Шаг 1: 1 -> 2
Синтез 2: Из кладовой возьмите круглодонную колбу 14/20 объемом 50 мл и добавочную воронку 14/20 с боковым плечом. В хорошей вытяжке поместите 1,0 г (5,9 ммоль) м-хлорпропиофенона, 1, в 50-литровую круглодонную колбу (RB) (полученную со склада), зажатую над магнитной мешалкой, добавьте 5 мл дихлорметана, CH2Cl2, магнитную мешалку и перемешивайте до растворения твердого вещества. Установите добавочную воронку на колбу. Поместите в воронку 6,0 мл (6,0 ммоль) 1,0 М раствора Br2 в CH2Cl2 и добавьте несколько капель в колбу. Если реакция не начинается сразу (по исчезновению окраски брома), кратковременно нагрейте колбу рукой или на водяной бане. Как только реакция начнется, цвет брома быстро исчезнет, и колбу следует поместить в баню со льдом. Теперь раствор брома можно по каплям добавлять в колбу при перемешивании; добавляйте раствор брома достаточно быстро, чтобы цвет брома исчез перед добавлением следующей капли (Примечание 1).
Изолирование 2: После того как весь бром будет добавлен, снимите капельную воронку, добавьте две кипящие щепки и установите простой перегонный аппарат, заменив добавочную воронку микромасштабной перегонной головкой, полученной из кладовой. Вставьте специальный термометр с грунтовым соединением и подсоедините конденсатор к воде. Отгоните растворитель из реакционной смеси, поместив колбу с мешалкой в стакан с теплой водой, поддерживая температуру около 55-70 °C с помощью горячей плиты. Когда весь CH2Cl2 перегонится (за счет потерь на испарение будет собрано чуть меньше 10 мл; температура дистиллята должна повыситься до 40 °C от bp CH2Cl2, а затем понизиться, когда CH2Cl2 перестанет перегоняться. Не продолжайте нагревать после этого), снимите перегонный аппарат.
Шаг 2: 2 -> 3a.
Синтез 3a: Небольшое количество густой жидкости, оставшееся в колбе на этой стадии, представляет собой 2 (2-бром-3'-хлорпропиофенон), который является слабым лакриматором (см. предостережения выше). С помощью воронки добавьте в колбу 10 мл смеси 50:50 5 мл т-бутиламина и 5 мл N-метилпирролидинона (NMP) и нагревайте колбу (без пробки) на водяной бане при 55-60 °C при перемешивании в течение 10 минут (Примечание 2).
Получение эфирного раствора 3а: Теперь в колбе находится 3а - свободная основная форма бупропиона. (Хотя большая часть лакриматора 2 была израсходована на образование 3a, вы должны продолжать работать в вытяжке). Кроме 3a в колбе есть еще два вещества: избыток т-бутиламина и растворитель NMP. Все три вещества растворимы в эфире, но два последних также растворимы в воде, а 3a как свободное основание - нет. Мы воспользуемся этими различиями в растворимости, чтобы выделить наш продукт в чистом виде. Перенесите содержимое колбы в делительную воронку, добавьте 25 мл воды и экстрагируйте смесь 3 раза порциями эфира по 25 мл, собирая и объединяя эфирные экстракты в стакане. Не забывайте хорошо встряхивать сепарационную воронку во время каждой экстракции и ждать, пока слои полностью разделятся. (Осторожно! Эфир очень летуч, и может возникнуть давление!) Слой(и) эфира будет сверху и будет содержать ваш продукт, 3a, а водный слой будет снизу. Водный слой содержит растворитель NMP и избыток т-бутиламина; отбросьте этот слой, ополосните воронку водой и верните объединенные эфирные экстракты в делительную воронку. Встряхните эфирный раствор пять раз с новыми порциями воды по 25 мл, каждый раз позволяя слоям отделиться друг от друга, а затем отбрасывая водный слой. Перенесите эфирный раствор в чистую сухую колбу Эрленмейера и удалите оставшуюся воду, помешивая его в стакане с безводным Na2SO4. Добавляйте Na2SO4 до тех пор, пока новый материал не будет свободно перемешиваться в растворителе без комков. Отберите 2-3 мл (пипеткой Пастера) этого эфирного раствора в пробирку и дайте эфиру испариться в шкафчике до следующего раза, чтобы вы могли провести ЯМР для свободного амина 3a в CDCl3. Проведите ЯМР С-13, если это необходимо.
Шаг 3: 3a -> 3b.
На данный момент в вашей мензурке находится раствор свободного основания бупропиона, 3a, в эфире. Как и большинство аминов, свободное основание этого соединения растворимо в эфире и нерастворимо в воде. Но если 3a прореагировать с кислотой, образуется соль, которая будет обладать противоположными свойствами растворимости: она нерастворима в эфире, но растворима в воде. Большинство фармацевтических препаратов - это амины, такие как бупропион, и они почти всегда продаются и назначаются в форме соли, обычно хлорида. По старинному обычаю, хлориды аминов в фармации и медицине называют "гидрохлоридами": например, гидрохлорид морфина, гидрохлорид флуоксетина (Прозак). Соль гидрохлорида мы будем формировать в смеси растворителей, состоящей в основном из эфира, чтобы она выпала в кристаллическом виде.
Синтез 3b: Декантируйте эфирный раствор через воронку, неплотно заткнутую ватой, в сухой стакан, охлажденный на ледяной бане. Оставшийся белый порошок - это сушильный агент, Na2SO4. Вымойте остатки 3a из этого порошка, перемешав его с достаточным количеством свежего эфира, чтобы покрыть его, дайте ему осесть и декантируйте эфир через ту же воронку с ватной пробкой в мензурку на ледяной бане. Ватную пробку и влагопоглотитель Na2SO4 можно выбросить. С помощью пипетки Пастера добавьте по каплям 2:10 v:v раствор конц. HCl:изопропиловый спирт при ручном перемешивании к охлажденному эфирному раствору, пока содержимое мензурки не станет кислым по отношению к pH бумаги. Потребуется несколько полных пипеток (Примечание 3); проверьте pH, прикоснувшись палочкой для перемешивания, смоченной раствором, к небольшому кусочку pH-бумаги, смоченному водой. Примерно на полпути к точке эквивалентности в стакане начнут образовываться сверкающие белые кристаллы гидрохлорида бупропиона, 3b. Когда pH в стакане станет < 3, в него будет добавлено достаточно кислоты.
Выделение 3b: неплотно накройте мензурку часовым стеклом и дайте ей тщательно охладиться в течение 5-10 минут на ледяной бане. Соберите кристаллы мягким вакуумным фильтрованием, дважды промойте их небольшими порциями эфира и дайте им высохнуть на воздухе. (Не прогоняйте через кристаллы быстрый поток воздуха во время вакуумной фильтрации; в противном случае они могут приобрести статический электрический заряд и при поднесении к ним шпателя будут прыгать по скамейке, как мексиканские прыгающие бобы). Когда кристаллы высохнут, определите их массу, рассчитайте процентный выход и определите mp.
Примечания к эксперименту:
Примечание 1. Вы должны видеть маленькие пузырьки, образующиеся там, где раствор брома попадает в колбу. Как вы думаете, из чего состоят эти пузырьки? Если влажность воздуха достаточно высока, вы можете заметить туман или дым, выходящий из горлышка колбы по мере протекания реакции: что это? Альфа-галогенирование катализируется кислотами; объясняет ли это, почему эта реакция сначала протекает медленно, а затем быстро?
Примечание 2. Вытеснение атома брома амином обычно представляет собой SN2-процесс. Почему вы ожидаете, что реакция, которую вы проводите с использованием t-BuNH2, может протекать намного медленнее, чем та же реакция с использованием метил-амина? Какие еще реакции могут конкурировать с реакцией SN2, в результате которой образуется бупропион? Выбор растворителя в этих реакциях может быть очень существенным. Попробуйте найти обсуждение влияния растворителя на SN2-реакции в вашем учебнике, в библиотеке или в Интернете.
Примечание 3. Раствор HCl был приготовлен путем смешивания 2 мл концентрированной HCl (12,0 М) с 10 мл изопропилового спирта. Предполагая, что при смешивании не происходит ни сжатия, ни расширения объема, какова молярность полученного раствора? Сколько мл вам понадобится, если весь исходный материал (5,9 ммоль 1) полностью превратился в 3a?
Очистка:
Водные экстракты можно промыть большим количеством холодной воды. Фильтрат эфира выбросьте в соответствующий контейнер для отходов в вытяжном шкафу.
Last edited by a moderator: