчаса при комнатной температуре и использовать цис-, а не транс-вербенол (последний постепенно разлагается при комнатной температуре). Реакцию также проводят под азотом, используя вдвое больше вербенола, чем оливетола, 0,85 мл эфирата BF3 и 85 мл хлористого метилена/г вербенола (оба свежеперегнанные над гидридом кальция) для получения ок. 50% выход. См. также JACS 94,6159(1972) об использовании цитраля и Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) для использования p-TSA. При синтезе ТГК с вербенолом цис-изомер предпочтительнее транс-изомера, поскольку последний разлагается при комнатной температуре. Пинен или кавон дают активные ТГК.
Метод 3
L(-)-дельта-1 и дельта-1(6) ТГК. 1 М (+)-транс-2-кареноксида (2-эпоксикарена), 1 М оливетола или его аналога, 0,05 М п-толуолсульфоновой кислоты в 10 л бензола; перегреть два часа и выпарить в вакууме (или отделить непрореагировавший оливетол, как указано выше), чтобы получить ТГК с выходом около 30%. Оливетол также может быть выделен, как описано ниже. Синтез 2-эпоксикарена (оксида дельта-4-карена) из дельта-4-карена (приготовление приведено позже) см. в разделе "Получение п-метадиенола (метод 2)". Оксид 3-карен дает 20% выход дельта-1(6) ТГК.
Методы получения рацемического ТГК
Дельта-3 ТГК
1 М пулегон, 1 М оливетол или его аналог, 0,3 М POCl3, прокипятить четыре часа в 1 л бензола и выпарить в вакууме или вылить в избыток насыщенного NaHCO3 и экстрагировать разбавленным NaOH для восстановления непрореагировавшего оливетола. Высушите и выпарите в вакууме бензольный слой, чтобы получить ТГК.
Дельта-1(6) ТГК из каннабидиола
Перегните 1 г каннабидиола, 60 мг п-толуолсульфоновой кислоты (или 0,003 М трифторуксусной кислоты) в 50 мл бензола в течение 1 1/2 часов. Выпарьте в вакууме, чтобы получить около 0,7 г ТГК. В качестве альтернативы добавьте 1,8 г каннабидиола к 100 мл 0,005N HCl и выдержите четыре часа. Действуйте, как описано выше, чтобы получить около 0,5 г ТГК.
Азотные аналоги дельта-3 ТГК
5,4 г оливетола или 0,03M аналога, 5,8 г 4-карбэтокси-N-бензил-3-пиперидона гидрохлорида или 0,03M аналога дают старый и неуклюжий синтез, а Гетероциклические соединения, Клингенберг (ред.), часть 3, гл. IX-XII (1962) дает информацию о родственных соединениях) в 10 мл концентрированной серной кислоты. Концентрированную серную кислоту следует добавлять по каплям, при охлаждении. Добавьте 3 мл POCl3 и перемешивайте при комнатной температуре в течение 24 часов. Нейтрализуйте NaHCO3, чтобы выпало 2,3 г (I). Отфильтруйте, промойте осадок NaHCO3 и перекристаллизуйте из ацетонитрила. Растворите 4,3 г (I) в 30 мл анизола и добавьте 0,1 М метил MgI в 50 мл анизола. Перемешивайте 12 часов и выпаривайте в вакууме или подкислите серной кислотой, нейтрализуйте NaHCO3 и отфильтруйте; промойте, чтобы получить 2,4 г N-бензилового аналога ТГК. Восстановите непрореагировавший оливетол обычным способом.
Аналоги 5-азы, приведенные в статье JOC, по-видимому, активны, но в качестве предшественника они используют пироновое промежуточное соединение из некоторых путей синтеза ТГК.
Дельта-1(6) ТГК
Этот синтетический маршрут позволяет исходить из диметилового эфира алкилрезорцинола без использования соединений типа вербенола или циклогексанона.
Синтез оливетолового альдегида
К перемешиваемому раствору фениллития (1,6 г бромбензола и 0,16 г Li) в 50 мл эфира добавьте 0,01M диметилового эфира оливетола (или аналога - см. здесь о приготовлении) в 5 мл эфира и прокипятите 4 часа. Добавьте 5 мл N-метилформанилида, настаивайте 1 час и промойте 2х50 мл разбавленной серной кислоты, 50 мл воды, 25 мл насыщенного NaCl и высушите, выпарите в вакууме эфир (можно растворить в бензоле и профильтровать через 100 г глинозема), чтобы получить 60% выход диметилоливетолового альдегида (I) (перекристаллизуйте из эфира-пентана). Непрореагировавшее исходное вещество можно восстановить, прогнав вакуумный дистиллят 3 часа с избытком 10% HCl, удалив органический слой и экстрагировав водный слой эфиром: промыть и высушить, упарить в вакууме объединенные эфирные слои. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 200 мл с мешалкой, рефлюкс-конденсатором, капельной воронкой и трубкой для ввода азота введите быстрый поток азота и в поток, выходящий из центральной горловины, разрежьте 1,5 г лития на примерно 70 частей и опустите в колбу, содержащую около 25 мл сухого эфира. Установите арматуру, замедлите поток азота и добавьте 1/2 раствора 9,2 г н-бутилхлорида в 25 мл сухого эфира. Начните перемешивание и добавьте остальную часть н-бутилхлорида со скоростью, обеспечивающей мягкий рефлюкс. Продолжая перемешивание, выдержите 2 часа и добавьте 15 мл диметилового эфира оливетола в 25 мл сухого эфира. Продержите 2 часа и добавьте по каплям раствор 15 мл N-метилформанилида в 25 мл сухого эфира при перемешивании со скоростью, достаточной для получения рефлюкса. Продолжайте перемешивать 1 час, обработайте 3%-ной серной кислотой и влейте избыток этой кислоты. Удалите верхний слой и дважды экстрагируйте водный слой эфиром. Объединенные эфирные слои промывают разбавленным водным NaHCO3 и водой и сушат, выпаривают в вакууме эфир (можно перегнать 148-52/0,3) с получением 78% (I). JACS 65,361(1943). Смесь 6,5 г (I) (или аналога), 20 мл пиридина, 1 мл пиперидина и 9 г малоновой кислоты нагревают на паровой бане 1 час. Добавьте еще 1 г малоновой кислоты и нагревайте еще 1/2 часа. Перемешивают 1/2 часа и выливают в избыток ледяной 10% HCl, периодически перемешивая в течение 2 часов. Отфильтруйте и высушите, чтобы получить 6 г 2,6-диметокси-4-н-амициннамовой кислоты (II) (перекристаллизовать из этанола). 10 г (II), 40 мл 80%-ного изопрена и 40 мл сухого ксилола или толуола нагревают в автоклаве при 185оС в течение 15 часов. Охлаждают, разбавляют 160 мл петролейного эфира и взбалтывают со 100 мл насыщенного уксуснокислого натрия Na2CO3. Дайте постоять и отделите средний слой. Промойте средний слой смесью петролейного эфира и разбавленного уксуснокислого Na2CO3, снова отделите средний слой и обработайте 75 мл 10% HCl и 75 мл эфира. Встряхните, отделите водный слой и промойте эфир 3 раза водой. Высушите и выпарите в вакууме эфир и растворите остаток в петролейном эфире. Твердое вещество, которое выпадает примерно через 10 минут, представляет собой неизмененный (II). Отфильтруйте и дайте постоять в холодильнике в течение ночи, высушите и выпарите в вакууме, чтобы осадить около 7 г 1-метил-5 (2,6-диметокси-4-н-амилфенил)-1-циклогексен-4-COOH (III) (перекристаллизовать из петролейного эфира). 1 г (III) в 5 мл сухого эфира добавляют к 10 мл 3M MeMgI (из 0,21 г Mg и 1,2 г йодистого метила) в эфире, нагревают до 130°С для выпаривания растворителя и выдерживают масло при температуре бани 165°С в течение 1/2 часа. Охладите на бане с сухим льдом и ацетоном и осторожно добавьте смесь хлорида аммония с ледяной водой, чтобы разложить избыток реактива Гриньяра. Подкислите разбавленной HCl и экстрагируйте эфиром. Промойте NaCl, разбавленным K2CO3, NaCl и высушите, выпарьте в вакууме, чтобы получить диметиловое производное (IV). Рефлюкс (IV) в 25 мл бензола со 100 мг п-толуолсульфокислоты в течение 1 часа с ловушкой Дина-Старка и сушат, выпаривают в вакууме (или сначала промывают NaHCO3, NaCl), чтобы получить ТГК или аналог. Гидролиз бензопиронов (о синтезе см. здесь) приводит к образованию соединений типа (III), которые будут работать в данном синтезе. Гидролиз протекает следующим образом (JCS 926(1927)): 10 г бензопирона добавляют к 20 г 30%-ного NaOH, охлаждают и встряхивают 1 час с 19 мл метилсульфата. Экстрагируйте масло эфиром и высушите, выпаривайте в вакууме, чтобы получить эфир. Подкислите водный раствор и отфильтруйте, промойте, растворите ppt. в карбонате натрия и подкислите, отфильтруйте, чтобы получить свободную кислоту. И кислота, и эфир будут работать в этом синтезе.
Аналоги дельта-3 ТГК
11,6 г 5-(1,2-димети))-гептил резорцинола или эквимолярное количество оливетола или другого аналога, 9,2 г 2-карбэтокси-5-метилциклогексанона (4-карбэтокси-1-метил-3-циклогексанон), 5 г POCl3, 70 мл сухого бензола (защитите от влаги пробиркой с CaCl2). Кипятите 5 минут (эволюция HCl) и дайте постоять при комнатной температуре 20 часов. Вылейте в 10% NaHCO3, отделите бензольный слой и промойте 3x50 мл 10% NaHCO3. Высушите и выпарите в вакууме бензол и перекристаллизуйте из 50 мл этилацетата, чтобы получить 6,6 г пирона (I). 4,5 г (I), 150 мл бензола; добавьте по каплям к раствору, приготовленному из 7,8 г Mg, 18 мл йодистого метила и 90 мл эфира. Выдержите 20 часов и добавьте 45 мл насыщенного NH4Cl. Отделите органический слой и экстрагируйте водную фазу бензолом. Объедините органический слой и бензол и высушите, выпарив в вакууме, чтобы получить аналог ТГК.
Аналоги дельта-3 ТГК из резорцинола
22 г резорцинола, 36 г 4-карбэтокси-1-метил-3-циклогексанона, 20 г полифосфорной кислоты; нагрейте до 105 °С и, когда экзотермическая реакция затихнет, нагревайте при 140 °С в течение получаса. Вылейте на ледяную воду, отфильтруйте, промойте водой и перекристаллизуйте в этаноле, чтобы получить 34 г пирона (I). 6,4 г (I), 8 мл капроил-Cl или аналога (приготовление см. выше, стр. 84); нагрейте на масляной бане (можно использовать минеральное масло) при 120 °С до затухания экзотермической реакции (выделение HCl). Охладите и перелейте в этанол. Отфильтруйте, чтобы получить 8 г осадка (II). 3,2 г (II), 4,4 г сухого AlCl3; нагревайте на масляной бане при 170 °С в течение часа. Охладите и добавьте HCl; отфильтруйте и растворите осадок в 7 мл 2N NaOH. Отфильтруйте и подкислите HCl, чтобы выпало 1,4 г (III) (перекристаллизация в этаноле). Проверьте его на активность. Используйте бензоил-Cl или бензойный ангидрид для этерификации OH-группы (это может быть необязательно), метил MgBr или метил MgI для метилирования кето-группы и серную кислоту для дегидратации и гидрогенизации, как описано здесь, чтобы получить аналог THC. Поскольку полученный аналог ТГК имеет боковую цепь в положении 6', он может быть неактивным. В этой статье также приводится синтез аналогов ТГК с боковой цепью в положении 4', но их активность в отношении человека неизвестна. Вербенол и т.д. должны работать в этом синтезе, таким образом, устраняя необходимость в стадии метилирования.
Дельта-1(6) ТГК
1 М оливетола или его аналога, 1 М цитраля в 10%-ном эфире BF3 в бензоле около восьми часов при 5-10оС. Непрореагировавший оливетол экстрагируют разбавленным NaOH и выпаривают эфир в вакууме с выходом около 20% транс-ТГК и 20% цис-ТГК, который может быть превращен в активный транс-изомер путем реакции с BBr3 в хлористом метилене при -20°С в течение 1 1/2 часов. Альтернативно, реакция может быть проведена в 1 % эфирате BF3 в хлористом метилене с получением 20 % дельта-1 ТГК.
Аналоги дельта-3 ТГК
7,6 г 5-н-гептил резорцинола или эквимолярного количества аналога, 6,6 г (0,037 М) 4-карбэтокси-1-метил-3-циклогексанона или аналога, 5,8 г POCl3 в 60 мл бензола. Нагревайте 5 часов, охладите и вылейте в NaHCO3, чтобы получить около 6 г аналога ТГК и еще 1 г путем концентрирования маточного раствора, или действуйте, как описано в другом месте, чтобы восстановить непрореагировавший резорцинол. 3-карбэтокси-1-метил-2 или 4-циклогексанон, 2-карбэтокси-циклогексанон и т.д., вероятно, также дадут активные аналоги ТГК.
Аналоги дельта-3 ТГК
1,75 г 2-Br-4-метил-бензойной кислоты, 1,5 г оливетола или аналога, 10 мл 1N Na OH и нагрейте до кипения; добавьте 0,5 мл CuSO4. Отфильтруйте, промойте этанолом и перекристаллизуйте из этанола, чтобы получить (I). 10 г (I) в 150 мл бензола; добавьте к метил-MgI, приготовленному из 47,5 г йодистого метила, 8 г Mg, 120 мл эфира. Рефлюкс пятнадцать часов, охладите и вылейте на лед. Добавьте насыщенный NH4Cl и отделите эфир. Промойте два раза водой, высушите и упарьте в вакууме эфир, чтобы получить ТГК.
Прекурсоры для синтеза ТГК
(-)Вербенол
Рацемический альфа-пинен даст рацемический вербенол, который даст половину выхода (-)вербенола.
27 г (-)альфа-пинена в 500 мл сухого бензола; нагрейте и поддерживайте температуру 60-65оС в течение всего времени. Добавьте при перемешивании в течение 20 минут 84 г сухого (сухого по P2O5) тетраацетата свинца. Перемешивайте полчаса; охладите, отфильтруйте и добавьте фильтрат к воде. Отфильтруйте и выпарите в вакууме бензольный слой (можно перегнать 96-7/9), чтобы получить 21,2 г цис-2-ацетокси-пин-3-ена (I). 5 г (I) в 25 мл ледяной уксусной кислоты; выдержите при 20øC в течение получаса, добавьте воду и экстрагируйте эфиром. Промойте экстракт водным Na2CO3 и упарьте в вакууме эфир (можно перегнать 97-8/9), чтобы получить 4,3 г транс-вербенилацетата (II). Гидролизуйте (II) с помощью NaOH, чтобы получить (-) цис- и транс-вербенол.
Соединения I-III могут давать активные аналоги ТГК, если их использовать для синтеза вместо оливетола.
45 г 1-(3,5-диметоксифенил)-1-гексанона (I) или его аналога (для получения см. следующие методы) в 400 мл эфира и 0,3 М метил-MgI в 150 мл эфира реагируют с получением 49 г 2-(3,5-диметоксифенил)-2-гептанола (II). Нагрейте 49 г (II) с 1 мл 20% серной кислоты до 105-125оС/30мм в течение 1 1/2 часов, чтобы получить 34 г 2-гептенового соединения (III). 33 г (III) в 100 мл этанола, 6 г Raney- Ni, 1500 PSI водорода, 150øC, чтобы получить 26 г 2-гептана (IV). 26 г (IV), 118 мл 57% йодистого водорода; добавьте 156 мл уксусного ангидрида и нагревайте при 155оС в течение двух часов, чтобы получить 22 г резорцинола.
Оливетол
Восстановите 3,5-диметоксибензойную кислоту алюминиево-литиевым гидридом до 3,5-диметоксибензилового спирта (I). К 10,5 г (I) в 100 мл метиленхлорида при 0°С добавьте 15 г PBr3; нагрейте до комнатной температуры и перемешивайте в течение одного часа. Добавьте немного ледяной воды и затем еще хлористого метилена. Отделите и затем высушите, выпарите в вакууме хлористый метилен. Добавьте петролейный эфир, чтобы осадить около 11,5 г бромистого бензила (II). К 9,25 г (II), 15 г CuI, 800 мл эфира при 0°С добавляют бутил (или другой алкил)-Li (16% в гексане) и перемешивают в течение четырех часов при 0°С. Добавляют насыщенный NH4Cl и экстрагируют эфиром. Сушат и выпаривают в вакууме эфир (можно перегнать 100/0,001), получая около 4,5 г диметилового эфира оливетола (III) или его аналога. Отгоните воду из смеси 90 мл пиридина, 100 мл концентрированной HCl до температуры 21 0 °С. Охладите до 140 °С и добавьте 4,4 г (III); рефуксируйте два часа под N2. Охладите и вылейте в воду. Экстрагируйте эфиром и промойте NaHCO3. Доведите до pH 7 и высушите, упарьте в вакууме, чтобы получить 3,8 г оливетола, который можно хроматографировать на 200 г силикагеля (элюировать CHCl3) или перегнать (130/0,001) для очистки.
Оливетол
Растворите 100 г малоновой кислоты в 360 г сухого пиридина и нагревайте 48-52°С в течение сорока часов со 100 г н-гексальдегида (н-капрональдегида) или гомолога. Охладите на ледяной бане и при хорошем перемешивании добавьте по каплям 150 мл холодной концентрированной серной кислоты (поддерживайте температуру ниже 5 °С). После добавления добавьте воды для растворения осадка и экстрагируйте эфиром два раза. Сушат, выпаривают в вакууме эфир и перегоняют (70/0,7 или 102/5), получая около 98 г 2-октеновой кислоты (I). 95 г (I) в 300 мл эфира; охлаждают до -5øC и медленно добавляют раствор избытка диазометана в эфире, высушенном над KOH, и дают прореагировать в течение часа. Дайте постоять двенадцать часов, выпарьте в вакууме и перегоните (91/17), чтобы получить около 94 г прозрачного метил-2-октеноата (II). К 16,3 г Na в 210 мл этанола добавляют 93 г этил-ацетоацетата (этил-3-оксо-бутаноата), нагревают до кипения и добавляют по каплям 92 г (II) в течение 20 минут. Перемешайте и выдержите пять часов, затем охладите до выпадения осадка. Отфильтруйте, промойте этанолом и растворите осадок в 800 мл воды. Охладите до 0°С и медленно добавьте 80 мл холодной концентрированной HCl до осадка. Отфильтруйте, промойте водой и лигроином, чтобы получить около 108 г 6-карбэтокси-4,5-дигидро-оливетола (III) (перекристаллизовать из петролейного эфира). К 104 г (III) в 260 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре при хорошем перемешивании добавляют по каплям в течение часа 69 мл брома. Нагревайте четыре-пять часов при 60o C, охладите, добавьте 300 мл воды и дайте постоять двенадцать часов. Выделяется масло, которое выпадает в осадок при перемешивании и растирании. Отфильтруйте, промойте водой до бесцветного состояния (перекристаллизуйте из лигроина, перекристаллизуйте из ледяной уксусной кислоты и осадите водой), чтобы получить около 86 г 6-карбэтокси-2,4-дибром-оливетола (IV). 0,035 г палладий-углеродного катализатора в 25 мл флаконе для гидрирования. Насыщают H2 (давление - 2,8 кг/см2) и добавляют 0,33 г (IV) в 5 мл ледяной уксусной кислоты, которая поглощает 39,5 см3 H2 при атмосферном давлении за 1 1/2 часа при 60-70оС. Отфильтруйте и подкислите при 0øC ледяной холодной 6N HCl. Экстрагируйте эфиром и высушите, выпаривая в вакууме. Перекристаллизуйте масло из лигроина, а затем из ледяной уксусной кислоты, добавив воду, и получите около 0,2 г 6-карбэтоксиоливетола (V). (IV) также может быть гидрирован при комнатной температуре и атмосферном давлении над 1/2 г палладий-углеродного катализатора путем растворения 70 г в 500 мл 1 N NaOH. Нагревайте 35 г (V) с 45 г NaOH в 170 мл воды в течение двух часов или до тех пор, пока не перестанет выделяться CO2. Охладите, подкислите 6N HCl и кипятите 3 минуты. Экстрагируйте масло эфиром и высушите, выпарите эфир в вакууме (можно перегнать на колонне Вигрю 123/0,01, масляная баня 160o C) и дайте маслу постоять в холодильнике до кристаллизации, чтобы получить около 21 г оливетола.
Оливетол
Приготовьте 3,5-диметоксибензойную кислоту, как описано здесь, и к раствору 18,2 г в 250 мл сухого тетрагидрофурана под N2 добавьте 1 г 85% LiH, перемешивайте в течение четырнадцати часов, а затем перегните в течение получаса. Добавьте раствор около 1,3 М бутиллития в эфире при перемешивании и охлаждении льдом, пока реакционная смесь не даст положительный тест Гилмана. Затем добавляют 500 мл ледяной воды, экстрагируют эфиром и сушат, выпаривают в вакууме органическую фазу до получения желтого масла, которое растворяют в равном количестве абсолютного этанола; оставляют в холодильнике на двенадцать часов для выпадения осадка. Отфильтруйте и выпарьте в вакууме этанол до половины объема, чтобы получить еще больше осадка для получения 18 г 1-(3,5-диметоксифенил)-1-пентанона (I). 5,64 г (I) в 200 мл метанола; 0,66 г 20% Pd(OH)2 на угле и гидрируйте при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение двух-трех часов (или используйте другой метод восстановления, как описано здесь). Отфильтруйте и выпарьте в вакууме, чтобы получить диметиловый эфир оливетола (II). 4,88 г (II), 40 мл HI (плотность 1,7, обесцвечивается красным фосфором) и перемешивают три часа при 115-125°С под Н. Сушат, выпаривают в вакууме или выливают в 100 мл ледяной воды и экстрагируют метиленхлоридом; промывают метиленхлорид водой и сушат, выпаривают в вакууме (можно перегонять 160-170/3-4), чтобы получить 3,5 г оливетола.
L-(-)-дельта-1(6)-ТГК
Метод I
Этот метод дает около 50% выхода для ТГК и около 90% для 1',1'-диметилпентильного аналога. Оливетол 4,74 г (или эквимолярное количество аналога), 4,03 г (+) цис или транс п-метадиен (2,8)-ол-1 (можно использовать рацемическое соединение, но выход будет в два раза меньше), 0,8 г п-толуолсульфокислоты в 250 мл бензола; рефлюкс два часа (или используйте 0,004 моль трифторуксусной кислоты и рефлюкс пять часов). Охладите, добавьте эфир, промойте NaHCO3 и высушите, выпарите в вакууме, чтобы получить около 9 г смеси (можно хроматографировать на 350 г силикагеля в бензоле, выделяя ТГК; бензол:эфир 98:2 выделяет неактивный продукт; затем бензол:эфир 1:1 выделяет непрореагировавший оливетол; выпарьте в вакууме, чтобы получить оливетол).
Метод 2
Растворите оливетол или его аналог и п-ментадиенол или п-метатриен (1,5,8) в 8 мл жидкого SO2 в бомбе и сплавьте 70 часов при комнатной температуре. Действуйте, как описано выше, чтобы получить выход около 20%. L (-)-дельта-1(6)-ТГК. Преобразуйте (-) альфа-пинен в (-) вербенол. Добавьте 1M (-) вербенола (рацемический вербенол даст половину выхода), 1M оливетола или его аналога с метиленхлоридом в качестве растворителя. Добавьте эфират BF3 и дайте постоять при комнатной температуре полчаса, чтобы получить примерно 35%-ный выход после выпаривания в вакууме или очистки, как указано выше, для извлечения непрореагировавшего оливетола. Растворитель и катализатор, использованные в Методе 1, вероятно, также подойдут. Можно использовать цис- или транс-вербенол. В статье JCS к раствору 1 г оливетола и 1,1 г вербенола в 200 мл метиленхлорида добавляют 1 г BF3-эфирата и дают постоять два часа при комнатной температуре. JACS 94,6164(1972) рекомендует выдерживать два часа при -10°С, затем полчаса при комнатной температуре и использовать цис-, а не транс-вербенол (последний постепенно разлагается при комнатной температуре). Реакцию также проводят под азотом, используя вдвое больше вербенола, чем оливетола, 0,85 мл эфирата BF3 и 85 мл хлористого метилена/г вербенола (оба свежеперегнанные над гидридом кальция) для получения ок. 50% выход. См. также JACS 94,6159(1972) об использовании цитраля и Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) для использования p-TSA. При синтезе ТГК с вербенолом цис-изомер предпочтительнее транс-изомера, поскольку последний разлагается при комнатной температуре. Пинен или кавон дают активные ТГК.
Метод 3
L(-)-дельта-1 и дельта-1(6) ТГК. 1 М (+)-транс-2-кареноксида (2-эпоксикарена), 1 М оливетола или его аналога, 0,05 М п-толуолсульфоновой кислоты в 10 л бензола; перегреть два часа и выпарить в вакууме (или отделить непрореагировавший оливетол, как указано выше), чтобы получить ТГК с выходом около 30%. Оливетол также может быть выделен, как описано ниже. Синтез 2-эпоксикарена (оксида дельта-4-карена) из дельта-4-карена (приготовление приведено позже) см. в разделе "Получение п-метадиенола (метод 2)". Оксид 3-карен дает 20% выход дельта-1(6) ТГК.
Методы получения рацемического ТГК
Дельта-3 ТГК
1 М пулегон, 1 М оливетол или его аналог, 0,3 М POCl3, прокипятить четыре часа в 1 л бензола и выпарить в вакууме или вылить в избыток насыщенного NaHCO3 и экстрагировать разбавленным NaOH для восстановления непрореагировавшего оливетола. Высушите и выпарите в вакууме бензольный слой, чтобы получить ТГК.
Дельта-1(6) ТГК из каннабидиола
Перегните 1 г каннабидиола, 60 мг п-толуолсульфоновой кислоты (или 0,003 М трифторуксусной кислоты) в 50 мл бензола в течение 1 1/2 часов. Выпарьте в вакууме, чтобы получить около 0,7 г ТГК. В качестве альтернативы добавьте 1,8 г каннабидиола к 100 мл 0,005N HCl и выдержите четыре часа. Действуйте, как описано выше, чтобы получить около 0,5 г ТГК.
Азотные аналоги дельта-3 ТГК
5,4 г оливетола или 0,03M аналога, 5,8 г 4-карбэтокси-N-бензил-3-пиперидона гидрохлорида или 0,03M аналога дают старый и неуклюжий синтез, а Гетероциклические соединения, Клингенберг (ред.), часть 3, гл. IX-XII (1962) дает информацию о родственных соединениях) в 10 мл концентрированной серной кислоты. Концентрированную серную кислоту следует добавлять по каплям, при охлаждении. Добавьте 3 мл POCl3 и перемешивайте при комнатной температуре в течение 24 часов. Нейтрализуйте NaHCO3, чтобы выпало 2,3 г (I). Отфильтруйте, промойте осадок NaHCO3 и перекристаллизуйте из ацетонитрила. Растворите 4,3 г (I) в 30 мл анизола и добавьте 0,1 М метил MgI в 50 мл анизола. Перемешивайте 12 часов и выпаривайте в вакууме или подкислите серной кислотой, нейтрализуйте NaHCO3 и отфильтруйте; промойте, чтобы получить 2,4 г N-бензилового аналога ТГК. Восстановите непрореагировавший оливетол обычным способом.
Аналоги 5-азы, приведенные в статье JOC, по-видимому, активны, но в качестве предшественника они используют пироновое промежуточное соединение из некоторых путей синтеза ТГК.
Дельта-1(6) ТГК
Этот синтетический маршрут позволяет исходить из диметилового эфира алкилрезорцинола без использования соединений типа вербенола или циклогексанона.
Синтез оливетолового альдегида
К перемешиваемому раствору фениллития (1,6 г бромбензола и 0,16 г Li) в 50 мл эфира добавьте 0,01M диметилового эфира оливетола (или аналога - см. здесь о приготовлении) в 5 мл эфира и прокипятите 4 часа. Добавьте 5 мл N-метилформанилида, настаивайте 1 час и промойте 2х50 мл разбавленной серной кислоты, 50 мл воды, 25 мл насыщенного NaCl и высушите, выпарите в вакууме эфир (можно растворить в бензоле и профильтровать через 100 г глинозема), чтобы получить 60% выход диметилоливетолового альдегида (I) (перекристаллизуйте из эфира-пентана). Непрореагировавшее исходное вещество можно восстановить, прогнав вакуумный дистиллят 3 часа с избытком 10% HCl, удалив органический слой и экстрагировав водный слой эфиром: промыть и высушить, упарить в вакууме объединенные эфирные слои. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 200 мл с мешалкой, рефлюкс-конденсатором, капельной воронкой и трубкой для ввода азота введите быстрый поток азота и в поток, выходящий из центральной горловины, разрежьте 1,5 г лития на примерно 70 частей и опустите в колбу, содержащую около 25 мл сухого эфира. Установите арматуру, замедлите поток азота и добавьте 1/2 раствора 9,2 г н-бутилхлорида в 25 мл сухого эфира. Начните перемешивание и добавьте остальную часть н-бутилхлорида со скоростью, обеспечивающей мягкий рефлюкс. Продолжая перемешивание, выдержите 2 часа и добавьте 15 мл диметилового эфира оливетола в 25 мл сухого эфира. Продержите 2 часа и добавьте по каплям раствор 15 мл N-метилформанилида в 25 мл сухого эфира при перемешивании со скоростью, достаточной для получения рефлюкса. Продолжайте перемешивать 1 час, обработайте 3%-ной серной кислотой и влейте избыток этой кислоты. Удалите верхний слой и дважды экстрагируйте водный слой эфиром. Объединенные эфирные слои промывают разбавленным водным NaHCO3 и водой и сушат, выпаривают в вакууме эфир (можно перегнать 148-52/0,3) с получением 78% (I). JACS 65,361(1943). Смесь 6,5 г (I) (или аналога), 20 мл пиридина, 1 мл пиперидина и 9 г малоновой кислоты нагревают на паровой бане 1 час. Добавьте еще 1 г малоновой кислоты и нагревайте еще 1/2 часа. Перемешивают 1/2 часа и выливают в избыток ледяной 10% HCl, периодически перемешивая в течение 2 часов. Отфильтруйте и высушите, чтобы получить 6 г 2,6-диметокси-4-н-амициннамовой кислоты (II) (перекристаллизовать из этанола). 10 г (II), 40 мл 80%-ного изопрена и 40 мл сухого ксилола или толуола нагревают в автоклаве при 185оС в течение 15 часов. Охлаждают, разбавляют 160 мл петролейного эфира и взбалтывают со 100 мл насыщенного уксуснокислого натрия Na2CO3. Дайте постоять и отделите средний слой. Промойте средний слой смесью петролейного эфира и разбавленного уксуснокислого Na2CO3, снова отделите средний слой и обработайте 75 мл 10% HCl и 75 мл эфира. Встряхните, отделите водный слой и промойте эфир 3 раза водой. Высушите и выпарите в вакууме эфир и растворите остаток в петролейном эфире. Твердое вещество, которое выпадает примерно через 10 минут, представляет собой неизмененный (II). Отфильтруйте и дайте постоять в холодильнике в течение ночи, высушите и выпарите в вакууме, чтобы осадить около 7 г 1-метил-5 (2,6-диметокси-4-н-амилфенил)-1-циклогексен-4-COOH (III) (перекристаллизовать из петролейного эфира). 1 г (III) в 5 мл сухого эфира добавляют к 10 мл 3M MeMgI (из 0,21 г Mg и 1,2 г йодистого метила) в эфире, нагревают до 130°С для выпаривания растворителя и выдерживают масло при температуре бани 165°С в течение 1/2 часа. Охладите на бане с сухим льдом и ацетоном и осторожно добавьте смесь хлорида аммония с ледяной водой, чтобы разложить избыток реактива Гриньяра. Подкислите разбавленной HCl и экстрагируйте эфиром. Промойте NaCl, разбавленным K2CO3, NaCl и высушите, выпарьте в вакууме, чтобы получить диметиловое производное (IV). Рефлюкс (IV) в 25 мл бензола со 100 мг п-толуолсульфокислоты в течение 1 часа с ловушкой Дина-Старка и сушат, выпаривают в вакууме (или сначала промывают NaHCO3, NaCl), чтобы получить ТГК или аналог. Гидролиз бензопиронов (о синтезе см. здесь) приводит к образованию соединений типа (III), которые будут работать в данном синтезе. Гидролиз протекает следующим образом (JCS 926(1927)): 10 г бензопирона добавляют к 20 г 30%-ного NaOH, охлаждают и встряхивают 1 час с 19 мл метилсульфата. Экстрагируйте масло эфиром и высушите, выпаривайте в вакууме, чтобы получить эфир. Подкислите водный раствор и отфильтруйте, промойте, растворите ppt. в карбонате натрия и подкислите, отфильтруйте, чтобы получить свободную кислоту. И кислота, и эфир будут работать в этом синтезе.
Аналоги дельта-3 ТГК
11,6 г 5-(1,2-димети))-гептил резорцинола или эквимолярное количество оливетола или другого аналога, 9,2 г 2-карбэтокси-5-метилциклогексанона (4-карбэтокси-1-метил-3-циклогексанон), 5 г POCl3, 70 мл сухого бензола (защитите от влаги пробиркой с CaCl2). Кипятите 5 минут (эволюция HCl) и дайте постоять при комнатной температуре 20 часов. Вылейте в 10% NaHCO3, отделите бензольный слой и промойте 3x50 мл 10% NaHCO3. Высушите и выпарите в вакууме бензол и перекристаллизуйте из 50 мл этилацетата, чтобы получить 6,6 г пирона (I). 4,5 г (I), 150 мл бензола; добавьте по каплям к раствору, приготовленному из 7,8 г Mg, 18 мл йодистого метила и 90 мл эфира. Выдержите 20 часов и добавьте 45 мл насыщенного NH4Cl. Отделите органический слой и экстрагируйте водную фазу бензолом. Объедините органический слой и бензол и высушите, выпарив в вакууме, чтобы получить аналог ТГК.
Аналоги дельта-3 ТГК из резорцинола
22 г резорцинола, 36 г 4-карбэтокси-1-метил-3-циклогексанона, 20 г полифосфорной кислоты; нагрейте до 105 °С и, когда экзотермическая реакция затихнет, нагревайте при 140 °С в течение получаса. Вылейте на ледяную воду, отфильтруйте, промойте водой и перекристаллизуйте в этаноле, чтобы получить 34 г пирона (I). 6,4 г (I), 8 мл капроил-Cl или аналога (приготовление см. выше, стр. 84); нагрейте на масляной бане (можно использовать минеральное масло) при 120 °С до затухания экзотермической реакции (выделение HCl). Охладите и перелейте в этанол. Отфильтруйте, чтобы получить 8 г осадка (II). 3,2 г (II), 4,4 г сухого AlCl3; нагревайте на масляной бане при 170 °С в течение часа. Охладите и добавьте HCl; отфильтруйте и растворите осадок в 7 мл 2N NaOH. Отфильтруйте и подкислите HCl, чтобы выпало 1,4 г (III) (перекристаллизация в этаноле). Проверьте его на активность. Используйте бензоил-Cl или бензойный ангидрид для этерификации OH-группы (это может быть необязательно), метил MgBr или метил MgI для метилирования кето-группы и серную кислоту для дегидратации и гидрогенизации, как описано здесь, чтобы получить аналог THC. Поскольку полученный аналог ТГК имеет боковую цепь в положении 6', он может быть неактивным. В этой статье также приводится синтез аналогов ТГК с боковой цепью в положении 4', но их активность в отношении человека неизвестна. Вербенол и т.д. должны работать в этом синтезе, таким образом, устраняя необходимость в стадии метилирования.
Дельта-1(6) ТГК
1 М оливетола или его аналога, 1 М цитраля в 10%-ном эфире BF3 в бензоле около восьми часов при 5-10оС. Непрореагировавший оливетол экстрагируют разбавленным NaOH и выпаривают эфир в вакууме с выходом около 20% транс-ТГК и 20% цис-ТГК, который может быть превращен в активный транс-изомер путем реакции с BBr3 в хлористом метилене при -20°С в течение 1 1/2 часов. Альтернативно, реакция может быть проведена в 1 % эфирате BF3 в хлористом метилене с получением 20 % дельта-1 ТГК.
Аналоги дельта-3 ТГК
7,6 г 5-н-гептил резорцинола или эквимолярного количества аналога, 6,6 г (0,037 М) 4-карбэтокси-1-метил-3-циклогексанона или аналога, 5,8 г POCl3 в 60 мл бензола. Нагревайте 5 часов, охладите и вылейте в NaHCO3, чтобы получить около 6 г аналога ТГК и еще 1 г путем концентрирования маточного раствора, или действуйте, как описано в другом месте, чтобы восстановить непрореагировавший резорцинол. 3-карбэтокси-1-метил-2 или 4-циклогексанон, 2-карбэтокси-циклогексанон и т.д., вероятно, также дадут активные аналоги ТГК.
Аналоги дельта-3 ТГК
1,75 г 2-Br-4-метил-бензойной кислоты, 1,5 г оливетола или аналога, 10 мл 1N Na OH и нагрейте до кипения; добавьте 0,5 мл CuSO4. Отфильтруйте, промойте этанолом и перекристаллизуйте из этанола, чтобы получить (I). 10 г (I) в 150 мл бензола; добавьте к метил-MgI, приготовленному из 47,5 г йодистого метила, 8 г Mg, 120 мл эфира. Рефлюкс пятнадцать часов, охладите и вылейте на лед. Добавьте насыщенный NH4Cl и отделите эфир. Промойте два раза водой, высушите и упарьте в вакууме эфир, чтобы получить ТГК.
Прекурсоры для синтеза ТГК
(-)Вербенол
Рацемический альфа-пинен даст рацемический вербенол, который даст половину выхода (-)вербенола.
27 г (-)альфа-пинена в 500 мл сухого бензола; нагрейте и поддерживайте температуру 60-65оС в течение всего времени. Добавьте при перемешивании в течение 20 минут 84 г сухого (сухого по P2O5) тетраацетата свинца. Перемешивайте полчаса; охладите, отфильтруйте и добавьте фильтрат к воде. Отфильтруйте и выпарите в вакууме бензольный слой (можно перегнать 96-7/9), чтобы получить 21,2 г цис-2-ацетокси-пин-3-ена (I). 5 г (I) в 25 мл ледяной уксусной кислоты; выдержите при 20øC в течение получаса, добавьте воду и экстрагируйте эфиром. Промойте экстракт водным Na2CO3 и упарьте в вакууме эфир (можно перегнать 97-8/9), чтобы получить 4,3 г транс-вербенилацетата (II). Гидролизуйте (II) с помощью NaOH, чтобы получить (-) цис- и транс-вербенол.
Соединения I-III могут давать активные аналоги ТГК, если их использовать для синтеза вместо оливетола.
45 г 1-(3,5-диметоксифенил)-1-гексанона (I) или его аналога (для получения см. следующие методы) в 400 мл эфира и 0,3 М метил-MgI в 150 мл эфира реагируют с получением 49 г 2-(3,5-диметоксифенил)-2-гептанола (II). Нагрейте 49 г (II) с 1 мл 20% серной кислоты до 105-125оС/30мм в течение 1 1/2 часов, чтобы получить 34 г 2-гептенового соединения (III). 33 г (III) в 100 мл этанола, 6 г Raney- Ni, 1500 PSI водорода, 150øC, чтобы получить 26 г 2-гептана (IV). 26 г (IV), 118 мл 57% йодистого водорода; добавьте 156 мл уксусного ангидрида и нагревайте при 155оС в течение двух часов, чтобы получить 22 г резорцинола.
Оливетол
Восстановите 3,5-диметоксибензойную кислоту алюминиево-литиевым гидридом до 3,5-диметоксибензилового спирта (I). К 10,5 г (I) в 100 мл метиленхлорида при 0°С добавьте 15 г PBr3; нагрейте до комнатной температуры и перемешивайте в течение одного часа. Добавьте немного ледяной воды и затем еще хлористого метилена. Отделите и затем высушите, выпарите в вакууме хлористый метилен. Добавьте петролейный эфир, чтобы осадить около 11,5 г бромистого бензила (II). К 9,25 г (II), 15 г CuI, 800 мл эфира при 0°С добавляют бутил (или другой алкил)-Li (16% в гексане) и перемешивают в течение четырех часов при 0°С. Добавляют насыщенный NH4Cl и экстрагируют эфиром. Сушат и выпаривают в вакууме эфир (можно перегнать 100/0,001), получая около 4,5 г диметилового эфира оливетола (III) или его аналога. Отгоните воду из смеси 90 мл пиридина, 100 мл концентрированной HCl до температуры 21 0 °С. Охладите до 140 °С и добавьте 4,4 г (III); рефуксируйте два часа под N2. Охладите и вылейте в воду. Экстрагируйте эфиром и промойте NaHCO3. Доведите до pH 7 и высушите, упарьте в вакууме, чтобы получить 3,8 г оливетола, который можно хроматографировать на 200 г силикагеля (элюировать CHCl3) или перегнать (130/0,001) для очистки.
Оливетол
Растворите 100 г малоновой кислоты в 360 г сухого пиридина и нагревайте 48-52°С в течение сорока часов со 100 г н-гексальдегида (н-капрональдегида) или гомолога. Охладите на ледяной бане и при хорошем перемешивании добавьте по каплям 150 мл холодной концентрированной серной кислоты (поддерживайте температуру ниже 5 °С). После добавления добавьте воды для растворения осадка и экстрагируйте эфиром два раза. Сушат, выпаривают в вакууме эфир и перегоняют (70/0,7 или 102/5), получая около 98 г 2-октеновой кислоты (I). 95 г (I) в 300 мл эфира; охлаждают до -5øC и медленно добавляют раствор избытка диазометана в эфире, высушенном над KOH, и дают прореагировать в течение часа. Дайте постоять двенадцать часов, выпарьте в вакууме и перегоните (91/17), чтобы получить около 94 г прозрачного метил-2-октеноата (II). К 16,3 г Na в 210 мл этанола добавляют 93 г этил-ацетоацетата (этил-3-оксо-бутаноата), нагревают до кипения и добавляют по каплям 92 г (II) в течение 20 минут. Перемешайте и выдержите пять часов, затем охладите до выпадения осадка. Отфильтруйте, промойте этанолом и растворите осадок в 800 мл воды. Охладите до 0°С и медленно добавьте 80 мл холодной концентрированной HCl до осадка. Отфильтруйте, промойте водой и лигроином, чтобы получить около 108 г 6-карбэтокси-4,5-дигидро-оливетола (III) (перекристаллизовать из петролейного эфира). К 104 г (III) в 260 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре при хорошем перемешивании добавляют по каплям в течение часа 69 мл брома. Нагревайте четыре-пять часов при 60o C, охладите, добавьте 300 мл воды и дайте постоять двенадцать часов. Выделяется масло, которое выпадает в осадок при перемешивании и растирании. Отфильтруйте, промойте водой до бесцветного состояния (перекристаллизуйте из лигроина, перекристаллизуйте из ледяной уксусной кислоты и осадите водой), чтобы получить около 86 г 6-карбэтокси-2,4-дибром-оливетола (IV). 0,035 г палладий-углеродного катализатора в 25 мл флаконе для гидрирования. Насыщают H2 (давление - 2,8 кг/см2) и добавляют 0,33 г (IV) в 5 мл ледяной уксусной кислоты, которая поглощает 39,5 см3 H2 при атмосферном давлении за 1 1/2 часа при 60-70оС. Отфильтруйте и подкислите при 0øC ледяной холодной 6N HCl. Экстрагируйте эфиром и высушите, выпаривая в вакууме. Перекристаллизуйте масло из лигроина, а затем из ледяной уксусной кислоты, добавив воду, и получите около 0,2 г 6-карбэтоксиоливетола (V). (IV) также может быть гидрирован при комнатной температуре и атмосферном давлении над 1/2 г палладий-углеродного катализатора путем растворения 70 г в 500 мл 1 N NaOH. Нагревайте 35 г (V) с 45 г NaOH в 170 мл воды в течение двух часов или до тех пор, пока не перестанет выделяться CO2. Охладите, подкислите 6N HCl и кипятите 3 минуты. Экстрагируйте масло эфиром и высушите, выпарите эфир в вакууме (можно перегнать на колонне Вигрю 123/0,01, масляная баня 160o C) и дайте маслу постоять в холодильнике до кристаллизации, чтобы получить около 21 г оливетола.
Оливетол
Приготовьте 3,5-диметоксибензойную кислоту, как описано здесь, и к раствору 18,2 г в 250 мл сухого тетрагидрофурана под N2 добавьте 1 г 85% LiH, перемешивайте в течение четырнадцати часов, а затем перегните в течение получаса. Добавьте раствор около 1,3 М бутиллития в эфире при перемешивании и охлаждении льдом, пока реакционная смесь не даст положительный тест Гилмана. Затем добавляют 500 мл ледяной воды, экстрагируют эфиром и сушат, выпаривают в вакууме органическую фазу до получения желтого масла, которое растворяют в равном количестве абсолютного этанола; оставляют в холодильнике на двенадцать часов для выпадения осадка. Отфильтруйте и выпарьте в вакууме этанол до половины объема, чтобы получить еще больше осадка для получения 18 г 1-(3,5-диметоксифенил)-1-пентанона (I). 5,64 г (I) в 200 мл метанола; 0,66 г 20% Pd(OH)2 на угле и гидрируйте при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение двух-трех часов (или используйте другой метод восстановления, как описано здесь). Отфильтруйте и выпарьте в вакууме, чтобы получить диметиловый эфир оливетола (II). 4,88 г (II), 40 мл HI (плотность 1,7, обесцвечивается красным фосфором) и перемешивают три часа при 115-125°С под Н. Сушат, выпаривают в вакууме или выливают в 100 мл ледяной воды и экстрагируют метиленхлоридом; промывают метиленхлорид водой и сушат, выпаривают в вакууме (можно перегонять 160-170/3-4), чтобы получить 3,5 г оливетола.