Visão geral.
A cetamina é mais difícil de sintetizar do que os derivados de PCP anteriormente considerados. Embora seja atualmente uma droga popular e comum no mercado ilícito, é obtida exclusivamente por desvio de fontes comerciais e não por síntese. Esta via tem um rendimento global de ~60%, com uma classificação de dificuldade de 2-3 em 10 e uma classificação de perigo de 1-2 em 10. A necessidade geral de produzir metilamina anidra num ambiente clandestino, em vez de a comprar, aumenta a dificuldade. A utilização de propilamina em vez de metilamina simplificaria esta reação, uma vez que o seu ponto de ebulição é superior à temperatura ambiente, ao contrário da metilamina, que é um gás à temperatura ambiente.
A síntese inicia-se com a reação de Grignard do ciclopentilo e o-clorobenzonitrilo para dar o-clorofenil-ciclopentil-cetona, seguida de alfa-bromação da cetona e, em seguida, reação com metilamina para formar uma alfa-hidroxi imina (1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetona-N-metilimina). O aquecimento desta imina resulta em cetamina através de um novo rearranjo da alfa-hidroxiimina. Os rendimentos globais são de ~60%.
A tiletamina é sintetizada por um processo análogo na indústria, substituindo o brometo de 2tiofenil magnésio pelo fenil grignard e a etilamina pela metilamina. Dois outros análogos da cetamina foram encontrados no mercado negro: o composto sem o grupo 2-cloro no anel fenil e o seu análogo N-etil. Estes dois compostos são muito provavelmente mais potentes e duradouros do que a cetamina.
A síntese inicia-se com a reação de Grignard do ciclopentilo e o-clorobenzonitrilo para dar o-clorofenil-ciclopentil-cetona, seguida de alfa-bromação da cetona e, em seguida, reação com metilamina para formar uma alfa-hidroxi imina (1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetona-N-metilimina). O aquecimento desta imina resulta em cetamina através de um novo rearranjo da alfa-hidroxiimina. Os rendimentos globais são de ~60%.
A tiletamina é sintetizada por um processo análogo na indústria, substituindo o brometo de 2tiofenil magnésio pelo fenil grignard e a etilamina pela metilamina. Dois outros análogos da cetamina foram encontrados no mercado negro: o composto sem o grupo 2-cloro no anel fenil e o seu análogo N-etil. Estes dois compostos são muito provavelmente mais potentes e duradouros do que a cetamina.
Procedimento sintético para a síntese da cetamina.
Fase 1: (o-clorofenil)-ciclopentil-cetona.Reagem 119,0 g de brometo de ciclopentilo e 19,4 g de magnésio em éter ou THF para obter um reagente de Grignard de ciclopentilo. Os melhores rendimentos são obtidos se o solvente éter for destilado do reagente de Grignard sob vácuo e substituído por um solvente hidrocarboneto, como o benzeno. Em seguida, adicionam-se 55,2 g de o-clorobenzonitrilo à mistura reacional e agita-se durante três dias. A reação é então hidrolisada vertendo-a sobre uma mistura de gelo picado e cloreto de amónio, contendo um pouco de hidróxido de amónio. A extração da mistura com solvente orgânico dá origem à o-clorofenilciclopentilcetona, bp 96-97 °C (0,3 mm Hg) (CAS# 6740-85-8).
Etapa 2: alfa-bromo (o-clorofenil)-ciclopentilcetona
A 21,0 g da cetona acima referida são adicionados, gota a gota, 10,0 g de bromo em 80 ml de tetracloreto de carbono a 0 °C. Após a adição de todo o Br2, forma-se uma suspensão cor de laranja. Esta é lavada com uma solução aquosa diluída de bissulfito de sódio e evaporada para dar 1-bromociclopentil-(o-clorofenil)-cetona, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). O rendimento é de ~66%. Esta bromocetona é instável e deve ser utilizada imediatamente. Além disso, as tentativas de a destilar a 0,1 mm Hg conduzem a alguma decomposição, pelo que deve ser utilizada sem purificação adicional.
A bromação pode também ser efectuada com N-bromosuccinimida com rendimentos ligeiramente superiores (~77%).
A 21,0 g da cetona acima referida são adicionados, gota a gota, 10,0 g de bromo em 80 ml de tetracloreto de carbono a 0 °C. Após a adição de todo o Br2, forma-se uma suspensão cor de laranja. Esta é lavada com uma solução aquosa diluída de bissulfito de sódio e evaporada para dar 1-bromociclopentil-(o-clorofenil)-cetona, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). O rendimento é de ~66%. Esta bromocetona é instável e deve ser utilizada imediatamente. Além disso, as tentativas de a destilar a 0,1 mm Hg conduzem a alguma decomposição, pelo que deve ser utilizada sem purificação adicional.
A bromação pode também ser efectuada com N-bromosuccinimida com rendimentos ligeiramente superiores (~77%).
Etapa 3: 1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetona-N-metilimina.
29,0 g da bromocetona acima referida são dissolvidos em 50 ml de base livre de metilamina líquida. O benzeno também pode ser utilizado como solvente. Após uma hora, deixa-se evaporar o excesso de metilamina líquida, embora o aumento do tempo de reação para 4-5 dias possa aumentar o rendimento. O resíduo é então dissolvido em pentano e filtrado. O solvente é evaporado para obter a 1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetona N-metilimina, com uma temperatura de 62 °C (rendimento de ~84%).
29,0 g da bromocetona acima referida são dissolvidos em 50 ml de base livre de metilamina líquida. O benzeno também pode ser utilizado como solvente. Após uma hora, deixa-se evaporar o excesso de metilamina líquida, embora o aumento do tempo de reação para 4-5 dias possa aumentar o rendimento. O resíduo é então dissolvido em pentano e filtrado. O solvente é evaporado para obter a 1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetona N-metilimina, com uma temperatura de 62 °C (rendimento de ~84%).
Etapa 4: 2-Metilamino-2-(o-clorofenil)-ciclo-hexanona (cetamina).
A etapa final é um rearranjo térmico, e dá um rendimento quase quantitativo após 180 °C durante 30 min. Uma alternativa à utilização da decalina como solvente nesta etapa é a utilização de uma bomba de pressão. Dissolvem-se 2,0 g da N-metilimina anterior em 15 ml de decalina e refluxa-se durante 2,5 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é extraído com ácido clorídrico diluído, a solução é tratada com carvão descolorante e a solução ácida resultante é tornada básica. O produto libertado, a 2-metilamino-2-(o-clorofenil)-ciclo-hexanona (cetamina), após recristalização a partir de éter pentano, tem uma temperatura molecular de 92-93 °C. O cloridrato tem um ponto de fusão de 262-263 °C.
A etapa final é um rearranjo térmico, e dá um rendimento quase quantitativo após 180 °C durante 30 min. Uma alternativa à utilização da decalina como solvente nesta etapa é a utilização de uma bomba de pressão. Dissolvem-se 2,0 g da N-metilimina anterior em 15 ml de decalina e refluxa-se durante 2,5 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é extraído com ácido clorídrico diluído, a solução é tratada com carvão descolorante e a solução ácida resultante é tornada básica. O produto libertado, a 2-metilamino-2-(o-clorofenil)-ciclo-hexanona (cetamina), após recristalização a partir de éter pentano, tem uma temperatura molecular de 92-93 °C. O cloridrato tem um ponto de fusão de 262-263 °C.
Tal como acontece com o PCE, a base livre é demasiado cáustica para ser fumada e tem de ser convertida no sal HCl para ser consumida desta forma.
Neste vídeo, pode ver o manual de síntese da descloro-cetamina, que tem uma rota de síntese semelhante à da cetamina. Penso que será útil para um químico sintético principiante.
Síntese total da cetamina (avançada).
Embora a síntese tenha 11 passos, a sua longevidade explica-se pelo facto de todos os precursores e mesmo alguns reagentes serem feitos de raiz, empregando técnicas e equipamento de fácil utilização (de facto, a necessidade de vácuo é mencionada apenas uma vez, e mesmo assim para a remoção do solvente); bem como apenas reagentes fáceis de obter. Ainda assim, a síntese é obviamente apenas para os peritos; por um lado, envolve a produção de um Grignard. Existe a possibilidade potencial de utilizar compostos orgânicos de zinco (discutidos em pormenor mais adiante), o que é muito mais barato e tecnicamente mais fácil.
1. Ácido o-clorobenzóico.
1. Ácido o-clorobenzóico.
- Ácido antranílico 13,7 g.
- HCl (conc., d=1,19).
- NaNO2 8 g.
- CuCl 10 g.
Num copo de vidro, agita-se 13,7 g de ácido antranílico em 40 ml de água, 28 ml de HCl e 20 g de gelo. Com agitação e arrefecimento constantes, adicionam-se 8 g de NaNO2 em 40 ml de água. A solução límpida de sal de diazónio assim obtida é adicionada muito lentamente, sob agitação, a uma solução de 10 g de CuCl em 25 g de HCl conc. Observa-se uma evolução vigorosa do azoto.
Quando a evolução termina, o ppt é filtrado, lavado com água fria e reprecipitado com Na2CO3 aquoso. O produto é constituído por cristais finos e funde a 140-141 °C. O ácido o-bromobenzóico pode ser obtido de forma análoga, substituindo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrilo.
Preparação A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Os melhores resultados são obtidos quando se utiliza um sal de zinco em vez do ácido livre. Este sal não é adequado para os ácidos aminados, nitrados e oxigenados, mas pode ser utilizado para os ácidos bromo e clorobenzóico.
A uma solução quente de 50 g de NaOH em 40,0 ml de água juntam-se 195 g de ácido o-clorobenzóico. Neutralizar cuidadosamente com NH3 ou NaHCO3 e adicionar com aquecimento 105 g (~5% de excesso) de ZnSO4 em 400 ml de água. O sal precipitado é seco durante um período prolongado a 200 °C e misturado intimamente com 205 g de Pb(SCN)2. A mistura é moída com café e seca a 120-140 °C durante um período prolongado, sendo depois aquecida em chama aberta - a mistura funde e liberta gases.
O nitrilo destilado é tratado com NH4OH, destilado a vapor e salgado. Rendimento 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. A rxn ocorre geralmente em 30-60 minutos, mas a duração da secagem torna o método bastante moroso.
Preparação B.
Este método não requer uma secagem prolongada. O ácido sulfamínico é muito barato e pode ser adquirido sem causar qualquer suspeita.
o-Bromobenzonitrilo.
Misturam-se bem 50 g de o-Bromobenzamida e 35 g (25 g=teoria) de ácido sulfamínico (sulfâmico) e aquece-se num balão de Wurtz. A 250-255 °C inicia-se a destilação, que termina a 285-295 °C (demora cerca de 1,5-2 horas). O produto recolhido é redestilado, rendendo 36 g (80% da teoria). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Ciclopentanona.
Misturam-se intimamente 100 g de ácido adípico e 10 g de Ba(OH)2 e colocam-se num balão com um termómetro. Aquece-se o balão a 280 °C, a mistura funde-se inicialmente e efectua-se a destilação, que dura cerca de 1-2 horas. O destilado quente é saturado com NaCl, a camada superior é decantada e destilada, recolhendo a fração que ferve a 128-130 °C. Secar com MgSO4. Rendimento: 51 g (89% da teoria).
Notas.
Quando a evolução termina, o ppt é filtrado, lavado com água fria e reprecipitado com Na2CO3 aquoso. O produto é constituído por cristais finos e funde a 140-141 °C. O ácido o-bromobenzóico pode ser obtido de forma análoga, substituindo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrilo.
Preparação A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Os melhores resultados são obtidos quando se utiliza um sal de zinco em vez do ácido livre. Este sal não é adequado para os ácidos aminados, nitrados e oxigenados, mas pode ser utilizado para os ácidos bromo e clorobenzóico.
A uma solução quente de 50 g de NaOH em 40,0 ml de água juntam-se 195 g de ácido o-clorobenzóico. Neutralizar cuidadosamente com NH3 ou NaHCO3 e adicionar com aquecimento 105 g (~5% de excesso) de ZnSO4 em 400 ml de água. O sal precipitado é seco durante um período prolongado a 200 °C e misturado intimamente com 205 g de Pb(SCN)2. A mistura é moída com café e seca a 120-140 °C durante um período prolongado, sendo depois aquecida em chama aberta - a mistura funde e liberta gases.
O nitrilo destilado é tratado com NH4OH, destilado a vapor e salgado. Rendimento 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. A rxn ocorre geralmente em 30-60 minutos, mas a duração da secagem torna o método bastante moroso.
Preparação B.
Este método não requer uma secagem prolongada. O ácido sulfamínico é muito barato e pode ser adquirido sem causar qualquer suspeita.
o-Bromobenzonitrilo.
Misturam-se bem 50 g de o-Bromobenzamida e 35 g (25 g=teoria) de ácido sulfamínico (sulfâmico) e aquece-se num balão de Wurtz. A 250-255 °C inicia-se a destilação, que termina a 285-295 °C (demora cerca de 1,5-2 horas). O produto recolhido é redestilado, rendendo 36 g (80% da teoria). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Ciclopentanona.
Misturam-se intimamente 100 g de ácido adípico e 10 g de Ba(OH)2 e colocam-se num balão com um termómetro. Aquece-se o balão a 280 °C, a mistura funde-se inicialmente e efectua-se a destilação, que dura cerca de 1-2 horas. O destilado quente é saturado com NaCl, a camada superior é decantada e destilada, recolhendo a fração que ferve a 128-130 °C. Secar com MgSO4. Rendimento: 51 g (89% da teoria).
Notas.
- O Ca(OH)2 pode ser substituído pelo Ba(OH)2 sem grande perda de rendimento.
- Se se utilizar adipinato de Ca ou Ba pré-fabricado, não é necessário controlar a temperatura.
4. Isopropóxido de alumínio
Num RBF de 250 ml equipado com um condensador de refluxo eficiente, adicionam-se 6 g de folha de Al, 70 mls (51 mls em teoria) de IPA abs. IPA (foi utilizado IPA comercial de grau reagente sem qualquer secagem) e 0,1 g de HgSO4. A mistura é aquecida. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C a 7 mm Hg; mp 118 °C.
No início da ebulição 0,5 ml de CCl4 (CUIDADO! Extremamente tóxico!) e o aquecimento continua até ao início da evolução do H2, altura em que é interrompido, por vezes até é necessário arrefecimento. Após o desaparecimento da rxn, o aquecimento é continuado até à dissolução quase total do Al (5-7 horas). A solução obtida é imediatamente utilizada tal como está na preparação seguinte.
5. Ciclopentanol.
Num RBF de 250 ml equipado com uma coluna de Vigreux de 15 cm e um condensador de destilação, adicionam-se 53 ml (50 g) de ciclopentanona em 50 ml de IPA e a solução da preparação anterior, que contém cerca de 40 g de isopropóxido de Al. O rxn é aquecido suavemente, o que provoca a destilação da acetona com alguma água. A destilação termina quando a temperatura dos vapores sobe para ~85 °C.
O ppt no interior do balão é cuidadosamente decomposto com H2SO4 a 50% até ficar ácido e saturado com NaCl. A camada superior é decantada e destilada, recolhendo a fração que ferve a 137-140 °C. Secagem com MgSO4. Rendimento: 47 g (94%).
6. Brometo de ciclopentilo
Num balão, misturam-se 47 ml (45 g) de ciclopentanol e 60 ml (90 g) de HBr 48% aq. Adicionam-se 10 g de Na2SO4. O rxn é deixado durante 24 horas com agitação vigorosa. Em seguida, dilui-se com 200 ml de água e separa-se a fase orgânica inferior, que é lavada com água duas vezes. Destilar, recolhendo a fração entre 137-138 °C. Secar com MgSO4. Rendimento = 58 g (74%).
7. Brometo de ciclopentilo e magnésio.
Num balão de três gargalos de 250 ml equipado com um condensador de refluxo, um funil de adição e uma entrada de gás inerte, colocam-se 50 ml de THF (mantido sobre KOH, antes dos 150 ml seguintes refluxados sobre 30 g de CaO durante 6 horas e destilados). Adicionam-se 9 g de finos de Mg, seguidos de alguns cristais de iodo. O aparelho é lavado com árgon e deixa-se entrar uma corrente suave de gás. Inicia-se a agitação magnética. A mistura torna-se imediatamente turva devido ao MgI. Do funil de adição pingam-se 55 g (40 ml) de brometo de ciclopentilo em 100 ml de THF para que a solução ferva suavemente. A ebulição termina normalmente numa hora, é acompanhada pela precipitação de uma massa gelatinosa branca e, no fundo, talvez reste algum Mg não reagido sob a forma de um pó cinzento-escuro.
A utilização de THF em vez de éter é preferível, uma vez que a rxn se processa melhor e mais rapidamente (o THF é um solvente mais específico para Grignards) e o rendimento também é melhor. Além disso, o THF pode ser seco com CaO, enquanto que para o éter se utiliza normalmente o sódio metálico.
Notas sobre a possível utilização de Zn-orgânicos.
Num RBF de 250 ml equipado com um condensador de refluxo eficiente, adicionam-se 6 g de folha de Al, 70 mls (51 mls em teoria) de IPA abs. IPA (foi utilizado IPA comercial de grau reagente sem qualquer secagem) e 0,1 g de HgSO4. A mistura é aquecida. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C a 7 mm Hg; mp 118 °C.
No início da ebulição 0,5 ml de CCl4 (CUIDADO! Extremamente tóxico!) e o aquecimento continua até ao início da evolução do H2, altura em que é interrompido, por vezes até é necessário arrefecimento. Após o desaparecimento da rxn, o aquecimento é continuado até à dissolução quase total do Al (5-7 horas). A solução obtida é imediatamente utilizada tal como está na preparação seguinte.
5. Ciclopentanol.
Num RBF de 250 ml equipado com uma coluna de Vigreux de 15 cm e um condensador de destilação, adicionam-se 53 ml (50 g) de ciclopentanona em 50 ml de IPA e a solução da preparação anterior, que contém cerca de 40 g de isopropóxido de Al. O rxn é aquecido suavemente, o que provoca a destilação da acetona com alguma água. A destilação termina quando a temperatura dos vapores sobe para ~85 °C.
O ppt no interior do balão é cuidadosamente decomposto com H2SO4 a 50% até ficar ácido e saturado com NaCl. A camada superior é decantada e destilada, recolhendo a fração que ferve a 137-140 °C. Secagem com MgSO4. Rendimento: 47 g (94%).
6. Brometo de ciclopentilo
Num balão, misturam-se 47 ml (45 g) de ciclopentanol e 60 ml (90 g) de HBr 48% aq. Adicionam-se 10 g de Na2SO4. O rxn é deixado durante 24 horas com agitação vigorosa. Em seguida, dilui-se com 200 ml de água e separa-se a fase orgânica inferior, que é lavada com água duas vezes. Destilar, recolhendo a fração entre 137-138 °C. Secar com MgSO4. Rendimento = 58 g (74%).
7. Brometo de ciclopentilo e magnésio.
Num balão de três gargalos de 250 ml equipado com um condensador de refluxo, um funil de adição e uma entrada de gás inerte, colocam-se 50 ml de THF (mantido sobre KOH, antes dos 150 ml seguintes refluxados sobre 30 g de CaO durante 6 horas e destilados). Adicionam-se 9 g de finos de Mg, seguidos de alguns cristais de iodo. O aparelho é lavado com árgon e deixa-se entrar uma corrente suave de gás. Inicia-se a agitação magnética. A mistura torna-se imediatamente turva devido ao MgI. Do funil de adição pingam-se 55 g (40 ml) de brometo de ciclopentilo em 100 ml de THF para que a solução ferva suavemente. A ebulição termina normalmente numa hora, é acompanhada pela precipitação de uma massa gelatinosa branca e, no fundo, talvez reste algum Mg não reagido sob a forma de um pó cinzento-escuro.
A utilização de THF em vez de éter é preferível, uma vez que a rxn se processa melhor e mais rapidamente (o THF é um solvente mais específico para Grignards) e o rendimento também é melhor. Além disso, o THF pode ser seco com CaO, enquanto que para o éter se utiliza normalmente o sódio metálico.
Notas sobre a possível utilização de Zn-orgânicos.
- Os nitrilos não são maus como electrófilos, pelo que é possível que, apesar da menor reatividade dos compostos de ZnR2, funcionem igualmente bem neste caso - especialmente se as condições de rxn forem mais rigorosas (refluxo suave em vez de RT?).
- O que se pode dizer com certeza - é que a rxn com ZnR2 funcionará muito bem se se utilizar cloreto de o-clorobenzoílo em vez de benzonitrilo. Os haloanidridos são geralmente as melhores espécies para o acoplamento com metaloorgânicos.
- O bis-diciclopentilo zinco é convenientemente produzido a partir do brometo correspondente, não sendo necessário produzir iodeto neste caso. E o cloreto de o-clorobenzoílo pode ser facilmente preparado a partir do ácido o-clorobenzóico (obtido na Etapa 1) e PCl5 ou algo do género."
8. o-Clorofenil ciclopentil cetona.
Ao soluto de Grignard assim obtido adicionam-se 48 g de o-clorobenzonitrilo e a mistura é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Em seguida, é vertida numa mistura de gelo/NH4Cl, com adição de um pouco de NH3 conc. aq. e deixada à temperatura ambiente até que todo o gelo derreta. A cetona flutua parcialmente e vai parcialmente para o fundo. É extraída com benzeno. Os rendimentos variam, mas raramente descem abaixo de 55%.
9 ) Alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil-cetona.
Dissolvem-se 40 g de cetona em 70 ml de CCl4 e, com arrefecimento em neve, adicionam-se a uma solução de 48 g de dibrometo de dioxano em 50 ml de dioxano, agitando-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, são adicionados 30 ml de água e a solução é lavada com Na2CO3 aq. até ficar neutra. Isto pode levar a alguma precipitação da bromocetona, que permanece em CCl4. O solvente é removido, obtendo-se 47 g (85%) de bromocetona.
10. 1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-N-metilcetimina
Dissolvem-se 45 g da bromocetona acima referida em 50 ml de benzeno e adicionam-se 50 ml de trietilamina (são necessários 17 g/23 ml para neutralizar o HBr, mas utiliza-se um excesso de 2x). A solução é então saturada com 5 g de metilamina, obtida por gotejamento de uma solução saturada de 15 g de MeNH2-HCl sobre 10 g de NaOH, seca com NaOH. Deixa-se repousar durante 1 dia e os solventes são removidos sob vácuo por aspiração, obtendo-se 30 g (80%) de metilcetimina.
11. Cetamina
Dissolvem-se 10 g de metilcetimina em 100 ml de undecano e ferve-se a 195 °C durante 3-4 horas. A cetamina é extraída com HCl a 20%. O extrato ácido é basificado e extraído com DCM. O solvente é removido, dando o produto como um óleo que cristaliza rapidamente. Pode ser purificado por recristalização a partir de pentano/éter ou hexano/éter. Os rendimentos são quase quantitativos.
rxn - reação,
soln - solução,
bp - ponto de ebulição,
mp - ponto de fusão,
ppt - precipitação.
Ao soluto de Grignard assim obtido adicionam-se 48 g de o-clorobenzonitrilo e a mistura é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Em seguida, é vertida numa mistura de gelo/NH4Cl, com adição de um pouco de NH3 conc. aq. e deixada à temperatura ambiente até que todo o gelo derreta. A cetona flutua parcialmente e vai parcialmente para o fundo. É extraída com benzeno. Os rendimentos variam, mas raramente descem abaixo de 55%.
9 ) Alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil-cetona.
Dissolvem-se 40 g de cetona em 70 ml de CCl4 e, com arrefecimento em neve, adicionam-se a uma solução de 48 g de dibrometo de dioxano em 50 ml de dioxano, agitando-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, são adicionados 30 ml de água e a solução é lavada com Na2CO3 aq. até ficar neutra. Isto pode levar a alguma precipitação da bromocetona, que permanece em CCl4. O solvente é removido, obtendo-se 47 g (85%) de bromocetona.
10. 1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-N-metilcetimina
Dissolvem-se 45 g da bromocetona acima referida em 50 ml de benzeno e adicionam-se 50 ml de trietilamina (são necessários 17 g/23 ml para neutralizar o HBr, mas utiliza-se um excesso de 2x). A solução é então saturada com 5 g de metilamina, obtida por gotejamento de uma solução saturada de 15 g de MeNH2-HCl sobre 10 g de NaOH, seca com NaOH. Deixa-se repousar durante 1 dia e os solventes são removidos sob vácuo por aspiração, obtendo-se 30 g (80%) de metilcetimina.
11. Cetamina
Dissolvem-se 10 g de metilcetimina em 100 ml de undecano e ferve-se a 195 °C durante 3-4 horas. A cetamina é extraída com HCl a 20%. O extrato ácido é basificado e extraído com DCM. O solvente é removido, dando o produto como um óleo que cristaliza rapidamente. Pode ser purificado por recristalização a partir de pentano/éter ou hexano/éter. Os rendimentos são quase quantitativos.
rxn - reação,
soln - solução,
bp - ponto de ebulição,
mp - ponto de fusão,
ppt - precipitação.
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