Alguns sais de anfetamina

[GhostChemist]

Os seguintes sais farmaceuticamente aceitáveis de A são conhecidos na literatura:
2-hidroxietanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, 3-hidroxi-2-naftoato, 3-fenilpropionato, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, benzilato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, butirato, sal de cálcio do ácido etilenodiaminotetracético, canforato, canforossulfonato, camsilato, caronato, citrato clavulanato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, edetato, estolato, ezilato, etanossulfonato, finnarato, gluceptato, glucogeptanato, gluconato, glutamato glicerofosfato, glicolilarsanilato, hemisulfato, heptanoato, hexafluorofosfato, hexanoato, hexilresorcinato, hidramina, hidrobrometo, cloridrato, hidroiodeto hidroxinaftato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, laurilsulfonato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metanossulfonato, brometo de metilo nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, naftilato, napsilato, nicotinato, nitrato, sal de amónio da N-metilglucamina, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, pectinato persulfato, fosfato, fosfato de fosfato, picrato, pivalato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartarato, teoclato, tiocianato, tosilato, iodeto de trietilo, undecanoato, valerato, etc. (Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J Pharm. Sci. 66:1-19).

Neste trabalho prático, foi efectuada a síntese de 16 sais de anfetamina.

Estes são:
Sacarinato, Adipato, Fosfato, Aspartato monohidratado, Malato, Citrato, Glutamato, Cloridrato de Glutamato, Benzoato, Acetilsalicilato, Tartarato, Succinato, Propionato, Cloreto, Brometo, Acetato.

Foram determinados parâmetros físico-químicos e organolépticos para estes sais.

Preparação de uma solução alcoólica debase livre de anfetaminas com uma concentração padrão

Reagentes e materiais:

• 193 g de sulfato de anfetamina (armazenado durante 1 ano)
• 140 g de NaOH em 600 ml de água (a solução deve estar à temperatura ambiente, não quente)
• 800+800 ml de DCM
• 200 ml de ácido sulfúrico a 20%
• 1000 ml de água destilada
• 70-100 g de sulfato de sódio anidro
• 200 ml de etanol a 88%
• Papel indicador de pH
• Copos
• Balões
• Agitador com aquecimento
• Funil de separação de 2000 ml
• Funil
• Papel de filtro
• Dispositivo de destilação
• Garrafa graduada de 250 ml

Esquema do processo Esquema 1.

Temperatura ambiente da solução alcalina adicionada ao sulfato de anfetamina. Fig. 1.

Se necessário, pode ser adicionada água para diluir a solução. Fig. 2

A mistura é transferida para uma ampola de decantação de 2000 ml. A base livre é extraída com um mínimo de três porções de DCM (idealmente até que não reste qualquer odor da amina numa gota de extrato de DCM). Fig. 3

A solução de amina em DCM é transferida para um copo de 2000 ml. Adicionam-se 150 ml de água e, enquanto se agita, adicionam-se gradualmente 50 ml de ácido sulfúrico a 20% até atingir um pH ácido (não utilizar ácido concentrado). A mistura é agitada vigorosamente durante 30 minutos. Fig. 4

A mistura é transferida para uma ampola de decantação de 2000 ml. A camada de DCM é drenada para um copo de 2000 ml, adicionam-se 200 ml de água e 25 ml de solução ácida até atingir um pH também ácido. A mistura é agitada vigorosamente durante 30 minutos e, em seguida, transferida de novo para a ampola de decantação de 2000 ml. A camada de DCM é novamente drenada para o copo de 2000 ml, adicionam-se 200 ml de água e agita-se vigorosamente a mistura. Se o pH for ainda ácido, não se adiciona mais ácido. Agita-se a mistura durante 30 minutos e transfere-se de novo para a ampola de decantação de 2000 ml. A camada de DCM é separada e eliminada. A camada aquosa ácida é filtrada com papel de filtro. Fig. 5

Prepara-se uma solução de álcali. A solução aquosa filtrada é misturada com a solução alcalina à temperatura ambiente e a mistura é transferida para uma ampola de decantação e extraída com um mínimo de três porções de DCM novo. Fig. 6

O extrato de anfetamina em DCM obtido é seco com sulfato de sódio anidro. Fig. 7

No estágio seguinte, o extrato é submetido à destilação à pressão atmosférica a uma temperatura de 90-110 ℃ até que o DCM pare de destilar. Além disso, o sulfato de sódio é ainda lavado com várias porções de DCM para garantir a extração completa da amina. O rendimento da amina como base livre é de 90 g.
Para preparar uma solução com a concentração desejada, utilizam-se 70 g da amina de base livre. Adiciona-se etanol a 88% à amina de base livre em várias porções para transferir completamente a amina do frasco para a proveta. Fig. 8

No cilindro, o volume é ajustado com etanol para 200 ml e bem misturado. A solução resultante é armazenada num recipiente de vidro escuro com gargalo esmerilado. A concentração de amina na solução é de 0,33-0,34 g/ml. Fig. 9

Obtenção da sacarina na forma ácida H+

Reagentes e materiais:

• 100 g de sacarinato de sódio
• 400-500 ml de água
• 100 ml de ácido sulfúrico a 40-50%
• Água para enxaguamento

O esquema do processo de obtenção da sacarina na forma H+ é apresentado no Esquema 2.

O aspeto do sacarinato de sódio é um pó branco cristalino. Fig 10

O sal de sódio da sacarina é completamente dissolvido em água e, em seguida, é adicionada uma solução de ácido sulfúrico até se obter um pH ácido. Fig. 11

A sacarina precipitada na forma H+ é filtrada e seca ao ar. Fig. 12

Obtenção de sais de anfetamina

Informações sobre a composição de alguns sais de anfetamina com referências a bases de dados:

Sacarinato de anfetamina

Fosfato de anfetamina
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4890764.htm
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine fosfato
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.56613.html?rid=d886c5ea-1182-4a55-939f-63b31f4f7778
Fosfato de anfetamina C9H16NO4P
Peso molecular: 233,20 g/mol

Adipato de anfetamina
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001323
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.15186703.html
https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL1200387/
C15H23NO4
Peso molecular: 281,35
Solubilidade em água 32,2 mg/mL

Aspartato de anfetamina
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001345
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7977072.html
C22H33N3O4
Massa média: 403,523
Solubilidade em água1,74 mg/mL
Número CAS 25333-81-7

Sal com ácido málico
(2S)-2-Ácido hidroxissuccínico - (2R)-2-fenil-1-propanamina (1:2)
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.44209557.html

Benzoato
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/49805693

O Adderall está disponível sob a forma de comprimidos de libertação rápida, bem como em duas versões diferentes de libertação prolongada. O Adderall XR é um medicamento com uma duração de ação de 10-12 horas.

Mydayis
https://www.drugs.com/mydayis.html
https://www.drugs.com/medical-answers/mydayis-different-adderall-xr-3331573/
Ingredientes activos: sulfato de dextroanfetamina e sulfato de anfetamina, sacarato de dextroanfetamina e aspartato de anfetamina mono-hidratado
Ingredientes inactivos: Cápsulas de gelatina dura, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, copolímero de ácido metacrílico, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, opadry beige, esferas de açúcar, talco e citrato de trietilo. As cápsulas de gelatina contêm gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e tintas comestíveis. As cápsulas de 12,5 mg e 25 mg contêm igualmente FD&C Blue #2.
A cápsula de 37,5 mg contém igualmente óxido de ferro vermelho. A cápsula de 50 mg também contém D&C Red #28, D&C Red #33 e FD&C Blue #1.
Mydayis contém ingredientes activos semelhantes aos de Adderall XR, mas foi formulado para durar até 16 horas no tratamento da PHDA. O Adderall XR dura até 12 horas e é administrado uma vez por dia. As cápsulas de Adderall XR podem ser utilizadas em doentes com idade igual ou superior a 6 anos, enquanto as cápsulas de Mydayis são utilizadas em doentes com idade igual ou superior a 13 anos. O Adderall XR está agora disponível numa opção genérica.

Esquemas comuns para os processos de obtenção de sais de anfetamina

A produção de sacarinato, adipato, monofosfato e aspartato mono-hidratado é efectuada de acordo com o esquema 3.

A produção de malato, citrato, glutamato e cloridrato de glutamato é efectuada de acordo com o esquema 4.

A produção de benzoato, acetilsalicilato e tartarato é efectuada de acordo com o esquema 5.

A produção de succinato, propionato, cloridrato e bromidrato é efectuada de acordo com o Esquema 6.

A produção de acetato é efectuada de acordo com o Esquema 7.

Os cálculos da quantidade de ácidos e do rendimento teórico dos sais são apresentados no Quadro 1.

Tabela 1. A quantidade de ácidos (1-12) por 15 ml de solução de amina em etanol e (13-14) por 10 ml contendo aproximadamente 5 e 3,4 g de base livre, respetivamente.

O sal de anfetamina com o ácido correspondente	Quantidade de ácido, g	Quantidade desal (teoria), g	Solvente
Sacarinato	6.8	11.7	EtOH
Adipato	5.4	10.4	EtOH
Monofosfato	4.36 g (85%)	8.6	EtOH
Aspartato mono-hidratado	2.5	7.7	EtOH
Malato	2.5	7.4	EtOH
Citrato	2.6	7.3	EtOH
Glutamato e cloridrato de glutamato	2,7 +1 ml de HCl 14%	8,3 (HCl)	EtOH
Benzoato	4.6	9.5	Bnzeno, EtOH, DCM
Acetilsalicilato	6.7	11.6	EtOH
Tartarato	2.8	7.7	EtOH+T℃
Succinato	2.2	7.1	EtOH
Propionato	2.7	7.7	-
Cloridrato	1	4.3	Н2О
Hidrobrometo	2.1	5.4	Н2О
Acetato (11 ml)	1.6	5	-

O aspeto dos ácidos é apresentado nas fotografias seguintes.

Ácido adípico. Fig. 13

Ácido ortofosfórico. Fig. 14

Ácido acetilsalicílico. Fig. 15

Ácido aspártico. Fig. 16

Ácido benzoico. Fig. 17

Ácido cítrico. Fig. 18

Ácido glutâmico. Fig. 19

Ácido hidrobromico. Fig. 20

Ácido málico (ácido de maçã). Fig. 21

Ácido propiónico. Fig. 22

Ácido succínico. Fig. 23

Ácido tartárico. Fig. 24

Os sais 12-15 obtêm-se adicionando gota a gota o ácido correspondente a uma solução da base livre em etanol até se obter uma reação ligeiramente ácida (cloreto, brometo) e, no caso do propionato e do acetato, até pH neutro. Fig. 25

O processo de obtenção dos sais (1-11) é o mesmo em todos os casos. Trata-se de colocar uma porção do ácido num balão com agitador, seguido da adição de 30 ml de etanol a 88%. Fig. 26

Na fase seguinte, adicionam-se 15 ml da solução de amina e, com agitação, a mistura é aquecida a 100°C sob um condensador de refluxo até se obter uma solução homogénea. O pH da solução deve ser neutro ou ligeiramente ácido, sem cheiro a amina livre. Fig. 27

Se necessário, a solução é filtrada e depois evaporada até à cristalização a uma temperatura não superior a 100°C. Se a solução cristalizar mal, pode adicionar-se um pequeno excesso do ácido correspondente. Fig. 28

Os cristais são lavados com 30-40 ml de um dos solventes indicados (acetato de etilo, éter dietílico, éter de petróleo, benzeno, tolueno) ou a sua mistura com um pequeno volume (5-15 ml) de acetona. Fig. 29

O sal precipitado foi filtrado ou o solvente foi decantado. Fig. 30

Os sais são secos ao ar ou num exsicador sobre álcali durante pelo menos 24 horas. Os rendimentos dos sais são quase quantitativos, com uma diferença de 3-4% em relação ao rendimento teórico.
O aspeto dos sais obtidos é mostrado nas fotografias seguintes.

Acetilsalicilato após secagem num exsicador durante 48 horas. Fig. 31

O sal com ácido adípico. Fig. 32

O sal com ácido aspártico. Fig. 33

Benzoato. Fig 34

Citrato após secagem num exsicador durante 6 dias. Fig. 35

Cloridrato após secagem num exsicador durante 24 horas. Fig. 36

Hidrobrometo após secagem num exsicador durante 24 horas. Fig. 37

Glutamato após secagem num exsicador durante 2 dias. Fig. 38

Cloridrato de glutamato. Fig. 39

Malato após secagem durante 4 dias. Fig. 40

Monofosfato. Fig. 41

Propionato após secagem num exsicador durante 4 dias. Fig. 42

O sal de sacarinato deanfetamina após secagemdurante 7 dias. Fig.43

Succinato após secagem durante 24 horas. Fig. 44

Tartarato. Fig. 45

Acetato após secagem de 4 dias. Fig. 46

O aspeto e as propriedades organolépticas (sabor) dos sais obtidos são apresentados no quadro 2.

Sais de anfetamina dos ácidos correspondentes	Propriedades físicas	Avaliação organoléptica (Sabor)
1. Sacarinato	Xarope ou cristais altamente higroscópicos, de consistência caramelizada, mesmo após secagem num exsicador, e com uma tonalidade amarelada	Doce
2. Adipato	Cristais, não higroscópicos, de cor branca, não devem oxidar durante a armazenagem	Amargo
3. Monofosfato	Cristais com uma tonalidade amarelada, tendem a ser higroscópicos e propensos à oxidação no ar	Ácido, amargo
4. Aspartato mono-hidratado	Pó cristalino não higroscópico com uma tonalidade cremosa	Ácido, amargo
5. Malato (ácido de maçã)	O pó, após secagem no exsicador, é de cor creme e tende a ser higroscópico	Agradavelmente ácido
6. Citrato	Xarope higroscópico mesmo após secagem, de cor amarela	Ácido, com um ligeiro odor adocicado-etéreo
7. Glutamato (I) e cloridrato de glutamato (II)	O xarope, após secagem no exsicador, transforma-se num pó de cor creme. (I) Cristais (II)	Agradavelmente amargo com uma ligeira sensação de entorpecimento. Cloridrato - Ácido com um sabor a carne
8. Benzoato	Xarope ou massa higroscópica de cor âmbar. Após secagem, cristais pegajosos	Amargo, pungente
9. Acetilsalicilato	Xarope de corâmbar	Épossível que o sal seja uma mistura de salicilato e acetato de anfetamina. Sabor: azedo, amargo, pungente, com ligeiras propriedades anestésicas. Cheiro: acetato de etilo
10. Tartarato	Cristais de cor branca ou creme	Azedo
11. Succinato	Pó cristalino de cor creme	Ácido, amargo
12. Propionato	Xarope de cor âmbar	Amargor muito ligeiro, "refrescante".
13. Cloridrato	Pó branco cristalino. Após secagem no exsicador	Amargo
14. Hidrobrometo	Xarope, cristais higroscópicos. Após secagem no exsicador, transforma-se numa massa higroscópica	Ligeiramente amarga e não desagradável
15. Acetato	Cristalino, pouco adaptado à secagem	Ligeiramenteácido

Quadro 3. Conversão da quantidade de sais correspondentes aos ácidos para uma dose padrão de 50-200 mg de sulfato de anfetamina, que contém 0,0367-0,1468 g de base livre de anfetamina.

O ácido livre correspondente ao sal de anfetamina	Conversão para a dose padrão de sulfato de anfetamina correspondente a 50-200 mg.
Sacarinato	86-345.7
Adipato	76.4-305.5
Monofosfato	63.3-253.2
Aspartato mono-hidratado	57.2-228.8
Malato	54.9-219.6
Citrato	54.1-216.3
Glutamato (I) e cloridrato de glutamato (II)	56,7-226,7 (I) 61,6-246,5 (II)
Benzoato	69.9-279.4
Acetilsalicilato	85.6-342.4
Tartarato	57.1-228.3
Succinato	52.7-210.9
Propionato	56.8-227.2
Hidrocloreto	46.6-186.4
Hidrobrometo	58.7-234.7

Quadro 4. Dosagens de ácidos livres ou seus sais para uso alimentar

Ácido livre ou respetivo sal de sódio	Dosagem	Informação adicional
Sacarinato	1 kg em vez de 200 kg de açúcar. Mistura de ciclamato e sacarina 10:1	A dose diária admissível é de 5 mg por 1 kg de peso corporal
Adipatos	Até10 g/kg de produto
Fosfatos	Até20 g/kg de produto
Aspartatos	3-6 g de ácido por dia	O aspartato actua como transportador de iões (como o magnésio e o potássio no medicamento Asparkam) através das membranas celulares...
Malato	Até20 g/kg do produto
Citrato ou ácido cítrico	Até20 g/kg de produto
Glutamato de sódio ou ácido glutâmico	Para o ácido, 120 mg/kg de peso corporal por dia. Até 10 g/kg de produto	Oácido é utilizado em produtos farmacêuticos para tratar algumas perturbações mentais e nervosas, bem como para regular o metabolismo das proteínas.
Benzoato	Para o ácido, 5 mg/kg de peso corporal por dia. Até 2 g/kg de produção	Conservante Tem atividade antimicrobiana
Acetilsalicilato	Até4 g por dia	Analgésico
Tartarato	30 mg/kg de peso corporal por dia. Até 5 g/kg de produtos	acidificante
Succinato	3-6 g/kg de produto	acidifier Em farmácia - um medicamento anti-stress
Ácido propiónico e propionato de sódio	Até3 g/kg de produto	Conservante

Conclusões

• Os melhores sais cristalinos sem secagem no exsicador são o adipato, o aspartato, o cloridrato de glutamato, o monofosfato e o tartarato. Estes sais de anfetamina lavaram o solvente e secaram ao ar após a síntese. Estes sais não têm propriedades higroscópicas.
• Os sais em perspetiva com boa estrutura após secagem no exsicador são o cloridrato, o hidrobrometo, o glutamato, o malato, o succinato, o benzoato e o acetato. O malato tem boas propriedades estáveis para armazenamento em pó, mas tem propriedades higroscópicas.
• O sal de anfetamina com sacarina tem uma forma de caramelo interessante e um sabor doce.
• Todos os sais são muito solúveis em água e em álcoois. Não solúvel em éter dietílico, benzol, toluol, éter de petróleo, acetona seca e fria.

 

[lemon]

Isto é algo tão raro e valioso, obrigado pelo esforço!

 

[HIGGS BOSSON]

Muito bom trabalho

 

[hacke8]

Obrigado pela partilha, conhecimento muito abrangente, espero que o fórum BB se torne cada vez mais maravilhoso.

 

[Mo0odi]

Obrigado por todo este esforço

 

[bigbadbear]

muito obrigado por todo este esforço e trabalho árduo

 

[Melv99]

Se adicionarmos cerca de metade da quantidade por mol de ácido L-málico à DL-anfetamina FB numa NP e depois adicionarmos DH20. A camada aquosa não conteria maioritariamente D-Amp Malato, ficando o L maioritariamente na NP?

Finalmente! Obrigado! Post muito interessante. Finalmente alguém fez o trabalho e respondeu às perguntas que todos nós tínhamos. Bom trabalho

 

[GhostChemist]

sobre o ácido málico e isómeros ainda não temos informação experimental
Pode ser mais tarde

 

[Pororo]

Fizeste um excelente trabalho, irmão, muito obrigado

mas esqueceste-te de mencionar um sal importante - o lactato. Pode ser útil se esses derivados da classe amph forem utilizados para líquidos vape.

os lactatos da classe amph formam líquidos iónicos (sal em forma líquida).

 

[GhostChemist]

Interessante, também estamos a trabalhar na área dos líquidos vape

 

[Pororo]

qual é a melhor via de secagem para estes líquidos de sais iónicos?
dissolver em acetona, secar com magnésio e depois evaporar a acetona?

 

[Papasandalus]

Excelente trabalho, será que pode publicar fotografias destes sais sob luz ultravioleta?

 

[Mo0odi]

Porque é que a fenetilina não foi mencionada? É uma combinação entre a anfetamina e a teofilina

 

[G.Patton]

Olá, existe um tópico separado sobre a fenetilina (Captagon).

 

[Pororo]

O malato também é adequado para os sistemas de vaporização. Alguém já tentou vaporizar o malato de anfetamina?

 

[cokemuffin]

Can someone crystallize them with dextro amphetamine base to look if some salts form crystals

 

[cokemuffin]

In the scheme adipate is mentioned in a 2 to 1 molar ration of amphetamine and adipic acid, but the actual process shows a 1 to 1 ratio?