Copiat din Vespiary
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metoda I
Această metodă dă un randament de aproximativ 50 % pentru THC și de aproximativ 90 % pentru analogul 1',1'-dimetilpentil. Olivetol 4,74 g (sau cantitate echimolară de analog), 4,03 g (+) cis sau trans p-methadien (2,8)-ol-1 (se poate utiliza compusul racemic, dar randamentul va fi la jumătate), 0,8 g acid p-toluensulfonic în 250 ml benzen; reflux două ore (sau se utilizează 0,004 moli acid trifluoracetic și reflux cinci ore). Se răcește, se adaugă eter, se spală cu NaHCO3 și se usucă, se evaporă în vid pentru a obține aproximativ 9 g de amestec (se poate cromatografia pe 350 g gel de siliciu benzenul eliberează THC; benzen:eter 98:2 eliberează un produs inactiv; apoi benzen:eter 1:1 eliberează olivetol nereacționat; se evaporă în vid pentru a recupera olivetol).
Metoda 2
Se dizolvă olivetolul sau analogul și p-menthadienolul sau p-methatriena (1,5,8) în 8 ml SO2 lichid într-o bombă și se fumează 70 de ore la temperatura camerei. Se procedează ca mai sus pentru a obține un randament de aproximativ 20%. L (-)-delta-1(6)- THC. Conversia (-) alfa- pinenului în (-) verbenol. Se adaugă 1M(-) verbenol (verbenolul racemic va da un randament de jumătate), 1M olivetol sau analog cu clorură de metilen ca solvent. Se adaugă eterat de BF3 și se lasă să stea la temperatura camerei o jumătate de oră pentru a obține un randament de aproximativ 35 % după evaporare în vid sau purificare ca mai sus pentru a recupera olivetolul care nu a reacționat. Solventul și catalizatorul utilizate în metoda 1 de mai sus vor funcționa, probabil, de asemenea. Se poate utiliza verbenol cis sau trans. În lucrarea JCS se adaugă 1 g BF3-etherat la o soluție de 1 g olivetol și 1,1 g verbenol în 200 ml clorură de metilen și se lasă să stea două ore la temperatura camerei. JACS 94,6164(1972) recomandă două ore la -10 °C, apoi o jumătate de oră la temperatura camerei și utilizarea verbenolului cis mai degrabă decât trans (acesta din urmă se descompune treptat la temperatura camerei). Reacția se efectuează, de asemenea, sub azot, folosind de două ori mai mult verbenol decât olivetol, 0,85 ml BF3 eterat și 85 ml clorură de metilen/g verbenol (ambele proaspăt distilate pe hidrură de calciu) pentru a obține cca. 50% randament. A se vedea, de asemenea, JACS 94,6159(1972) pentru utilizarea citralului și Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) pentru utilizarea p-TSA. În sinteza THC cu verbenol, izomerul cis este preferabil izomerului trans, deoarece acesta din urmă se descompune la temperatura camerei. Pinenul sau cawona dau THC activi.
Metoda 3
L(-)-delta-1 și delta-1(6) THC. 1M oxid de (+)-trans-2-carenă (2-epoxicarenă), 1M olivetol sau analog, 0,05 M acid p-toluensulfonic în 10L benzen; reflux două ore și evaporare în vid (sau se poate separa olivetolul nereacționat ca mai sus) pentru a obține un randament de aproximativ 30% THC. Olivetolul poate fi, de asemenea, separat conform descrierii de mai jos. Pentru sinteza 2-epoxi-carenei (oxid de delta-4-carenă) din delta-4-carenă (preparare prezentată ulterior), a se vedea prepararea p-metadieneolului (metoda 2). Oxidul de 3-carene dă un randament de 20% de delta-1(6) THC.
Metode pentru THC racemic
Delta-3 THC
1M pulegonă, 1M olivetol sau analog, 0,3 M POCl3, reflux patru ore în 1 L benzen și evaporare în vid sau se toarnă în exces NaHCO3 saturat și se extrage cu NaOH diluat pentru a recupera olivetolul nereacționat. Se usucă și se evaporă în vid stratul de benzen pentru a obține THC.
Delta-1(6) THC din canabidiol
Se refulează 1 g cannabidiol, 60 mg acid p-toluensulfonic (sau acid trifluoroacetic 0,003 M) în 50 ml benzen timp de 1 1/2 ore. Se evaporă în vid pentru a obține aproximativ 0,7 g THC. Alternativ, se adaugă 1,8 g cannabidiol la 100 ml HCl 0,005N și se refulează timp de patru ore. Se procedează ca mai sus pentru a obține aproximativ 0,5 g THC.
Analogi azotați ai Delta-3 THC
5,4 g olivetol sau analog 0,03M, 5,8 g clorhidrat de 4-carbethoxy-N-benzyl-3- piperidone sau analog 0,03M dau o sinteză veche și greoaie, iar Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), partea 3, cap. IX-XII (1962) oferă informații privind compușii înrudiți) în 10 ml acid sulfuric concentrat. Acidul sulfuric concentrat se adaugă picătură cu picătură, cu răcire. Se adaugă 3 ml POCl3 și se agită la temperatura camerei timp de 24 de ore. Neutralizați cu NaHCO3 pentru a precipita 2,3 g (I). Se filtrează; se spală precipitatul cu NaHCO3 și se recristalizează din acetonitril. Se dizolvă 4,3 g (I) în 30 ml anizol și se adaugă 0,1 M metil MgI în 50 ml anizol. Se agită 12 ore și se evaporă în vid sau se acidifică cu acid sulfuric, se neutralizează cu NaHCO3 și se filtrează; se spală pentru a obține 2,4 g N-benzil analog de THC. Se recuperează olivetolul nereacționat ca de obicei.
Analogii 5-aza prezentați în JOC ref. par să fie activi, dar folosesc ca precursor intermediarul pironă din anumite căi de sinteză a THC.
Delta-1(6) THC
Această cale de sinteză permite să se pornească de la alchilresorcinol dimetil eter fără a utiliza un compus de tip verbenol sau ciclohexanonă.
Sinteza aldehidei olivetol
La o soluție agitată de fenillitiu (1,6 g bromobenzen și 0,16 g Li) în 50 ml eter, se adaugă 0,01M olivetol dimetil eter (sau analog - a se vedea în altă parte aici pentru preparare) în 5 ml eter și reflux 4 ore. Se adaugă 5 ml N-metilformanilidă, se refluxează 1 oră și se spală cu 2x50 ml acid sulfuric diluat, 50 ml apă, 25 ml NaCl saturat și se usucă, se evaporă în vid eterul (se poate dizolva în benzen și filtra prin 100 g de alumină) pentru a obține 60% randament de aldehidă dimetilolivetol (I) (se recristalizează din eter-pentan). Se poate recupera materia primă nereacționată prin refluxarea distilatului în vid 3 ore cu exces de HCl 10%, îndepărtarea stratului organic și extragerea stratului apos cu eter: se spală și se usucă, se evaporă în vid straturile de eter combinate. Într-un balon cu fund rotund de 200 ml cu 3 gâturi, prevăzut cu un agitator, un condensator de reflux, o pâlnie de picurare și un tub de admisie a azotului, se introduce un jet rapid de azot și, în jetul care iese din gâtul central, se taie 1,5 g de litiu în aproximativ 70 de bucăți și se aruncă în balonul care conține aproximativ 25 ml eter uscat. Se pun fitingurile în poziție, se încetinește curentul de azot și se adaugă 1/2 din soluția de 9,2 g clorură de n-butil în 25 ml eter uscat. Se începe agitarea și se adaugă restul de clorură de n-butil într-un ritm care să asigure un reflux ușor. Se continuă agitarea și refluxul timp de 2 ore și se adaugă 15 ml dimetil eter de olivetol în 25 ml eter uscat. Se refulează 2 ore și se adaugă picătură cu picătură o soluție de 15 ml N-metilformanilidă în 25 ml eter uscat, agitând la o viteză suficientă pentru a produce reflux. Se continuă agitarea 1 oră, se tratează cu acid sulfuric 3% și apoi se toarnă în exces acest acid. Se îndepărtează stratul superior și se extrage stratul apos de două ori cu eter. Se spală straturile combinate de eter cu NaHCO3 apos diluat și apă și se usucă, se evaporă în vid eterul (se poate distila 148-52/0,3) pentru a obține 78% (I). JACS 65,361(1943). Un amestec de 6,5 g (I) (sau analog), 20 ml piridină, 1 ml piperidină și 9 g acid malonic se încălzește pe baie de aburi 1 oră. Se adaugă încă 1 g acid malonic și se încălzește încă 1/2 oră. Se refluxează 1/2 oră și se toarnă în exces HCl 10% înghețat, agitând ocazional timp de 2 ore. Se filtrează și se usucă pentru a obține 6 g acid 2,6-dimetoxi-4-n-amicinamic (II) (se recristalizează din etanol). 10 g (II), 40 ml izopren 80% și 40 ml xilen sau toluen uscat se încălzesc într-un autoclav la 185øC timp de 15 ore. Se răcește, se diluează cu 160 ml eter de petrol și se agită cu 100 ml Na2CO3 aq. saturat. Se lasă să stea și se separă stratul mijlociu. Se spală stratul mijlociu cu un amestec de eter de petrol și Na2CO3 aq. diluat și se separă din nou stratul mijlociu și se tratează cu 75 ml HCl 10% și 75 ml eter. Se agită, se separă stratul apos și se spală eterul de 3 ori cu apă. Se usucă și se evaporă în vid eterul și se dizolvă reziduul în eter de petrol. Solidul care se desprinde după aproximativ 10 minute este neschimbat (II). Se filtrează și se lasă la frigider peste noapte și se usucă și se evaporă în vid pentru a precipita aproximativ 7 g de 1-metil-5 (2,6- dimetoxi-4-n-amilfenil)-1-ciclohexen-4-COOH (III) (se recristalizează din eter de petrol). 1 g (III) în 5 ml eter uscat se adaugă la 10 ml 3M MeMgI (din 0,21 g Mg și 1,2 g iodură de metil) în eter, se încălzește la 130øC pentru evaporarea solventului, iar uleiul se menține la temperatura băii de 165øC timp de 1/2 oră. Se răceș te în baie de gheață uscată-acetonă ș i se adaugă cu precauție un amestec de clorură de amoniu-apă cu gheață pentru a descompune excesul de reactiv Grignard. Se acidifică cu HCl diluat ș i se extrage cu eter. Se spală cu NaCl, K2CO3 diluat, NaCl și se usucă, se evaporă în vid pentru a obține derivatul dimetilic (IV). Reflux (IV) în 25 ml benzen cu 100 mg acid p-toluensulfonic timp de 1 oră cu o capcană Dean-Stark și uscare, evaporare în vid (sau spălare cu NaHCO3, NaCl mai întâi) pentru a obține THC sau analog. Hidroliza benzopiroanelor (pentru sinteză, a se vedea în altă parte aici) va produce compuși de tipul (III) care vor funcționa în această sinteză. Hidroliza se desfășoară după cum urmează [JCS 926(1927)]: Se adaugă 10 g de benzopironă la 20 g NaOH 30%, se răcește și se agită 1 oră cu 19 ml metilsulfat. Se extrage uleiul cu eter și se usucă, se evaporă în vid pentru a obține esterul. Se acidifică soluția apoasă și se filtrează, se spală, se dizolvă ppt. în carbonat de sodiu și se acidifică, se filtrează pentru a obține acidul liber. Atât acidul, cât și esterul vor funcționa în această sinteză.
Analogi delta-3 THC
11,6 g 5-(1,2-dimetil))-heptyl resorcinol sau cantitate echimolară de olivetol sau alt analog, 9,2 g 2-carbethoxy-5-metil ciclohexanonă (4-carbethoxy- 1-metil-3-ciclohexanonă), 5 g POCl3, 70 ml benzen uscat (se protejează de umiditate cu tub de CaCl2). Se fierbe 5 minute (evoluție HCl) și se lasă să stea la temperatura camerei 20 de ore. Se toarnă în NaHCO3 10%, se separă stratul de benzen și se spală cu 3x50 ml NaHCO3 10%. Se usucă și se evaporă în vid benzenul și se recristalizează din 50 ml acetat de etil pentru a obține 6,6 g de pironă (I). 4,5 g (I), 150 ml benzen; se adaugă picătură cu picătură la o soluție preparată din 7,8 g Mg, 18 ml iodură de metil și 90 ml eter. Se refluxează 20 de ore și se adaugă 45 ml NH4Cl saturat. Se separă stratul organic și se extrage faza apoasă cu benzen. Se combină stratul organic și benzenul și se usucă, se evaporă în vid pentru a obține analogul THC.
Analogi Delta-3 THC din rezorcinol
22 g rezorcinol, 36 g 4-carbethoxi-1-metil-3-ciclohexanonă, 20 g acid polifosforic; se încălzește la 105øC și, când reacția exotermică care are loc se diminuează, se încălzește la 140øC timp de o jumătate de oră. Se toarnă pe apă cu gheață; se filtrează; se spală cu apă și se recristalizează în etanol pentru a obține 34 g de pironă (I). 6,4 g (I), 8 ml caproil-Cl sau analog (pentru preparare, a se vedea referința de mai sus, pagina 84); se încălzește pe baie de ulei (se poate folosi ulei mineral) la 120 °C până când reacția exotermică scade (evoluție HCl). Se răcește și se toarnă în etanol. Se filtrează pentru a obține 8 g de precipitat (II). 3,2g (II), 4,4g AlCl3 uscat; se încălzește pe baie de ulei la 170øC timp de o oră. Se răcește și se adaugă HCl; se filtrează și se dizolvă precipitatul în 7 ml NaOH 2N. Se filtrează și se acidifică cu HCl pentru a precipita 1,4 g (III) (recristalizare-etanol). Se testează activitatea. Se utilizează benzoil-Cl sau anhidridă benzoică pentru esterificarea grupei OH (aceasta poate să nu fie necesară), metil MgBr sau metil MgI pentru metilarea grupei ceto ș i acid sulfuric pentru deshidratare ș i hidrogenare, astfel cum se descrie în altă parte, pentru a obține analogul THC. Deoarece analogul de THC rezultat are lanțul lateral în poziția 6', acesta poate să nu fie activ. Această lucrare oferă, de asemenea, o sinteză pentru analogii THC cu lanțul lateral în poziția 4', dar, din nou, activitatea lor la om este necunoscută. Verbenolul etc. ar trebui să funcționeze în această sinteză, evitând astfel necesitatea etapei de metilare.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol sau analog, 1 M citral în eterat de BF3 10% în benzen aproximativ opt ore la 5-10øC. Se extrage olivetolul care nu a reacționat cu NaOH diluat și se evaporă eterul în vid pentru a obține un randament de aproximativ 20 % de THC trans și 20 % de THC cis care poate fi transformat în izomerul trans activ prin reacție cu BBr3 în clorură de metilen la -20 °C timp de 1 1/2 ore. Alternativ, reacția poate fi efectuată în eterat de BF3 1 % în clorură de metilenă pentru a obține 20 % Delta-1 THC.
Analogi Delta-3 THC
7,6 g 5-n-heptyl resorcinol sau analog în cantitate echimolară, 6,6 g (0,037M) 4-carbethoxy-1-metil-3-ciclohexanonă sau analog, 5,8 g POCl3 în 60 ml benzen. Se refluxează 5 ore, se răcește și se toarnă în NaHCO3 pentru a obține aproximativ 6 g analog THC și încă 1 g prin concentrarea licoarei-mamă sau se procedează așa cum este descris în altă parte aici pentru a recupera resorcinolul care nu a reacționat. 3-carbethoxi-1-metil-2 sau 4-ciclohexanona, 2-carbethoxi-ciclohexanona etc. vor da probabil și analogi activi de THC.
Analogi delta-3 THC
1,75 g acid 2-Br-4-metil-benzoic, 1,5 g olivetol sau analog, 10 ml Na OH 1N și se încălzesc până la fierbere; se adaugă 0,5 ml CuSO4. Se filtrează; se spală cu etanol și se recristalizează din etanol pentru a obține (I). 10 g (I) în 150 ml benzen; se adaugă la metil-MgI preparat din 47,5 g iodură de metil, 8 g Mg, 120 ml eter. Reflux 15 ore, răcire și turnare pe gheață. Se adaugă NH4Cl saturat și se separă eterul. Se spală de două ori cu apă, se usucă și se evaporă eterul în vid pentru a obține THC.
Precursori pentru sinteza THC
(-)Verbenol
Alfa-pinena racemică va da verbenol racemic care va da jumătate din producția de (-)verbenol.
27 g (-)alfa-pinen în 500 ml benzen uscat; se încălzește și se menține temperatura la 60-65 °C pe toată durata operațiunii. Se adaugă amestecând timp de 20 de minute 84 g tetraacetat de plumb uscat (uscat peste P2O5). Se amestecă o jumătate de oră; se răcește și se filtrează și se adaugă filtratul în apă. Se filtrează și se evaporă în vid stratul de benzen (se poate distila 96-7/9) pentru a obține 21,2 g cis-2-acetoxi-pin-3-enă (I). Se adaugă 5 g (I) în 25 ml acid acetic glacial; se menține la 20 °C timp de o jumătate de oră, se adaugă apă și se extrage cu eter. Se spală extractul cu Na2CO3 apos și se evaporă eterul în vid (se poate distila 97-8/9) pentru a obține 4,3 g acetat de trans-verbenil (II). Se hidrolizează (II) cu NaOH pentru a obține verbenolul (-) cis și trans.
Compușii I-III pot da analogi activi ai THC dacă sunt utilizați în locul olivetolului pentru sinteză.
45 g 1-(3,5-dimetoxifenil)-1-hexanonă (I) sau analog (pentru preparare a se vedea următoarele metode) în 400 ml eter și 0,3 M metil-MgI în 150 ml eter reacționează pentru a da 49 g 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-heptanol (II). Se încălzesc 49 g (II) cu 1 ml acid sulfuric 20% la 105-125øC/30mm timp de 1 1/2 ore pentru a obține 34 g de compus 2-heptene (III). 33 g (III) în 100 ml etanol, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI hidrogen, 150øC pentru a obține 26 g de 2-heptan (IV). 26 g (IV), 118 ml iodură de hidrogen 57%; se adaugă 156 ml anhidridă acetică și se încălzește la 155o C timp de două ore pentru a obține 22 g de resorcinol.
Olivetol
Se reduce acidul 3,5-dimetoxibenzoic cu hidrură de litiu-aluminiu la alcool 3,5-dimetoxibenzilic (I). la 10,5 g (I) în 100 ml clorură de metilen la 0ø C se adaugă 15 g PBr3; se încălzește la temperatura camerei și se agită timp de o oră. Se adaugă puțină apă cu gheață și apoi mai multă clorură de metilen. Se separă și apoi se usucă, se evaporă în vid clorura de metilen. Se adaugă eter de petrol pentru a precipita aproximativ 11,5 g de bromură de benzil (II). La 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml eter la 0ø C, se adaugă butil (sau alt alchil)-Li (16% în hexan) și se agită timp de patru ore la 0ø C. Se adaugă NH4Cl saturat și se extrage cu eter. Se usucă și se evaporă eterul în vid (se poate distila 100/0,001) pentru a obține aproximativ 4,5 g olivetol dimetil eter (III) sau analog. Se distilează apă dintr-un amestec de 90 ml piridină, 100 ml HCl concentrat până când temperatura este de 21 0øC. Se răcește la 140 °C și se adaugă 4,4 g (III); se refulează două ore sub N2. Se răcește și se toarnă în apă. Se extrage cu eter și se spală cu NaHCO3. Se face pH 7 și se usucă, se evaporă în vid pentru a obține 3,8 g olivetol care poate fi cromatografiat pe 200 g gel de silice (eluat cu CHCl3) sau distilat (130/0,001) pentru purificare.
Olivetol
Se dizolvă 100 g acid malonic în 360 g piridină uscată și se încălzește la 48-52 °C timp de 40 de ore cu 100 g n-hexaldehidă (n-capronaldehidă) sau omolog. Se răceș te în baie de gheață ș i, sub agitare, se adaugă picătură cu picătură 150 ml acid sulfuric concentrat rece ca gheața (se menține temperatura sub 5øC). După adăugare, se adaugă apă pentru dizolvarea precipitatului ș i se extrage cu eter de două ori. Se usucă, se evaporă în vid eterul și se distilează (70/0,7 sau 102/5) pentru a obține aproximativ 98 g acid 2-octenoic (I). 95 g (I) în 300 ml eter; se răcește la -5øC și se adaugă încet o soluție de diazometan în exces în eter uscat pe KOH și se lasă să reacționeze timp de aproximativ o oră. Se lasă să stea 12 ore, se evaporă în vid și se distilează (91/17) pentru a obține aproximativ 94 g metil- 2-octenoat clar (II). La 16,3 g Na în 210 ml etanol se adaugă 93 g etil-acetoacetat (etil-3-oxo-butanoat), se încălzește până la fierbere și se adaugă picătură cu picătură 92 g (II) în 20 de minute. Se filtrează, se spală cu etanol și se dizolvă precipitatul în 800 ml apă. Se răcește la 0ø C și se adaugă încet 80 ml HCl concentrat rece ca gheața până la precipitat. Se filtrează, se spală cu apă și se ligroină pentru a obține aproximativ 108 g 6-carbethoxi-4,5-dihidro-olivetol (III) (se recristalizează din eter de petrol). La 104 g (III) în 260 ml acid acetic glacial la temperatura camerei cu agitare bună, se adaugă picătură cu picătură timp de o oră 69 ml brom. Se încălzește timp de 4-5 ore la 60o C, se răcește, se adaugă 300 ml apă și se lasă să stea 12 ore. Se separă uleiul care precipită la agitare și frecare. Se filtrează, se spală cu apă până devine incolor (se recristalizează din ligroină, se recristalizează din acid acetic glacial și se precipită cu apă) pentru a obține aproximativ 86 g 6-carbethoxy-2,4-dibromo- olivetol (IV). 0,035 g catalizator paladiu-carbon în flacon de hidrogenare de 25 ml. Se saturează cu H2 (presiune - 2,8 Kg/cm2) și se adaugă 0,33 g (IV) în 5 ml acid acetic glacial, care absoarbe 39,5 cm3 H2 la presiune atmosferică în 1 1/2 ore la 60-70øC. Se filtrează și se acidifică la 0øC cu HCl 6N rece ca gheața. Se extrage cu eter și se usucă, se evaporă în vid. Se recristalizează uleiul din ligroină și apoi din acid acetic glacial prin adăugarea de apă pentru a obține aproximativ 0,2 g 6-carbethoxyolivetol (V). (IV) poate fi, de asemenea, hidrogenat la temperatura camerei și la presiune atmosferică pe 1/2 g catalizator Palladium-Carbon prin dizolvarea a 70 g în 500 ml NaOH 1 N. Se încălzesc 35 g (V) cu 45 g NaOH în 170 ml apă timp de două ore sau până când nu se mai elimină CO2. Se răcește, se acidifică cu HCl 6N și se fierbe 3 minute. Se extrage uleiul cu eter și se usucă, se evaporă eterul în vid (se poate distila pe coloana Vigreux 123/0.01, baie de ulei 160o C) și se lasă uleiul la frigider până când devine cristalin pentru a obține aproximativ 21 g olivetol.
Olivetol
Se prepară acidul 3,5-dimetoxibenzoic așa cum este descris în altă parte, iar la o soluție de 18,2 g în 250 ml tetrahidrofuran uscat sub N2 se adaugă 1 g LiH 85%, se agită timp de 14 ore și apoi se refluxează timp de o jumătate de oră. Se adaugă o soluție de aproximativ 1,3 M butillitiu în eter, agitând și răcind cu gheață până când amestecul de reacție dă un test Gilman pozitiv. Se adaugă apoi 500 ml apă cu gheață, se extrage cu eter și se usucă, se evaporă în vid faza organică pentru a obține un ulei galben care se dizolvă într-o cantitate egală de etanol absolut; se lasă la frigider 12 ore pentru a precipita. Se filtrează și se evaporă în vid etanolul până la jumătate de volum pentru a obține mai mult precipitat pentru un total de 18 g 1-(3,5-dimetoxifenil)-1 pentanonă (I). 5,64 g (I) în 200 ml metanol; 0,66 g Pd(OH)2 20% pe carbon și hidrogenare la temperatura camerei și presiune atmosferică timp de două până la trei ore (sau utilizarea altei metode de reducere descrise aici). se filtrează și se evaporă în vid pentru a obține olivetol dimetil eter (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (densitate 1,7, decolorat cu fosfor roșu) și se agită trei ore la 115-125øC sub N. Se usucă, se evaporă în vid sau se toarnă în 100 ml apă cu gheață și se extrage cu clorură de metilen; se spală clorura de metilen cu apă și se usucă, se evaporă în vid (se poate distila 160-170/3-4) pentru a obține 3,5 g olivetol.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metoda I
Această metodă dă un randament de aproximativ 50 % pentru THC și de aproximativ 90 % pentru analogul 1',1'-dimetilpentil. Olivetol 4,74 g (sau cantitate echimolară de analog), 4,03 g (+) cis sau trans p-methadien (2,8)-ol-1 (se poate utiliza compusul racemic, dar randamentul va fi la jumătate), 0,8 g acid p-toluensulfonic în 250 ml benzen; reflux două ore (sau se utilizează 0,004 moli acid trifluoracetic și reflux cinci ore). Se răcește, se adaugă eter, se spală cu NaHCO3 și se usucă, se evaporă în vid pentru a obține aproximativ 9 g de amestec (se poate cromatografia pe 350 g gel de siliciu benzenul eliberează THC; benzen:eter 98:2 eliberează un produs inactiv; apoi benzen:eter 1:1 eliberează olivetol nereacționat; se evaporă în vid pentru a recupera olivetol).
Metoda 2
Se dizolvă olivetolul sau analogul și p-menthadienolul sau p-methatriena (1,5,8) în 8 ml SO2 lichid într-o bombă și se fumează 70 de ore la temperatura camerei. Se procedează ca mai sus pentru a obține un randament de aproximativ 20%. L (-)-delta-1(6)- THC. Conversia (-) alfa- pinenului în (-) verbenol. Se adaugă 1M(-) verbenol (verbenolul racemic va da un randament de jumătate), 1M olivetol sau analog cu clorură de metilen ca solvent. Se adaugă eterat de BF3 și se lasă să stea la temperatura camerei o jumătate de oră pentru a obține un randament de aproximativ 35 % după evaporare în vid sau purificare ca mai sus pentru a recupera olivetolul care nu a reacționat. Solventul și catalizatorul utilizate în metoda 1 de mai sus vor funcționa, probabil, de asemenea. Se poate utiliza verbenol cis sau trans. În lucrarea JCS se adaugă 1 g BF3-etherat la o soluție de 1 g olivetol și 1,1 g verbenol în 200 ml clorură de metilen și se lasă să stea două ore la temperatura camerei. JACS 94,6164(1972) recomandă două ore la -10 °C, apoi o jumătate de oră la temperatura camerei și utilizarea verbenolului cis mai degrabă decât trans (acesta din urmă se descompune treptat la temperatura camerei). Reacția se efectuează, de asemenea, sub azot, folosind de două ori mai mult verbenol decât olivetol, 0,85 ml BF3 eterat și 85 ml clorură de metilen/g verbenol (ambele proaspăt distilate pe hidrură de calciu) pentru a obține cca. 50% randament. A se vedea, de asemenea, JACS 94,6159(1972) pentru utilizarea citralului și Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) pentru utilizarea p-TSA. În sinteza THC cu verbenol, izomerul cis este preferabil izomerului trans, deoarece acesta din urmă se descompune la temperatura camerei. Pinenul sau cawona dau THC activi.
Metoda 3
L(-)-delta-1 și delta-1(6) THC. 1M oxid de (+)-trans-2-carenă (2-epoxicarenă), 1M olivetol sau analog, 0,05 M acid p-toluensulfonic în 10L benzen; reflux două ore și evaporare în vid (sau se poate separa olivetolul nereacționat ca mai sus) pentru a obține un randament de aproximativ 30% THC. Olivetolul poate fi, de asemenea, separat conform descrierii de mai jos. Pentru sinteza 2-epoxi-carenei (oxid de delta-4-carenă) din delta-4-carenă (preparare prezentată ulterior), a se vedea prepararea p-metadieneolului (metoda 2). Oxidul de 3-carene dă un randament de 20% de delta-1(6) THC.
Metode pentru THC racemic
Delta-3 THC
1M pulegonă, 1M olivetol sau analog, 0,3 M POCl3, reflux patru ore în 1 L benzen și evaporare în vid sau se toarnă în exces NaHCO3 saturat și se extrage cu NaOH diluat pentru a recupera olivetolul nereacționat. Se usucă și se evaporă în vid stratul de benzen pentru a obține THC.
Delta-1(6) THC din canabidiol
Se refulează 1 g cannabidiol, 60 mg acid p-toluensulfonic (sau acid trifluoroacetic 0,003 M) în 50 ml benzen timp de 1 1/2 ore. Se evaporă în vid pentru a obține aproximativ 0,7 g THC. Alternativ, se adaugă 1,8 g cannabidiol la 100 ml HCl 0,005N și se refulează timp de patru ore. Se procedează ca mai sus pentru a obține aproximativ 0,5 g THC.
Analogi azotați ai Delta-3 THC
5,4 g olivetol sau analog 0,03M, 5,8 g clorhidrat de 4-carbethoxy-N-benzyl-3- piperidone sau analog 0,03M dau o sinteză veche și greoaie, iar Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), partea 3, cap. IX-XII (1962) oferă informații privind compușii înrudiți) în 10 ml acid sulfuric concentrat. Acidul sulfuric concentrat se adaugă picătură cu picătură, cu răcire. Se adaugă 3 ml POCl3 și se agită la temperatura camerei timp de 24 de ore. Neutralizați cu NaHCO3 pentru a precipita 2,3 g (I). Se filtrează; se spală precipitatul cu NaHCO3 și se recristalizează din acetonitril. Se dizolvă 4,3 g (I) în 30 ml anizol și se adaugă 0,1 M metil MgI în 50 ml anizol. Se agită 12 ore și se evaporă în vid sau se acidifică cu acid sulfuric, se neutralizează cu NaHCO3 și se filtrează; se spală pentru a obține 2,4 g N-benzil analog de THC. Se recuperează olivetolul nereacționat ca de obicei.
Analogii 5-aza prezentați în JOC ref. par să fie activi, dar folosesc ca precursor intermediarul pironă din anumite căi de sinteză a THC.
Delta-1(6) THC
Această cale de sinteză permite să se pornească de la alchilresorcinol dimetil eter fără a utiliza un compus de tip verbenol sau ciclohexanonă.
Sinteza aldehidei olivetol
La o soluție agitată de fenillitiu (1,6 g bromobenzen și 0,16 g Li) în 50 ml eter, se adaugă 0,01M olivetol dimetil eter (sau analog - a se vedea în altă parte aici pentru preparare) în 5 ml eter și reflux 4 ore. Se adaugă 5 ml N-metilformanilidă, se refluxează 1 oră și se spală cu 2x50 ml acid sulfuric diluat, 50 ml apă, 25 ml NaCl saturat și se usucă, se evaporă în vid eterul (se poate dizolva în benzen și filtra prin 100 g de alumină) pentru a obține 60% randament de aldehidă dimetilolivetol (I) (se recristalizează din eter-pentan). Se poate recupera materia primă nereacționată prin refluxarea distilatului în vid 3 ore cu exces de HCl 10%, îndepărtarea stratului organic și extragerea stratului apos cu eter: se spală și se usucă, se evaporă în vid straturile de eter combinate. Într-un balon cu fund rotund de 200 ml cu 3 gâturi, prevăzut cu un agitator, un condensator de reflux, o pâlnie de picurare și un tub de admisie a azotului, se introduce un jet rapid de azot și, în jetul care iese din gâtul central, se taie 1,5 g de litiu în aproximativ 70 de bucăți și se aruncă în balonul care conține aproximativ 25 ml eter uscat. Se pun fitingurile în poziție, se încetinește curentul de azot și se adaugă 1/2 din soluția de 9,2 g clorură de n-butil în 25 ml eter uscat. Se începe agitarea și se adaugă restul de clorură de n-butil într-un ritm care să asigure un reflux ușor. Se continuă agitarea și refluxul timp de 2 ore și se adaugă 15 ml dimetil eter de olivetol în 25 ml eter uscat. Se refulează 2 ore și se adaugă picătură cu picătură o soluție de 15 ml N-metilformanilidă în 25 ml eter uscat, agitând la o viteză suficientă pentru a produce reflux. Se continuă agitarea 1 oră, se tratează cu acid sulfuric 3% și apoi se toarnă în exces acest acid. Se îndepărtează stratul superior și se extrage stratul apos de două ori cu eter. Se spală straturile combinate de eter cu NaHCO3 apos diluat și apă și se usucă, se evaporă în vid eterul (se poate distila 148-52/0,3) pentru a obține 78% (I). JACS 65,361(1943). Un amestec de 6,5 g (I) (sau analog), 20 ml piridină, 1 ml piperidină și 9 g acid malonic se încălzește pe baie de aburi 1 oră. Se adaugă încă 1 g acid malonic și se încălzește încă 1/2 oră. Se refluxează 1/2 oră și se toarnă în exces HCl 10% înghețat, agitând ocazional timp de 2 ore. Se filtrează și se usucă pentru a obține 6 g acid 2,6-dimetoxi-4-n-amicinamic (II) (se recristalizează din etanol). 10 g (II), 40 ml izopren 80% și 40 ml xilen sau toluen uscat se încălzesc într-un autoclav la 185øC timp de 15 ore. Se răcește, se diluează cu 160 ml eter de petrol și se agită cu 100 ml Na2CO3 aq. saturat. Se lasă să stea și se separă stratul mijlociu. Se spală stratul mijlociu cu un amestec de eter de petrol și Na2CO3 aq. diluat și se separă din nou stratul mijlociu și se tratează cu 75 ml HCl 10% și 75 ml eter. Se agită, se separă stratul apos și se spală eterul de 3 ori cu apă. Se usucă și se evaporă în vid eterul și se dizolvă reziduul în eter de petrol. Solidul care se desprinde după aproximativ 10 minute este neschimbat (II). Se filtrează și se lasă la frigider peste noapte și se usucă și se evaporă în vid pentru a precipita aproximativ 7 g de 1-metil-5 (2,6- dimetoxi-4-n-amilfenil)-1-ciclohexen-4-COOH (III) (se recristalizează din eter de petrol). 1 g (III) în 5 ml eter uscat se adaugă la 10 ml 3M MeMgI (din 0,21 g Mg și 1,2 g iodură de metil) în eter, se încălzește la 130øC pentru evaporarea solventului, iar uleiul se menține la temperatura băii de 165øC timp de 1/2 oră. Se răceș te în baie de gheață uscată-acetonă ș i se adaugă cu precauție un amestec de clorură de amoniu-apă cu gheață pentru a descompune excesul de reactiv Grignard. Se acidifică cu HCl diluat ș i se extrage cu eter. Se spală cu NaCl, K2CO3 diluat, NaCl și se usucă, se evaporă în vid pentru a obține derivatul dimetilic (IV). Reflux (IV) în 25 ml benzen cu 100 mg acid p-toluensulfonic timp de 1 oră cu o capcană Dean-Stark și uscare, evaporare în vid (sau spălare cu NaHCO3, NaCl mai întâi) pentru a obține THC sau analog. Hidroliza benzopiroanelor (pentru sinteză, a se vedea în altă parte aici) va produce compuși de tipul (III) care vor funcționa în această sinteză. Hidroliza se desfășoară după cum urmează [JCS 926(1927)]: Se adaugă 10 g de benzopironă la 20 g NaOH 30%, se răcește și se agită 1 oră cu 19 ml metilsulfat. Se extrage uleiul cu eter și se usucă, se evaporă în vid pentru a obține esterul. Se acidifică soluția apoasă și se filtrează, se spală, se dizolvă ppt. în carbonat de sodiu și se acidifică, se filtrează pentru a obține acidul liber. Atât acidul, cât și esterul vor funcționa în această sinteză.
Analogi delta-3 THC
11,6 g 5-(1,2-dimetil))-heptyl resorcinol sau cantitate echimolară de olivetol sau alt analog, 9,2 g 2-carbethoxy-5-metil ciclohexanonă (4-carbethoxy- 1-metil-3-ciclohexanonă), 5 g POCl3, 70 ml benzen uscat (se protejează de umiditate cu tub de CaCl2). Se fierbe 5 minute (evoluție HCl) și se lasă să stea la temperatura camerei 20 de ore. Se toarnă în NaHCO3 10%, se separă stratul de benzen și se spală cu 3x50 ml NaHCO3 10%. Se usucă și se evaporă în vid benzenul și se recristalizează din 50 ml acetat de etil pentru a obține 6,6 g de pironă (I). 4,5 g (I), 150 ml benzen; se adaugă picătură cu picătură la o soluție preparată din 7,8 g Mg, 18 ml iodură de metil și 90 ml eter. Se refluxează 20 de ore și se adaugă 45 ml NH4Cl saturat. Se separă stratul organic și se extrage faza apoasă cu benzen. Se combină stratul organic și benzenul și se usucă, se evaporă în vid pentru a obține analogul THC.
Analogi Delta-3 THC din rezorcinol
22 g rezorcinol, 36 g 4-carbethoxi-1-metil-3-ciclohexanonă, 20 g acid polifosforic; se încălzește la 105øC și, când reacția exotermică care are loc se diminuează, se încălzește la 140øC timp de o jumătate de oră. Se toarnă pe apă cu gheață; se filtrează; se spală cu apă și se recristalizează în etanol pentru a obține 34 g de pironă (I). 6,4 g (I), 8 ml caproil-Cl sau analog (pentru preparare, a se vedea referința de mai sus, pagina 84); se încălzește pe baie de ulei (se poate folosi ulei mineral) la 120 °C până când reacția exotermică scade (evoluție HCl). Se răcește și se toarnă în etanol. Se filtrează pentru a obține 8 g de precipitat (II). 3,2g (II), 4,4g AlCl3 uscat; se încălzește pe baie de ulei la 170øC timp de o oră. Se răcește și se adaugă HCl; se filtrează și se dizolvă precipitatul în 7 ml NaOH 2N. Se filtrează și se acidifică cu HCl pentru a precipita 1,4 g (III) (recristalizare-etanol). Se testează activitatea. Se utilizează benzoil-Cl sau anhidridă benzoică pentru esterificarea grupei OH (aceasta poate să nu fie necesară), metil MgBr sau metil MgI pentru metilarea grupei ceto ș i acid sulfuric pentru deshidratare ș i hidrogenare, astfel cum se descrie în altă parte, pentru a obține analogul THC. Deoarece analogul de THC rezultat are lanțul lateral în poziția 6', acesta poate să nu fie activ. Această lucrare oferă, de asemenea, o sinteză pentru analogii THC cu lanțul lateral în poziția 4', dar, din nou, activitatea lor la om este necunoscută. Verbenolul etc. ar trebui să funcționeze în această sinteză, evitând astfel necesitatea etapei de metilare.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol sau analog, 1 M citral în eterat de BF3 10% în benzen aproximativ opt ore la 5-10øC. Se extrage olivetolul care nu a reacționat cu NaOH diluat și se evaporă eterul în vid pentru a obține un randament de aproximativ 20 % de THC trans și 20 % de THC cis care poate fi transformat în izomerul trans activ prin reacție cu BBr3 în clorură de metilen la -20 °C timp de 1 1/2 ore. Alternativ, reacția poate fi efectuată în eterat de BF3 1 % în clorură de metilenă pentru a obține 20 % Delta-1 THC.
Analogi Delta-3 THC
7,6 g 5-n-heptyl resorcinol sau analog în cantitate echimolară, 6,6 g (0,037M) 4-carbethoxy-1-metil-3-ciclohexanonă sau analog, 5,8 g POCl3 în 60 ml benzen. Se refluxează 5 ore, se răcește și se toarnă în NaHCO3 pentru a obține aproximativ 6 g analog THC și încă 1 g prin concentrarea licoarei-mamă sau se procedează așa cum este descris în altă parte aici pentru a recupera resorcinolul care nu a reacționat. 3-carbethoxi-1-metil-2 sau 4-ciclohexanona, 2-carbethoxi-ciclohexanona etc. vor da probabil și analogi activi de THC.
Analogi delta-3 THC
1,75 g acid 2-Br-4-metil-benzoic, 1,5 g olivetol sau analog, 10 ml Na OH 1N și se încălzesc până la fierbere; se adaugă 0,5 ml CuSO4. Se filtrează; se spală cu etanol și se recristalizează din etanol pentru a obține (I). 10 g (I) în 150 ml benzen; se adaugă la metil-MgI preparat din 47,5 g iodură de metil, 8 g Mg, 120 ml eter. Reflux 15 ore, răcire și turnare pe gheață. Se adaugă NH4Cl saturat și se separă eterul. Se spală de două ori cu apă, se usucă și se evaporă eterul în vid pentru a obține THC.
Precursori pentru sinteza THC
(-)Verbenol
Alfa-pinena racemică va da verbenol racemic care va da jumătate din producția de (-)verbenol.
27 g (-)alfa-pinen în 500 ml benzen uscat; se încălzește și se menține temperatura la 60-65 °C pe toată durata operațiunii. Se adaugă amestecând timp de 20 de minute 84 g tetraacetat de plumb uscat (uscat peste P2O5). Se amestecă o jumătate de oră; se răcește și se filtrează și se adaugă filtratul în apă. Se filtrează și se evaporă în vid stratul de benzen (se poate distila 96-7/9) pentru a obține 21,2 g cis-2-acetoxi-pin-3-enă (I). Se adaugă 5 g (I) în 25 ml acid acetic glacial; se menține la 20 °C timp de o jumătate de oră, se adaugă apă și se extrage cu eter. Se spală extractul cu Na2CO3 apos și se evaporă eterul în vid (se poate distila 97-8/9) pentru a obține 4,3 g acetat de trans-verbenil (II). Se hidrolizează (II) cu NaOH pentru a obține verbenolul (-) cis și trans.
Compușii I-III pot da analogi activi ai THC dacă sunt utilizați în locul olivetolului pentru sinteză.
45 g 1-(3,5-dimetoxifenil)-1-hexanonă (I) sau analog (pentru preparare a se vedea următoarele metode) în 400 ml eter și 0,3 M metil-MgI în 150 ml eter reacționează pentru a da 49 g 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-heptanol (II). Se încălzesc 49 g (II) cu 1 ml acid sulfuric 20% la 105-125øC/30mm timp de 1 1/2 ore pentru a obține 34 g de compus 2-heptene (III). 33 g (III) în 100 ml etanol, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI hidrogen, 150øC pentru a obține 26 g de 2-heptan (IV). 26 g (IV), 118 ml iodură de hidrogen 57%; se adaugă 156 ml anhidridă acetică și se încălzește la 155o C timp de două ore pentru a obține 22 g de resorcinol.
Olivetol
Se reduce acidul 3,5-dimetoxibenzoic cu hidrură de litiu-aluminiu la alcool 3,5-dimetoxibenzilic (I). la 10,5 g (I) în 100 ml clorură de metilen la 0ø C se adaugă 15 g PBr3; se încălzește la temperatura camerei și se agită timp de o oră. Se adaugă puțină apă cu gheață și apoi mai multă clorură de metilen. Se separă și apoi se usucă, se evaporă în vid clorura de metilen. Se adaugă eter de petrol pentru a precipita aproximativ 11,5 g de bromură de benzil (II). La 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml eter la 0ø C, se adaugă butil (sau alt alchil)-Li (16% în hexan) și se agită timp de patru ore la 0ø C. Se adaugă NH4Cl saturat și se extrage cu eter. Se usucă și se evaporă eterul în vid (se poate distila 100/0,001) pentru a obține aproximativ 4,5 g olivetol dimetil eter (III) sau analog. Se distilează apă dintr-un amestec de 90 ml piridină, 100 ml HCl concentrat până când temperatura este de 21 0øC. Se răcește la 140 °C și se adaugă 4,4 g (III); se refulează două ore sub N2. Se răcește și se toarnă în apă. Se extrage cu eter și se spală cu NaHCO3. Se face pH 7 și se usucă, se evaporă în vid pentru a obține 3,8 g olivetol care poate fi cromatografiat pe 200 g gel de silice (eluat cu CHCl3) sau distilat (130/0,001) pentru purificare.
Olivetol
Se dizolvă 100 g acid malonic în 360 g piridină uscată și se încălzește la 48-52 °C timp de 40 de ore cu 100 g n-hexaldehidă (n-capronaldehidă) sau omolog. Se răceș te în baie de gheață ș i, sub agitare, se adaugă picătură cu picătură 150 ml acid sulfuric concentrat rece ca gheața (se menține temperatura sub 5øC). După adăugare, se adaugă apă pentru dizolvarea precipitatului ș i se extrage cu eter de două ori. Se usucă, se evaporă în vid eterul și se distilează (70/0,7 sau 102/5) pentru a obține aproximativ 98 g acid 2-octenoic (I). 95 g (I) în 300 ml eter; se răcește la -5øC și se adaugă încet o soluție de diazometan în exces în eter uscat pe KOH și se lasă să reacționeze timp de aproximativ o oră. Se lasă să stea 12 ore, se evaporă în vid și se distilează (91/17) pentru a obține aproximativ 94 g metil- 2-octenoat clar (II). La 16,3 g Na în 210 ml etanol se adaugă 93 g etil-acetoacetat (etil-3-oxo-butanoat), se încălzește până la fierbere și se adaugă picătură cu picătură 92 g (II) în 20 de minute. Se filtrează, se spală cu etanol și se dizolvă precipitatul în 800 ml apă. Se răcește la 0ø C și se adaugă încet 80 ml HCl concentrat rece ca gheața până la precipitat. Se filtrează, se spală cu apă și se ligroină pentru a obține aproximativ 108 g 6-carbethoxi-4,5-dihidro-olivetol (III) (se recristalizează din eter de petrol). La 104 g (III) în 260 ml acid acetic glacial la temperatura camerei cu agitare bună, se adaugă picătură cu picătură timp de o oră 69 ml brom. Se încălzește timp de 4-5 ore la 60o C, se răcește, se adaugă 300 ml apă și se lasă să stea 12 ore. Se separă uleiul care precipită la agitare și frecare. Se filtrează, se spală cu apă până devine incolor (se recristalizează din ligroină, se recristalizează din acid acetic glacial și se precipită cu apă) pentru a obține aproximativ 86 g 6-carbethoxy-2,4-dibromo- olivetol (IV). 0,035 g catalizator paladiu-carbon în flacon de hidrogenare de 25 ml. Se saturează cu H2 (presiune - 2,8 Kg/cm2) și se adaugă 0,33 g (IV) în 5 ml acid acetic glacial, care absoarbe 39,5 cm3 H2 la presiune atmosferică în 1 1/2 ore la 60-70øC. Se filtrează și se acidifică la 0øC cu HCl 6N rece ca gheața. Se extrage cu eter și se usucă, se evaporă în vid. Se recristalizează uleiul din ligroină și apoi din acid acetic glacial prin adăugarea de apă pentru a obține aproximativ 0,2 g 6-carbethoxyolivetol (V). (IV) poate fi, de asemenea, hidrogenat la temperatura camerei și la presiune atmosferică pe 1/2 g catalizator Palladium-Carbon prin dizolvarea a 70 g în 500 ml NaOH 1 N. Se încălzesc 35 g (V) cu 45 g NaOH în 170 ml apă timp de două ore sau până când nu se mai elimină CO2. Se răcește, se acidifică cu HCl 6N și se fierbe 3 minute. Se extrage uleiul cu eter și se usucă, se evaporă eterul în vid (se poate distila pe coloana Vigreux 123/0.01, baie de ulei 160o C) și se lasă uleiul la frigider până când devine cristalin pentru a obține aproximativ 21 g olivetol.
Olivetol
Se prepară acidul 3,5-dimetoxibenzoic așa cum este descris în altă parte, iar la o soluție de 18,2 g în 250 ml tetrahidrofuran uscat sub N2 se adaugă 1 g LiH 85%, se agită timp de 14 ore și apoi se refluxează timp de o jumătate de oră. Se adaugă o soluție de aproximativ 1,3 M butillitiu în eter, agitând și răcind cu gheață până când amestecul de reacție dă un test Gilman pozitiv. Se adaugă apoi 500 ml apă cu gheață, se extrage cu eter și se usucă, se evaporă în vid faza organică pentru a obține un ulei galben care se dizolvă într-o cantitate egală de etanol absolut; se lasă la frigider 12 ore pentru a precipita. Se filtrează și se evaporă în vid etanolul până la jumătate de volum pentru a obține mai mult precipitat pentru un total de 18 g 1-(3,5-dimetoxifenil)-1 pentanonă (I). 5,64 g (I) în 200 ml metanol; 0,66 g Pd(OH)2 20% pe carbon și hidrogenare la temperatura camerei și presiune atmosferică timp de două până la trei ore (sau utilizarea altei metode de reducere descrise aici). se filtrează și se evaporă în vid pentru a obține olivetol dimetil eter (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (densitate 1,7, decolorat cu fosfor roșu) și se agită trei ore la 115-125øC sub N. Se usucă, se evaporă în vid sau se toarnă în 100 ml apă cu gheață și se extrage cu clorură de metilen; se spală clorura de metilen cu apă și se usucă, se evaporă în vid (se poate distila 160-170/3-4) pentru a obține 3,5 g olivetol.