Introdução
Existem três métodos bastante directos para a síntese do PCP e dos seus derivados: os que utilizam um intermediário nitrilo (Esquema I) e os que utilizam um intermediário enamina (Esquema II). A escolha do método depende do análogo que se pretende obter e dos reagentes disponíveis. Existem outras vias prometedoras para a obtenção de análogos do PCP que apareceram na literatura mas não receberam tanta atenção por parte dos químicos clandestinos. A via III permite obter a 1-fenil-1-ciclohexilamina (PCA), que é uma droga ativa em si mesma e pode também ser utilizada como intermediário na síntese do PCP e de outros análogos mais potentes. O esquema III envolve a utilização do 1-fenil-1-ciclohexanol (PCOH) como intermediário. No esquema III, o PCOH reage com NaCN e H2SO4 para dar N-formil PCA (reação de Ritter), que pode depois ser hidrolisado em PCA com ácido ou base. O PCOH utilizado para estas reacções pode ser preparado a partir de ciclo-hexanona e brometo de fenilmagnésio ou fenilítio ou obtido comercialmente. Provavelmente, o método alternativo de síntese mais promissor é o apresentado no Esquema IV. Neste método, a N-benzoil piperidina reage com o derivado de lítio ou de magnésio do 1,5-dibromopentano para obter PCP numa única fase.
Ponto de ebulição: 340 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 233-235 °C (sal de cloridrato);
Peso molecular: 279,85 g/mole;
Densidade: 1,013 g/mL (20 °C);
Número CAS: 956-90-1.
Ponto de ebulição: 340 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 233-235 °C (sal de cloridrato);
Peso molecular: 279,85 g/mole;
Densidade: 1,013 g/mL (20 °C);
Número CAS: 956-90-1.
Esquema I. Síntese de PCC
O método mais comummente utilizado para a produção de PCP em laboratórios clandestinos baseia-se na reação de Bruylants, que consiste na deslocação de um alfa-amino nitrilo por um reagente organometálico. O esquema geral desta reação é apresentado no Esquema I. Existem duas etapas: preparação de um intermediário nitrilo (PCC) e reação deste intermediário com um reagente de Grignard. O intermediário PCC pode ser sintetizado através de várias vias, duas das quais são aqui ilustradas. Uma operação típica de lote clandestino pode ser executada numa escala de 3 a 5 molares, e é geralmente limitada pela quantidade de piperidina a ser utilizada (geralmente um máximo de 500 g). Esta via tem um rendimento global de ~60%, com uma classificação de dificuldade de 2 em 10 e uma classificação de perigo de 4 em 10.
Método 1:
O primeiro método envolve a reação da ciclohexanona com o sal cloridrato de piperidina e NaCN ou KCN aquosos (ref. 11). Este é o método mais direto e é o mais utilizado nos laboratórios clandestinos. Embora não tenha sido relatado, parece haver algum perigo de evolução do gás HCN mortal quando se segue este procedimento. Para reduzir este perigo, a reação deve ser feita com muito boa ventilação e a quantidade de ácido deve ser cuidadosamente regulada de modo a que a solução esteja no intervalo de pH correto. Se a solução se tornar demasiado ácida, o perigo de evolução do HCN aumentará. Depois de deixar a solução repousar durante a noite, o PCC cristaliza-se geralmente em belas formas de gelo. Se o PCC não cristalizar depois de repousar durante a noite, o procedimento comum em laboratórios clandestinos é extrair a solução com gasolina branca (combustível Coleman) ou benzeno, e secar a solução através da adição de um sal anidro, como sulfato de magnésio, cloreto de cálcio ou carbonato de potássio. Esta solução de PCC em solvente pode agora ser utilizada diretamente na etapa seguinte para adição ao brometo de fenil-magnésio.
Procedimento
A piperidina, 85 g (99 mL, 1 mole) é cuidadosamente misturada com 84 ml de HCl conc. e 200 g de água gelada, sendo o pH ajustado para 3-4. A esta solução, adicionam-se 98 g (104 mL, 1 mol) de ciclohexanona, seguidos de 68 g (1,0 mol) de KCN em 150 mL de H2O (ou 116 mL de NaCN aquoso a 40%) sem arrefecimento externo mas com agitação eficiente. Após 2 horas, a solução é deixada em repouso durante a noite, o precipitado cristalino é recolhido, lavado com água fria e seco. O rendimento de PCC suficientemente puro para a etapa seguinte é de 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
Método 1:
O primeiro método envolve a reação da ciclohexanona com o sal cloridrato de piperidina e NaCN ou KCN aquosos (ref. 11). Este é o método mais direto e é o mais utilizado nos laboratórios clandestinos. Embora não tenha sido relatado, parece haver algum perigo de evolução do gás HCN mortal quando se segue este procedimento. Para reduzir este perigo, a reação deve ser feita com muito boa ventilação e a quantidade de ácido deve ser cuidadosamente regulada de modo a que a solução esteja no intervalo de pH correto. Se a solução se tornar demasiado ácida, o perigo de evolução do HCN aumentará. Depois de deixar a solução repousar durante a noite, o PCC cristaliza-se geralmente em belas formas de gelo. Se o PCC não cristalizar depois de repousar durante a noite, o procedimento comum em laboratórios clandestinos é extrair a solução com gasolina branca (combustível Coleman) ou benzeno, e secar a solução através da adição de um sal anidro, como sulfato de magnésio, cloreto de cálcio ou carbonato de potássio. Esta solução de PCC em solvente pode agora ser utilizada diretamente na etapa seguinte para adição ao brometo de fenil-magnésio.
Procedimento
A piperidina, 85 g (99 mL, 1 mole) é cuidadosamente misturada com 84 ml de HCl conc. e 200 g de água gelada, sendo o pH ajustado para 3-4. A esta solução, adicionam-se 98 g (104 mL, 1 mol) de ciclohexanona, seguidos de 68 g (1,0 mol) de KCN em 150 mL de H2O (ou 116 mL de NaCN aquoso a 40%) sem arrefecimento externo mas com agitação eficiente. Após 2 horas, a solução é deixada em repouso durante a noite, o precipitado cristalino é recolhido, lavado com água fria e seco. O rendimento de PCC suficientemente puro para a etapa seguinte é de 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
O segundo método de síntese de PCC envolve a adição de ciclo-hexanona a uma solução aquosa de bissulfito de sódio (NaHSO3), produzindo o aduto de bissulfito. A adição de KCN ou NaCN resulta na formação de PCC. Este método é muito fácil e evita a possibilidade de evolução de HCN.
Procedimento
12,6 g de bissulfito de sódio são dissolvidos em 42 mL de H2O. Adicionam-se 10,6 g de ciclo-hexanona com agitação vigorosa. O aduto de bissulfito forma-se imediatamente como uma pasta branca espessa. A pasta é então arrefecida com um banho de gelo e é adicionada uma solução de 7,86 g de KCN e 9,48 g de piperidina. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, seguida de arrefecimento num banho de gelo, o PCC cristaliza. O produto é então filtrado, lavado com água e seco (no vácuo a 30 °C, se possível) para dar 10,9 g (86,6%) de material, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). A destilação não é recomendada ou necessária. Se o PCC não cristalizar, pode ser extraído com solvente e seco, como acima.
Procedimento
12,6 g de bissulfito de sódio são dissolvidos em 42 mL de H2O. Adicionam-se 10,6 g de ciclo-hexanona com agitação vigorosa. O aduto de bissulfito forma-se imediatamente como uma pasta branca espessa. A pasta é então arrefecida com um banho de gelo e é adicionada uma solução de 7,86 g de KCN e 9,48 g de piperidina. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, seguida de arrefecimento num banho de gelo, o PCC cristaliza. O produto é então filtrado, lavado com água e seco (no vácuo a 30 °C, se possível) para dar 10,9 g (86,6%) de material, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). A destilação não é recomendada ou necessária. Se o PCC não cristalizar, pode ser extraído com solvente e seco, como acima.
1-fenilciclohexilpiperidina (PCP) pelo método do nitrilo
ProcedimentoPrepara-se uma solução de 39 g (0,203 mole) de PCC em 50:50 éter:benzeno ou em solventes melhores, como THF, hexanos/éter ou tolueno/éter. Este é adicionado lentamente ao brometo de fenil magnésio preparado a partir de 79 g (57 mL, 0,53 mol) de bromobenzeno e 12,3 g (0,505 mol) de Mg em 200 mL de éter seco. A mistura é então aquecida e agitada durante 3 horas e arrefecida. Após arrefecimento, adiciona-se lentamente 175 mL (0,7 equivalentes) de HBr aquoso 4 N, seguido de arrefecimento durante a noite num frigorífico. O hidromrometo de PCP precipitado é filtrado, seco ao ar e dissolvido numa quantidade mínima de etanol quente. A solução quente é basificada com NaOH etanólico, que deposita um óleo amarelo pesado que cristaliza rapidamente. Após arrefecimento, os cristais de base de PCP com pequenas quantidades de substâncias inorgânicas são filtrados, secos e dissolvidos em benzeno (ou tolueno). Um terço do benzeno é destilado para remover a água da solução através de secagem azeotrópica. Depois de arrefecida, a solução é diluída com 2 volumes de éter seco. A saturação com HCl seco deposita cloridrato de PCP, que é filtrado para produzir cerca de 40 g (70 %), mp 243-244 °C.
As propriedades físicas do análogo de pirrolidina (PCPy) preparado por este método são bp 114-123 °C a 0,14 mm Hg, e mp. 44-45 °C após recristalização a partir de isooctano. A temperatura do sal de cloridrato é de 235-237 °C.
As propriedades físicas do análogo de pirrolidina (PCPy) preparado por este método são bp 114-123 °C a 0,14 mm Hg, e mp. 44-45 °C após recristalização a partir de isooctano. A temperatura do sal de cloridrato é de 235-237 °C.
Notas sobre a reação.
Formação do reagente de Grignard: A reação é mais conveniente se for realizada num balão de dois gargalos, mas um balão de um gargalo pode ser utilizado. Introduzir as aparas de magnésio e uma barra de agitação magnética num balão de fundo redondo previamente seco. O balão é então mantido sobre uma chama de gás e rodado até que o magnésio esteja bastante quente. Este processo elimina a água da sua superfície. Coloca-se um condensador e um tubo de secagem no balão e deixa-se arrefecer. Num segundo balão, mistura-se o bromobenzeno (ou uma quantidade equimolar de clorobenzeno) com THF ou éter e deita-se num funil de adição. Adiciona-se ao balão uma quantidade de solvente suficiente para cobrir as aparas de Mg. Adiciona-se cerca de um quarto da solução de bromobenzeno ao balão, agitando, e liga-se a água de arrefecimento do condensador. Se a reação não se iniciar dentro de 10 minutos, tomam-se medidas para a iniciar (Nota 1). O início da reação manifesta-se pela presença de bolhas, pela formação de um precipitado acinzentado e pelo início do refluxo do solvente.
Quando a reação progride sem problemas, adiciona-se lentamente o éter/bromobenzeno a um ritmo suficiente para manter o refluxo sem aquecimento externo. Depois de tudo ter sido adicionado, o balão é aquecido suavemente em refluxo até que quase todo o magnésio tenha desaparecido.
Nota 1. Início da reação de Grignard: Se a reação não se iniciar nos 10 minutos seguintes, existem várias formas de a iniciar. É importante não adicionar mais bromobenzeno até que a reação tenha começado. Caso contrário, a reação pode começar subitamente e ficar violentamente fora de controlo. Deve-se ter à mão uma panela cheia de água gelada para arrefecer o balão, caso isso aconteça. Deve também notar-se que o reagente pode reagir violentamente com a água, uma vez formado, e possivelmente inflamar-se. Se o balão se partir dentro do banho-maria, os resultados podem ser desastrosos.
Diferentes técnicas utilizadas para iniciar a reação.
Quando a reação progride sem problemas, adiciona-se lentamente o éter/bromobenzeno a um ritmo suficiente para manter o refluxo sem aquecimento externo. Depois de tudo ter sido adicionado, o balão é aquecido suavemente em refluxo até que quase todo o magnésio tenha desaparecido.
Nota 1. Início da reação de Grignard: Se a reação não se iniciar nos 10 minutos seguintes, existem várias formas de a iniciar. É importante não adicionar mais bromobenzeno até que a reação tenha começado. Caso contrário, a reação pode começar subitamente e ficar violentamente fora de controlo. Deve-se ter à mão uma panela cheia de água gelada para arrefecer o balão, caso isso aconteça. Deve também notar-se que o reagente pode reagir violentamente com a água, uma vez formado, e possivelmente inflamar-se. Se o balão se partir dentro do banho-maria, os resultados podem ser desastrosos.
Diferentes técnicas utilizadas para iniciar a reação.
- Um bastão de vidro seco é introduzido no gargalo do balão e utilizado para esmagar algumas aparas de Mg contra o fundo.
- Adicionam-se vários gramas de aparas de Mg a um tubo de ensaio seco ao lume, seguidos de vários mL de éter e bromobenzeno. Introduz-se então uma vareta de vidro seco no tubo e esmaga-se algumas das aparas de Mg contra o fundo. Esta reação em pequena escala deve começar quase imediatamente. Uma vez iniciada, o conteúdo é vertido no recipiente de reação.
- A agitação é interrompida, adiciona-se um cristal minúsculo de iodo ao balão e deixa-se a reação repousar até começar.
- O balão é aquecido suavemente até que o solvente comece a refluir. Retira-se então o calor e observa-se o balão para detetar sinais de reação.
Notas sobre a reação do PCC com o reagente de Grignard:
Se o THF for utilizado como solvente, o PCC é dissolvido no mesmo num pequeno balão. Se for utilizado éter, será necessário um co-solvente para dissolver o PCC. Os solventes adequados são o hexano seco, o tolueno, o benzeno, a nafta ou a gasolina branca (destilada). A gasolina branca é um solvente comummente utilizado em laboratórios clandestinos. Uma proporção de 1,25 moles de reagente de Grignard para 1 mole de PCC é o mínimo que deve ser utilizado. Se o Grignard puder ser aumentado para uma razão de 2 para 1, então o rendimento do produto final pode chegar a 65% com base na quantidade de piperidina utilizada.
Num balão é adicionado solvente suficiente para dissolver o PCC e aproximadamente metade do éter. A solução de PCC é então adicionada à reação lentamente e com agitação através do funil de adição. Após a adição total, aquece-se o balão, que é mantido em refluxo durante pelo menos 3 horas. Note-se que a utilização de fenil lítio em vez de brometo de fenilmagnésio resulta em fracasso por adição ao nitrilo e não por deslocação. No entanto, na presença de um ácido de Lewis, o fenil lítio desloca o grupo nitrilo e produz o produto desejado. Os análogos amino primários do PCC, como o N-etilamino ciclohexanocarbonitrilo, produzem os análogos desejados do PCP por reação com 3 moles de fenilítio.
Notas sobre a extinção da reação e o isolamento do composto final.
Se o THF for utilizado como solvente, o PCC é dissolvido no mesmo num pequeno balão. Se for utilizado éter, será necessário um co-solvente para dissolver o PCC. Os solventes adequados são o hexano seco, o tolueno, o benzeno, a nafta ou a gasolina branca (destilada). A gasolina branca é um solvente comummente utilizado em laboratórios clandestinos. Uma proporção de 1,25 moles de reagente de Grignard para 1 mole de PCC é o mínimo que deve ser utilizado. Se o Grignard puder ser aumentado para uma razão de 2 para 1, então o rendimento do produto final pode chegar a 65% com base na quantidade de piperidina utilizada.
Num balão é adicionado solvente suficiente para dissolver o PCC e aproximadamente metade do éter. A solução de PCC é então adicionada à reação lentamente e com agitação através do funil de adição. Após a adição total, aquece-se o balão, que é mantido em refluxo durante pelo menos 3 horas. Note-se que a utilização de fenil lítio em vez de brometo de fenilmagnésio resulta em fracasso por adição ao nitrilo e não por deslocação. No entanto, na presença de um ácido de Lewis, o fenil lítio desloca o grupo nitrilo e produz o produto desejado. Os análogos amino primários do PCC, como o N-etilamino ciclohexanocarbonitrilo, produzem os análogos desejados do PCP por reação com 3 moles de fenilítio.
Notas sobre a extinção da reação e o isolamento do composto final.
Método 1: Este é o método mais simples, e é o mais comum usado em laboratórios clandestinos. Um inconveniente é a possibilidade de formação de emulsões problemáticas a partir dos sais de Mg precipitados a pH básico durante a extração. Isto pode ser um problema especialmente se for utilizado éter/benzeno para dissolver o PCC na reação.
Colocam-se várias centenas de cm3 de gelo picado num copo, juntamente com ~15 g de cloreto de amónio e 10 mL de hidróxido de amónio. O hidróxido de amónio pode ser deixado de fora, mas é vantajoso. O conteúdo do balão de reação é lentamente vertido sobre o gelo/NH4Cl, com agitação. Depois de o borbulhar ter parado e o gelo ter derretido, o copo é vertido para uma ampola de decantação juntamente com 30 ml de solvente, como hexanos, tolueno, clorofórmio, diclorometano, etc. Para a primeira extração, o funil é agitado suavemente, o que ajuda a evitar a formação de uma emulsão. A camada aquosa é novamente extraída com solvente duas vezes e as camadas de solvente são reunidas. As camadas orgânicas combinadas são então extraídas 3 vezes com HCl diluído. As camadas ácidas são basificadas com NaOH e o produto é extraído com solvente orgânico. A evaporação do solvente produz a base livre oleosa de PCP, que pode cristalizar-se lentamente, podendo demorar vários dias a semanas.
Se o método de administração pretendido for o tabagismo, o composto é deixado como base livre. Se o composto se destinar a ser administrado por via nasal, por injeção ou por via oral, a base é cristalizada como sal de HCl. Para o efeito, a base é dissolvida em éter e o gás HCl é introduzido. O sal de HCl precipita, é lavado com éter e deixado a secar. Um método alternativo, de baixa tecnologia e sujo, normalmente utilizado em laboratórios clandestinos, consiste em adicionar a quantidade calculada de HCl concentrado, seguida de evaporação para obter o sal.
Método 2: O HBr aquoso também pode ser utilizado para hidrolisar a mistura reacional. Este método é ilustrado acima. Tem a vantagem distinta de permitir a separação de qualquer PCC que não tenha reagido. Também evita a possibilidade de emulsões problemáticas de sais de magnésio precipitados durante a preparação. No entanto, pode ser menos adequado se o THF tiver sido utilizado como solvente para a reação de Grignard. Neste caso, o THF pode dissolver algum bromidrato de PCP e reduzir os rendimentos. Além disso, o sal HBr do PCP pode ser extraído da mistura reacional extinta com clorofórmio.
Método 3: O produto pode também ser isolado por simples decantação do solvente da mistura reacional, seguida de adição de HCl concentrado para formar o sal de HCl, seguida de purificação por extração ácido/base. Este método tem sido utilizado em grandes laboratórios clandestinos de PCP de baixa tecnologia.
Precursores
O principal obstáculo à síntese clandestina de PCP nos EUA é a aquisição de piperidina. A piperidina é uma substância química muito vigiada e é geralmente obtida por desvio de fabricantes grossistas. Tem pouca utilização legítima fora do fabrico de produtos farmacêuticos. Um frasco limpo (ou seja, que não é vigiado ou rastreável) pode ser vendido por até 1000 dólares por kg no mercado negro. Pode ser sintetizada através da redução da piridina, mas deve notar-se que a própria piridina é um pouco vigiada devido à sua utilização na síntese de metanfetaminas. Também pode ser obtida pela hidrólise da piperina, um dos principais constituintes do óleo de pimenta preta, por hidrólise com KOH aquoso ou por ciclização do 1,5-diaminopentano. Naturalmente, a necessidade de piperidina pode ser eliminada pela síntese de um análogo de PCP que não contenha o anel piperidina, como o PCPy. O anel de piperidina também pode ser construído por alquilação de PCA com 1,5-dibromopentano, como discutido no Esquema V.
Ciclohexanona. Embora a ciclo-hexanona não seja tão vigiada como a piperidina, sabe-se que é um ingrediente vital para o fabrico de PCP. Encontra-se normalmente disponível a granel na indústria das resinas, onde é utilizada como solvente, e é também utilizada em grandes quantidades no fabrico de vários polímeros. Pode também ser sintetizado à escala laboratorial através da oxidação do ciclo-hexanol.
Ciclohexanona. Embora a ciclo-hexanona não seja tão vigiada como a piperidina, sabe-se que é um ingrediente vital para o fabrico de PCP. Encontra-se normalmente disponível a granel na indústria das resinas, onde é utilizada como solvente, e é também utilizada em grandes quantidades no fabrico de vários polímeros. Pode também ser sintetizado à escala laboratorial através da oxidação do ciclo-hexanol.
Procedimento: Adicionar cautelosamente 20 mL de ácido sulfúrico conc. a 60 g de gelo picado e misturar bem. Adicionar 20 g de ciclo-hexanol e colocar um termómetro na mistura (a temperatura deve ser inferior a 30 °C). Preparar uma solução de 21 g de dicromato de sódio di-hidratado em 10 mL de água. Adicionar cerca de 1 mL desta solução ao balão de reação com agitação vigorosa. Adicionar o resto da solução de dicromato com agitação contínua a um ritmo que mantenha a temperatura entre 25 e 35 °C. Depois de terminada a adição, continuar a agitar até que a temperatura desça 1 ou 2 graus. Adicionar cerca de 1 g de ácido oxálico sólido para eliminar o excesso de dicromato. Lavar a mistura reacional para um balão de destilação de 500 ml com 100 ml de água, adicionar uma pedra em ebulição e destilar rapidamente o produto. A ciclohexanona destilará como uma mistura com água (um azeótropo) a cerca de 95 C. Continue a destilação até obter 60-100 mL de destilado. Adicionar cerca de 15 g de cloreto de sódio ao destilado e agitar até que a maior parte se dissolva. Transferir a mistura para uma ampola de decantação e rejeitar a camada aquosa inferior. Secar a camada superior com 1-2 g de carbonato de potássio e decantar. A ciclo-hexanona terá agora um grau de pureza suficiente para ser utilizada na síntese de PCP, mas se se pretender uma purificação adicional, pode ser novamente destilada.
Esquema 2. Síntese do PCP
Este método é utilizado com menos frequência na síntese subterrânea, mas tem a vantagem de não envolver compostos tóxicos de cianeto. A primeira etapa da reação consiste na desidratação da piperidina e da ciclohexanona para formar uma enamina. A adição de ácido p-toluenossulfónico anidro ou de HBr seco produz um sal de imínio intermédio. A reação deste sal com brometo de fenilmagnésio produz PCP. Este método é mais aplicável a análogos de aminas secundárias cíclicas, como a piperidina, a pirrolidina ou a morfolina, do que a um N-substituinte acíclico, como o etilo ou o dimetilo. Esta via tem um rendimento global de ~70%, com uma classificação de dificuldade de 3 em 10 e uma classificação de perigo de 2 em 10.
Procedimento
Etapa 1. Preparação da ciclo-hexenil piperidina: Uma solução de 98 g (1,0 mol) de ciclo-hexanona, 100 g (1,17 mol) de piperidina e 2 g (0,0105 mol) de ácido p-toluenossulfónico em 300 mL de tolueno é refluxada sob condições de destilação azeotrópica até parar a evolução da água (cerca de 13 h). O melhor método para este efeito é utilizar um coletor de água Dean Stark ou Barrett, mas se não estiver disponível, pode ser improvisado com uma cabeça de destilação, tal como descrito no Textbook of Practical Organic Chemistry de Vogel.
Na etapa seguinte, pode utilizar-se o ácido p-toluenossulfónico ou o gás HBr seco. O intermediário ciclo-hexenil-piperidina (enamina) da etapa anterior é melhor utilizado em bruto, mas pode ser destilado com vácuo adequado.
Etapa 2, método A. Utilização de ácido p-toluenossulfónico: 190 g de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado em 250 ml de tolueno são aquecidos sob um filtro Dean Stark até que toda a água seja removida. Este é então adicionado a 165 g de ciclo-hexenil-piperidina em 500 mL de éter com arrefecimento por gelo para manter a temperatura a 0 graus C. Uma solução de 1 mole de brometo de fenilmagnésio é preparada como no Esquema I a partir de 157 g de bromobenzeno e 24 g de Mg em 750 mL de éter. Este é adicionado à ciclohexenil piperidina, mantendo a temperatura entre 0 e 5 °C. A mistura é agitada durante mais 30 minutos após a adição gota a gota estar completa.
Etapa 2, método A. Utilização de ácido p-toluenossulfónico: 190 g de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado em 250 ml de tolueno são aquecidos sob um filtro Dean Stark até que toda a água seja removida. Este é então adicionado a 165 g de ciclo-hexenil-piperidina em 500 mL de éter com arrefecimento por gelo para manter a temperatura a 0 graus C. Uma solução de 1 mole de brometo de fenilmagnésio é preparada como no Esquema I a partir de 157 g de bromobenzeno e 24 g de Mg em 750 mL de éter. Este é adicionado à ciclohexenil piperidina, mantendo a temperatura entre 0 e 5 °C. A mistura é agitada durante mais 30 minutos após a adição gota a gota estar completa.
É adicionada uma mistura de cloreto de amónio aquoso saturado e hidróxido de amónio para neutralizar o excesso de brometo de fenilmagnésio (aproximadamente 100 g de NH4Cl e 20 mL de NH4OH forte em água suficiente para fazer uma solução saturada). A camada de éter é então removida numa ampola de decantação, seca por adição de carbonato de potássio, filtrada e evaporada para dar PCP. Este pode ser convertido no sal cloridrato dissolvendo-o num excesso de isopropanol saturado com gás HCl e precipitando-o com éter, seguido de cristalização a partir de uma mistura de éter e isopropanol.
Etapa 2, método B. Utilização de gás HBr: A mistura reacional da primeira etapa é diluída para 2 L com tolueno seco e borbulha-se gás HBr seco até a solução ficar ácida. A pasta resultante é adicionada imediatamente a uma solução agitada a frio (5 °C) de brometo de fenilmagnésio preparada a partir de 236 g (1,51 moles) de bromobenzeno e 38 g de Mg (1,56 moles) em 1 L de éter seco. A temperatura aumentará para 45 °C e a mistura deve ser agitada durante mais 30 minutos. São então adicionados 300 mL de HBr aquoso a 48%, produzindo o sal HBr do PCP, que é filtrado da mistura de reação. O sal de HBr em bruto é então basificado com NaOH, extraído com hexanos, tolueno, etc., e evaporado para produzir base livre de PCP ou tratado com isopropanol saturado com HCL, seguido de diluição com éter para dar cloridrato de PCP.
Esquema 3. Síntese de PCP
Este método é geralmente fácil e começa com o 1-fenilciclohexeno, barato e disponível no mercado, ou, em alternativa, com o 1-fenilciclohexanol (PCOH). O PCOH ou o fenilciclohexeno reagem com cianeto de sódio e H2SO4 para obter N-formil PCA com um rendimento de cerca de 50-60%. O N-formil PCA é facilmente hidrolisado em condições ácidas ou básicas para dar PCA, que pode então ser alquilado para dar PCP e outros análogos, como ilustrado no Esquema IV. Esta via tem um rendimento global de ~30% com uma classificação de dificuldade de 1-2 em 10 e uma classificação de perigo de 3 em10.
Procedimento
Preparação de PCAA uma mistura de 15,8 g de 1-fenilciclohexeno (0,1 mol) e 12,2 g de NaCN (0,25 mol) em 50 mL de éter dibutílico, foram adicionados 30 mL de H2SO4 durante 1 hora. Após agitação durante mais 1 hora, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com éter.
Os solventes foram removidos no vácuo, 30 mL de HCl foram adicionados ao resíduo e a mistura refluxou durante 3 horas. Após arrefecimento, a camada aquosa foi separada, basificada com NaOH e extraída com éter. O sal de HCl foi preparado por adição de HCl seco em isopropanol, seguido de evaporação. 20 mL de acetona foram então adicionados ao resíduo, seguido de recristalização duas vezes a partir de metanol / éter para dar agulhas (mp 247-248 ° С).
Preparação de PCP a partir de PCA
Uma mistura de 8,69 g de PCA, 11,5 g de 1,5-dibromopentano e 8,0 g de K2CO3 anidro em 50 mL de DMF seco foi agitada e aquecida. A 50-55 °С ocorreu uma reação exotérmica e a temperatura subiu para 95-100 °С. O balão foi aquecido durante 1 h num banho de vapor, vertido em água gelada e extraído com éter, seguido de destilação e recristalização para dar o composto final.
Uma mistura de 8,69 g de PCA, 11,5 g de 1,5-dibromopentano e 8,0 g de K2CO3 anidro em 50 mL de DMF seco foi agitada e aquecida. A 50-55 °С ocorreu uma reação exotérmica e a temperatura subiu para 95-100 °С. O balão foi aquecido durante 1 h num banho de vapor, vertido em água gelada e extraído com éter, seguido de destilação e recristalização para dar o composto final.
Esquema 4. Síntese do PCP
Este é um método promissor e subutilizado que ocorre numa única etapa. O material de partida é a N-benzoilpiperidina, que pode ser facilmente preparada em ~90% de rendimento a partir de cloreto de benzoílo e piperidina ou adquirida comercialmente. A reação da N-benzoilpiperidina com o derivado organometálico de lítio ou magnésio do 1,5-dibromopentano produz PCP. A única dificuldade nesta via é a preparação do reagente de Grignard do dibromopentano, com a sua exigência estrita de condições anidras. Esta via tem um rendimento global de ~75% com uma classificação de dificuldade de 2 em 10 e uma classificação de perigo de 2 em 10. Podem também ser preparados outros análogos com este método, substituindo a piperidina por outra amina secundária (por exemplo, dimetilamina ou dietilamina) na reação com cloreto de benzoílo.
Procedimento
Prepara-se um reagente de Grignard a partir de 56 g de limalha de magnésio e 230 g de 1,5-dibromopentano em 2 litros de éter, e a mistura é agitada e refluxada durante 3 h. Adicionam-se 151 g de N-benzoil piperidina, e o éter é removido por destilação até a temperatura no recipiente de reação atingir cerca de 83 ° C. A mistura reacional é então agitada a esta temperatura durante dezasseis horas, arrefecida e tratada com hidróxido de amónio suficiente e uma solução saturada de NH4Cl até à dissolução do precipitado. A solução foi diluída com 2 L de éter, sendo a camada de éter removida por decantação. A camada de éter é então lavada, seca sobre hidróxido de sódio e o éter é destilado. O resíduo é destilado no vácuo para obter PCP (bp 128-134 °С/0,8 mm Hg).
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