Pasul 1: 1 -> 2
Sinteza lui 2: Din depozit, obțineți un balon cu fund rotund (RB) 14/20 de 50 ml și o pâlnie de adiție cu braț lateral 14/20 corespunzătoare. Într-o hotă bună, puneți 1,0 g (5,9 mmol) m-cloropropiofenonă, 1, în balonul cu fund rotund (RB) de 50 mL (obțineți din depozit) prins deasupra unui agitator magnetic, adăugați 5 mL diclormetan, CH2Cl2, și o bară de agitare magnetică și agitați până când solidul este dizolvat. Se pune pâlnia de adiție pe balon. Se pun 6,0 mL (6,0 mmol) de soluție 1,0 M de Br2 în CH2Cl2 în pâlnie și se adaugă câteva picături în balon. Dacă reacția nu începe imediat (după cum se apreciază prin dispariția culorii bromului), încălziți flaconul pentru scurt timp cu mâna sau cu o baie de apă caldă. Odată ce reacția începe, culoarea bromului va dispărea rapid, iar balonul trebuie pus într-o baie de gheață. Soluția de brom se poate adăuga acum picătură cu picătură în balon, agitând; se adaugă soluția de brom suficient de repede pentru ca culoarea bromului să dispară înainte de adăugarea următoarei picături (Nota 1).
Izolarea lui 2: După ce s-a adăugat tot bromul, se scoate pâlnia de picurare, se adaugă două cipuri de fierbere și se instalează un aparat de distilare simplu prin înlocuirea pâlniei de adăugare cu un cap de distilare la scară mică obținut din depozit. Se introduce termometrul special cu racord la masă și se conectează condensatorul la apă. Se distilează solventul din amestecul de reacție plasând balonul agitat într-un pahar cu apă caldă menținută la aproximativ 55-70 °C cu ajutorul unei plăci încălzitoare. După ce s-a distilat tot CH2Cl2 (se vor colecta puțin mai puțin de 10 ml din cauza pierderilor prin evaporare; temperatura distilatului ar trebui să crească până la 40 °C bp a CH2Cl2 și apoi să scadă atunci când CH2Cl2 nu mai distilează Nu continuați să încălziți după ce se întâmplă acest lucru), îndepărtați aparatul de distilare.
Etapa 2: 2 -> 3a.
Sinteza 3a: Cantitatea mică de lichid dens rămasă în balon în această etapă este 2 (2-bromo-3'-cloropropiofenonă), care este un lacrimogen ușor (a se vedea avertismentele de mai sus). Cu ajutorul unei pâlnii, se adaugă în balon 10 ml dintr-un amestec 50:50 de 5 ml t-butilamină și 5 ml N-metilpirrolidinonă (NMP) și se încălzește balonul (neetanșat) într-o baie de apă la 55-60 °C, agitând timp de 10 minute (Nota 2).
Izolarea unei soluții eterice de 3a: Balonul conține acum 3a, forma de bază liberă a bupropionului. (Deși cea mai mare parte a lacrimogenului 2 a fost consumată în formarea 3a, trebuie să continuați să lucrați sub glugă). În afară de 3a, în balon mai există două substanțe: excesul de t-butilamină și solventul NMP. Toate cele trei substanțe sunt solubile în eter, dar ultimele două sunt solubile și în apă, în timp ce 3a ca bază liberă nu este. Vom profita de aceste diferențe de solubilitate pentru a izola produsul nostru în formă pură. Se transferă conținutul balonului într-o pâlnie de separare, se adaugă 25 ml apă și se extrage amestecul de 3 ori cu porții de 25 ml eter, adunându-se și combinându-se extractele eterice într-un pahar de laborator. Nu uitați să agitați bine pâlnia de separare în timpul fiecărei extracții și să așteptați separarea completă a straturilor. (Atenție! Eterul este foarte volatil și se va dezvolta presiune!) Stratul (straturile) de eter va (vor) fi deasupra și va (vor) conține produsul dumneavoastră, 3a, în timp ce stratul apos va fi la bază. Stratul apos conține solventul NMP și excesul de t-butilamină; aruncați acest strat, clătiți pâlnia cu apă și readuceți extractele eterice combinate în pâlnia de separare. Se agită soluția de eter de cinci ori cu noi porții de 25 ml de apă de fiecare dată, permițând straturilor să se separe de fiecare dată și apoi aruncând stratul de apă. Transferați soluția de eter într-un balon Erlenmeyer curat și uscat și eliminați apa rămasă agitând-o în paharul cu Na2SO4 anhidru. Trebuie să adăugați Na2SO4 până când materialul nou se învârte liber în solvent fără să se aglomereze. Prelevați 2 până la 3 ml (o pipetă Pasteur) din această soluție de eter într-o fiolă și lăsați eterul să se evapore în dulapul dvs. până data viitoare, astfel încât să puteți efectua o RMN a aminei libere 3a în CDCl3. Efectuați RMN C-13 dacă vi se cere acest lucru.
Etapa 3: 3a -> 3b.
În acest moment, paharul conține o soluție de bază liberă de bupropion, 3a, în eter. Ca majoritatea aminelor, baza liberă a acestui compus este solubilă în eter și insolubilă în apă. Dar atunci când 3a reacționează cu un acid, va forma o sare care va avea proprietăți opuse de solubilitate, fiind insolubilă în eter, dar solubilă în apă. Majoritatea produselor farmaceutice sunt amine, cum ar fi bupropionul, și sunt aproape întotdeauna comercializate și administrate în forma lor de sare, de obicei clorura. Conform unei convenții vechi, clorurile de amine în farmacie și medicină sunt denumite "clorhidrat": de exemplu, clorhidrat de morfină, clorhidrat de fluoxetină (Prozac). Vom forma sarea clorhidrat într-un amestec de solvenți format în principal din eter, astfel încât să precipite sub formă cristalină.
Sinteza de 3b: Se decantează soluția de eter printr-o pâlnie ușor astupată cu bumbac într-un pahar uscat răcit într-o baie de gheață. Pulberea albă rămasă în urmă este agentul de uscare, Na2SO4. Spălați orice reziduu 3a din această pulbere amestecând-o cu suficient eter proaspăt pentru a o acoperi, lăsați-o să se decanteze și decantați eterul prin aceeași pâlnie cu dop de bumbac în paharul din baia de gheață. Puteți apoi să aruncați dopul de bumbac și desicantul Na2SO4. Cu ajutorul unei pipete Pasteur, adăugați o soluție 2:10 v:v de HCl conc.:alcool izopropilic picătură cu picătură, amestecând manual, la soluția de eter răcită până când conținutul paharului este acid la pH-ul hârtiei. Vor fi necesare câteva pipete pline (nota 3); se testează pH-ul atingând o baghetă de agitare umezită cu soluție cu o bucățică de hârtie pH umezită cu apă. Aproximativ la jumătatea distanței până la punctul de echivalență, în paharul de laborator vor începe să se formeze cristale albe strălucitoare de clorhidrat de bupropion, 3b. Când pH-ul paharului este < 3, a fost adăugat suficient acid.
Izolarea 3b: Se acoperă ușor paharul cu o sticlă de ceas și se lasă să se răcească complet timp de 5-10 minute în baie de gheață. Se colectează cristalele prin filtrare delicată în vid, se spală de două ori cu porții mici de eter și se lasă să se usuce la aer. (Nu forțați un flux rapid de aer prin cristale în timpul filtrării în vid; dacă o faceți, acestea pot dezvolta o sarcină electrică statică și, atunci când sunt abordate cu o spatulă, vor sări în jurul mesei ca fasolea mexicană săltăreață). Când cristalele sunt uscate, determinați masa, calculați procentul de randament și determinați mp.
Note experimentale:
Nota 1. Ar trebui să puteți observa formarea unor bule mici acolo unde soluția de brom cade în balon. Din ce credeți că sunt formate aceste bule? Dacă umiditatea este suficient de mare, este posibil să observați o ceață sau vapori care ies din gura balonului pe măsură ce reacția are loc: ce este aceasta? Alogenații alfa sunt catalizați de acizi; explică acest lucru de ce această reacție este adesea lentă la început, dar apoi avansează rapid?
Nota 2. Deplasarea unui atom de brom de către o amină este de obicei un proces SN2. De ce vă așteptați ca reacția pe care o realizați, folosind t-BuNH2, să fie mult mai lentă decât aceeași reacție folosind metil amină? Ce alte reacții ar putea concura cu reacția SN2, care formează bupropion? Alegerea solventului în aceste reacții poate fi foarte importantă. Încercați să găsiți o discuție despre efectele solventului în reacțiile SN2 în manualul dumneavoastră, în bibliotecă sau pe internet.
Nota 3. Soluția de HCl a fost obținută prin amestecarea a 2 ml HCl concentrat (12,0 M) cu 10 ml alcool izopropilic. Presupunând că nu există contracție sau expansiune de volum la amestecare, care este molaritatea soluției rezultate? De câți ml ar trebui să aveți nevoie dacă toată materia primă (5,9 mmol 1) a fost transformată în întregime în 3a?
Curățarea:
Extractele apoase pot fi spălate la scurgere cu multă apă FRIGIDĂ. Filtratul eteric se aruncă în recipientul de deșeuri corespunzător din hotă.
Last edited by a moderator: