O desejo compulsivo de comer, comer e voltar a comer depois de consumir canábis, mesmo que o estômago não concorde com isso, é simultaneamente uma maldição e uma salvação. Tudo depende do objetivo da utilização desta planta. E o mecanismo recém-descoberto da ação dos canabinóides no cérebro revelou-se paradoxal: o apetite indomável é provocado pela estimulação dos neurónios hipotalâmicos que normalmente formam a sensação de saciedade. Também aqui, os "invasores bacterianos" - as mitocôndrias - estavam envolvidos.
Este efeito da canábis, popularmente descrito como "a fome", é bem conhecido e é mesmo utilizado na medicina para aumentar o apetite dos pacientes que sofrem de perda de peso devido a uma anorexia dolorosa ou a um tratamento oncológico particularmente tóxico. As substâncias psicoactivas da cannabis, os canabinóides, provocam este efeito. A mais ativa e estudada é o terpenóide delta-9-tetrahidrocanabinol, ou THC. É este canabinóide - sintetizado sob o nome genérico de dronabinol - que está aprovado para utilização médica nos Estados Unidos, no Canadá e em alguns países europeus. Uma vez que as suas vantagens em relação a outros antieméticos e analgésicos são questionáveis, o dronabinol só é prescrito em caso de intolerância à terapia padrão.
Em 2015, investigadores da Universidade de Yale (EUA), liderados por Tamas Horvath, descobriram o paradoxo destes mecanismos: o apetite é despertado pela ativação de circuitos cerebrais, cuja função normal é criar a sensação de saciedade, mas não a fome incontrolável. No entanto, o paradoxo acabou por ser apenas externo: um estudo realizado numa linhagem especial de ratos geneticamente modificados esclareceu a "pirataria" do sistema da sensação de saciedade. Foi explicado por um modo de funcionamento complexo de um grupo especial de neurónios hipotalâmicos que produzem proopiomelanocortina, um precursor de várias hormonas, incluindo a hormona adrenocorticotrópica, as hormonas estimulantes dos melanócitos e o opióide endógeno β-endorfina.
Em 2015, investigadores da Universidade de Yale (EUA), liderados por Tamas Horvath, descobriram o paradoxo destes mecanismos: o apetite é despertado pela ativação de circuitos cerebrais, cuja função normal é criar a sensação de saciedade, mas não a fome incontrolável. No entanto, o paradoxo acabou por ser apenas externo: um estudo realizado numa linhagem especial de ratos geneticamente modificados esclareceu a "pirataria" do sistema da sensação de saciedade. Foi explicado por um modo de funcionamento complexo de um grupo especial de neurónios hipotalâmicos que produzem proopiomelanocortina, um precursor de várias hormonas, incluindo a hormona adrenocorticotrópica, as hormonas estimulantes dos melanócitos e o opióide endógeno β-endorfina.
O elo central na regulação do apetite
A regulação central do apetite é efectuada pelas vias de sinalização hipotalâmicas, predominantemente do núcleo arqueado. O hipotálamo, devido à ausência local da barreira hemato-encefálica, integra os sinais hormonais provenientes do sistema digestivo, do tecido adiposo e do sistema de recompensa cerebral e, de acordo com eles, gera "comandos" que enfraquecem ou aumentam o metabolismo, a motilidade intestinal e o apetite. As células do núcleo arqueado transmitem sinais aos neurónios de ordem II noutras partes do hipotálamo, especialmente no núcleo paraventricular, onde são produzidas as hormonas que regulam a atividade do sistema nervoso simpático e a função da tiroide e das glândulas supra-renais.
Dentro do núcleo em forma de arco do hipotálamo existem duas populações de neurónios que actuam em direcções diferentes e mantêm assim o equilíbrio energético do corpo (a imagem mostra o mecanismo molecular de manutenção desse equilíbrio e de regulação do apetite).
A imagem mostra o mecanismo molecular de manutenção desse equilíbrio e de regulação do apetite. No núcleo em forma de arco do hipotálamo existem duas populações de neurónios que actuam em direcções diferentes e mantêm assim o equilíbrio energético do organismo .
A regulação central do apetite é efectuada pelas vias de sinalização hipotalâmicas, predominantemente do núcleo arqueado. O hipotálamo, devido à ausência local da barreira hemato-encefálica, integra os sinais hormonais provenientes do sistema digestivo, do tecido adiposo e do sistema de recompensa cerebral e, de acordo com eles, gera "comandos" que enfraquecem ou aumentam o metabolismo, a motilidade intestinal e o apetite. As células do núcleo arqueado transmitem sinais aos neurónios de ordem II noutras partes do hipotálamo, especialmente no núcleo paraventricular, onde são produzidas as hormonas que regulam a atividade do sistema nervoso simpático e a função da tiroide e das glândulas supra-renais.
Dentro do núcleo em forma de arco do hipotálamo existem duas populações de neurónios que actuam em direcções diferentes e mantêm assim o equilíbrio energético do corpo (a imagem mostra o mecanismo molecular de manutenção desse equilíbrio e de regulação do apetite).
A imagem mostra o mecanismo molecular de manutenção desse equilíbrio e de regulação do apetite. No núcleo em forma de arco do hipotálamo existem duas populações de neurónios que actuam em direcções diferentes e mantêm assim o equilíbrio energético do organismo .
- Os neurónios que produzem péptidos orexígenos que estimulam o apetite e diminuem a taxa metabólica e o gasto energético são a proteína semelhante à agouti e o neuropeptídeo Y (o péptido predominante do SNC).
- Os neurónios que produzem neuropeptídeos anorexígenos supressores do apetite são a proopiomelanocortina e o transcrito regulado pela cocaína-anfetamina. Pouco se sabe ainda sobre o transcrito regulado pela cocaína-anfetamina. Parece ser um psicoestimulante endógeno, semelhante em efeito à anfetamina e à cocaína, e um potencial alvo para a terapia da dependência. As mutações do gene CARTPT têm sido associadas a uma propensão para o alcoolismo. Pensa-se que o CARTPT desempenha um papel fundamental na modulação da atividade da via dopaminérgica mesolímbica do sistema de recompensa do cérebro. Foi demonstrado que este péptido reduz o apetite e a taxa de acumulação de gordura, e uma diminuição da sua atividade no hipotálamo dos animais (na depressão, por exemplo) conduz à gula e à obesidade.
Ligação periférica na regulação do apetite
Acredita-se que os principais moduladores periféricos do comportamento alimentar são as hormonas insulina, leptina e grelina, que influenciam de forma diferente a atividade dos neurónios hipotalâmicos.
Leptina - é segregada pelas células do tecido adiposo quando o alimento é ingerido, proporcionalmente à quantidade de gordura no corpo, e reduz o apetite.
Insulina - é segregada pelas células β das ilhotas de Langerhans do pâncreas após uma refeição. A ação periférica da insulina é anabólica e anti-catabólica: aumenta a síntese de gorduras e proteínas, aumenta a entrada de glicose nas células (diminuindo o seu nível no sangue), estimula a formação de glicogénio a partir da glicose e inibe a degradação do glicogénio e das gorduras. O efeito central da insulina, pelo contrário, é catabólico - reduz o apetite, deslocando o balanço energético para o lado da "despesa".
Tanto a leptina como a insulina interagem com ambas as populações neuronais: inibem as células NP-y/APB ourexigénicas e activam as células POMC/CART condicionalmente anorexigénicas (ver figura com diagrama molecular). Além disso, a leptina reduz a produção do mediador inibitório GABA dos axónios em contacto com os neurónios POMC. Tudo isto conduz normalmente a um efeito anorexigénico - supressão do apetite.
As células GI sintetizam várias hormonas anorexígenas e apenas um péptido estimulador do apetite, a grelina (hormona da fome). Este é produzido pelas paredes do estômago e do intestino delgado durante a fome e, no cérebro, interage com os receptores da hormona do crescimento (GHSR1a) e estimula a sua secreção, pelo que recebeu o seu nome: hormona do crescimento indutora de libertação (grelina). No núcleo arqueado do hipotálamo, a grelina excita os neurónios NP-y/APB, incitando as pessoas a comer, e também medeia o prazer do álcool e da comida deliciosa.
Pontos de aplicação dos canabinóides neste esquema
Como descobrimos, a consequência da estimulação dos neurónios POMC é uma diminuição do apetite, e a dos neurónios APB é um aumento do apetite. Por conseguinte, seria lógico explicar o fenómeno da "fome" após o consumo de marijuana pela inibição da primeira população de células e/ou pela ativação da segunda. No entanto, um estudo recente realizado pelo grupo de Tamas Horvath descobriu que, na realidade, a cannabis actua exatamente ao contrário: a fome em pessoas bem alimentadas é provocada pela ativação dos neurónios POMC, enquanto as células APB estão "silenciosas".
Com base nas provas recolhidas, os autores do trabalho propuseram um esquema de excitação dos neurónios POMC pelos canabinóides, incluindo duas vias.
Acredita-se que os principais moduladores periféricos do comportamento alimentar são as hormonas insulina, leptina e grelina, que influenciam de forma diferente a atividade dos neurónios hipotalâmicos.
Leptina - é segregada pelas células do tecido adiposo quando o alimento é ingerido, proporcionalmente à quantidade de gordura no corpo, e reduz o apetite.
Insulina - é segregada pelas células β das ilhotas de Langerhans do pâncreas após uma refeição. A ação periférica da insulina é anabólica e anti-catabólica: aumenta a síntese de gorduras e proteínas, aumenta a entrada de glicose nas células (diminuindo o seu nível no sangue), estimula a formação de glicogénio a partir da glicose e inibe a degradação do glicogénio e das gorduras. O efeito central da insulina, pelo contrário, é catabólico - reduz o apetite, deslocando o balanço energético para o lado da "despesa".
Tanto a leptina como a insulina interagem com ambas as populações neuronais: inibem as células NP-y/APB ourexigénicas e activam as células POMC/CART condicionalmente anorexigénicas (ver figura com diagrama molecular). Além disso, a leptina reduz a produção do mediador inibitório GABA dos axónios em contacto com os neurónios POMC. Tudo isto conduz normalmente a um efeito anorexigénico - supressão do apetite.
As células GI sintetizam várias hormonas anorexígenas e apenas um péptido estimulador do apetite, a grelina (hormona da fome). Este é produzido pelas paredes do estômago e do intestino delgado durante a fome e, no cérebro, interage com os receptores da hormona do crescimento (GHSR1a) e estimula a sua secreção, pelo que recebeu o seu nome: hormona do crescimento indutora de libertação (grelina). No núcleo arqueado do hipotálamo, a grelina excita os neurónios NP-y/APB, incitando as pessoas a comer, e também medeia o prazer do álcool e da comida deliciosa.
Pontos de aplicação dos canabinóides neste esquema
Como descobrimos, a consequência da estimulação dos neurónios POMC é uma diminuição do apetite, e a dos neurónios APB é um aumento do apetite. Por conseguinte, seria lógico explicar o fenómeno da "fome" após o consumo de marijuana pela inibição da primeira população de células e/ou pela ativação da segunda. No entanto, um estudo recente realizado pelo grupo de Tamas Horvath descobriu que, na realidade, a cannabis actua exatamente ao contrário: a fome em pessoas bem alimentadas é provocada pela ativação dos neurónios POMC, enquanto as células APB estão "silenciosas".
Com base nas provas recolhidas, os autores do trabalho propuseram um esquema de excitação dos neurónios POMC pelos canabinóides, incluindo duas vias.
- Via pré-sináptica: Quando os canabinóides interagem com os receptores CB1R dos axónios que formam sinapses com os neurónios POMC, a libertação do neurotransmissor inibitório GABA dos neurónios pré-sinápticos (por exemplo, células APB) é bloqueada. Como resultado, os neurónios POMC podem ficar excitados.
- Via mitocondrial (nova e básica): quando os canabinóides interagem com os receptores CB1R dos neurónios POMC mitocondriais, a respiração mitocondrial é estimulada, são produzidas espécies reactivas de oxigénio (ROS) e a expressão da proteína desacopladora mitocondrial 2 (RB2, UCP2) aumenta. É esta proteína que está envolvida na regulação da produção de AFC e do comportamento alimentar.
Mas porque é que, neste caso, as células segregam β-endorfina? O facto é que a α-MSH e a β-endorfina, de ação oposta, são codificadas pelo mesmo gene Pomc, uma vez que são formadas por conversões pós-traducionais a partir do mesmo péptido POMC. Os níveis de expressão dos genes das duas conversões que efectuam esta formação não diferem quando os canabinóides se ligam aos receptores CB1R.
Aparentemente, a α-MSH e a β-endorfina também são produzidas em quantidades iguais neste caso, mas são segregadas seletivamente pelos neurónios POMC. Tamas Horvath e os seus colegas mostraram que cerca de 35% dos botões neuronais POMC que formam sinapses com neurónios do núcleo paraventricular contêm vesículas secretoras com α-MSH ou β-endorfina. Ou seja, esses peptídeos são produzidos de forma síncrona e em quantidades iguais, mas são armazenados separadamente e, mais importante, secretados por neurônios POMC sob o controle de diferentes sinais. A RB2, sob a influência dos canabinóides, "muda a seta" da via de secreção da α-MSH redutora do apetite para a via de secreção da β-endorfina, que causa o desfiladeiro irresistível (e possivelmente a obesidade).
Ainda não se sabe se o efeito descrito da PB2 é exclusivo da população de neurónios POMC, porque já foi demonstrado que esta proteína também é produzida por muitas outras células do sistema nervoso. Também não se sabe se os neurónios de outras regiões do cérebro respondem aos canabinóides exatamente da mesma forma. A equipa de Yale concentrou-se especificamente na alimentação descontrolada mediada por CB1R de animais saciados, que é exatamente o que os amantes de canabinóides fazem. É possível que os neurónios POMC hipotalâmicos estejam também envolvidos no desenvolvimento de outros sintomas associados ao consumo de marijuana.
Conclusão
Assim, paradoxalmente, os neurónios que normalmente induzem uma sensação de saciedade tornam-se a força motriz do consumo de alimentos sob a influência do THC. A cannabis ativa o bolbo olfativo no cérebro (o departamento responsável pelo reconhecimento dos odores), o que leva a que os alimentos tenham um cheiro melhor e mais forte. O THC também actua sobre receptores numa área do cérebro chamada núcleo adjacente, o que aumenta a libertação do neurotransmissor dopamina. A libertação de dopamina aumenta a sensação de prazer da ingestão de alimentos. O cérebro liberta naturalmente dopamina quando comemos alimentos agradáveis, mas quando o THC está presente, o corpo recebe uma libertação adicional de dopamina do que comemos.
O THC também interage com os receptores CB1 no hipotálamo para libertar uma hormona chamada grelina, uma hormona que estimula o apetite e acelera a digestão. O THCnão só estimula esta hormona, como também a grelina é responsável pela sensação de fome, que desempenha um papel no metabolismo dos hidratos de carbono, o que os cientistas supõem ser a razão pela qual o THC faz com que se sinta fome e se anseie por substâncias ricas em hidratos de carbono.
Aparentemente, a α-MSH e a β-endorfina também são produzidas em quantidades iguais neste caso, mas são segregadas seletivamente pelos neurónios POMC. Tamas Horvath e os seus colegas mostraram que cerca de 35% dos botões neuronais POMC que formam sinapses com neurónios do núcleo paraventricular contêm vesículas secretoras com α-MSH ou β-endorfina. Ou seja, esses peptídeos são produzidos de forma síncrona e em quantidades iguais, mas são armazenados separadamente e, mais importante, secretados por neurônios POMC sob o controle de diferentes sinais. A RB2, sob a influência dos canabinóides, "muda a seta" da via de secreção da α-MSH redutora do apetite para a via de secreção da β-endorfina, que causa o desfiladeiro irresistível (e possivelmente a obesidade).
Ainda não se sabe se o efeito descrito da PB2 é exclusivo da população de neurónios POMC, porque já foi demonstrado que esta proteína também é produzida por muitas outras células do sistema nervoso. Também não se sabe se os neurónios de outras regiões do cérebro respondem aos canabinóides exatamente da mesma forma. A equipa de Yale concentrou-se especificamente na alimentação descontrolada mediada por CB1R de animais saciados, que é exatamente o que os amantes de canabinóides fazem. É possível que os neurónios POMC hipotalâmicos estejam também envolvidos no desenvolvimento de outros sintomas associados ao consumo de marijuana.
Conclusão
Assim, paradoxalmente, os neurónios que normalmente induzem uma sensação de saciedade tornam-se a força motriz do consumo de alimentos sob a influência do THC. A cannabis ativa o bolbo olfativo no cérebro (o departamento responsável pelo reconhecimento dos odores), o que leva a que os alimentos tenham um cheiro melhor e mais forte. O THC também actua sobre receptores numa área do cérebro chamada núcleo adjacente, o que aumenta a libertação do neurotransmissor dopamina. A libertação de dopamina aumenta a sensação de prazer da ingestão de alimentos. O cérebro liberta naturalmente dopamina quando comemos alimentos agradáveis, mas quando o THC está presente, o corpo recebe uma libertação adicional de dopamina do que comemos.
O THC também interage com os receptores CB1 no hipotálamo para libertar uma hormona chamada grelina, uma hormona que estimula o apetite e acelera a digestão. O THCnão só estimula esta hormona, como também a grelina é responsável pela sensação de fome, que desempenha um papel no metabolismo dos hidratos de carbono, o que os cientistas supõem ser a razão pela qual o THC faz com que se sinta fome e se anseie por substâncias ricas em hidratos de carbono.