Introdução
A fenetilina (BAN, USAN) é um co-fármaco da anfetamina e da teofilina e um pró-fármaco de ambas. Também é conhecida por fenetilina e fenetilina (DCI); outros nomes para ela são anfetaminoetilteofilina e amfetyline. A droga foi comercializada para uso como psicoestimulante sob as marcas Captagon, Biocapton e Fitton.
A síntese da fenetilina é bastante simples e não requer vidraria cara e elaborada. Neste tópico, pode encontrar a síntese desta substância em duas etapas, cada etapa apresentada por dois métodos diferentes, que apresentam algumas características.
Uma das principais vantagens da fenetilina era o facto de não ter tendência para aumentar a tensão arterial na mesma medida que as anfetaminas, pelo que podia ser utilizada em doentes com problemas cardiovasculares. A fenetilina é metabolizada pelo organismo para formar dois fármacos, a anfetamina (24,5% da dose oral) e a teofilina (13,7% da dose oral), ambos estimulantes activos. Os efeitos fisiológicos da fenetilina resultam, portanto, de uma combinação dos três fármacos.
Difficulty rating: 4/10
Equipamento e material de vidro:A síntese da fenetilina é bastante simples e não requer vidraria cara e elaborada. Neste tópico, pode encontrar a síntese desta substância em duas etapas, cada etapa apresentada por dois métodos diferentes, que apresentam algumas características.
Uma das principais vantagens da fenetilina era o facto de não ter tendência para aumentar a tensão arterial na mesma medida que as anfetaminas, pelo que podia ser utilizada em doentes com problemas cardiovasculares. A fenetilina é metabolizada pelo organismo para formar dois fármacos, a anfetamina (24,5% da dose oral) e a teofilina (13,7% da dose oral), ambos estimulantes activos. Os efeitos fisiológicos da fenetilina resultam, portanto, de uma combinação dos três fármacos.
Difficulty rating: 4/10
- Agitadormagnético com aquecedor;
- Papel de filtro;
- Papel indicador de pH;
- Fonte de vácuo;
- Balão de Buchner e funil [pode ser utilizado um filtro de Schott para pequenas quantidades];
- Condensador de refluxo;
- Banho de óleo;
- Funil;
- Funil de separação de 250 ou 500 ml;
- Balança de laboratório (0,01-100 g é adequada) [depende da carga de síntese];
- Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
- [Método 1_1]
- Balão de fundo redondo (RBF) de 50 mL;
- [Método 2_1]
- Balão de fundo redondo de 1 L (RBF);
- [Método 1_2]
- 1 L Balão de fundo redondo (RBF);
- [Método 2_2]
- Balão em forma de pera de 5 ml;
- Kit decromatografia flash
Reagentes:
- Teofilina (1);
- 1,2-dicloroetano (2);
- Água destilada;
- 1-fenil-2-aminopropano (4);
- Sulfato de sódio (Na2SO4) anidro;
- [Método 1_1]
- Aliquat-336 ou TEBA (BTEAC) ou TBAB (catalisador);
- Éter de petróleo;
- [Método 2_1]
- Hidróxido de sódio;
- i-Propanol (IPA);
- Clorofórmio;
- Etanol (EtOH);
- [Método 1_2]
- Álcool (EtOH) ou tolueno;
- Solução alcoólica de ácido clorídrico (HCl);
- [Método 2_2]
- Bicarbonato de sódio (solução aq.);
- Diclorometano;
- Acetato de etilo;
Ponto de ebulição: 563,8 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 227-229 °C;
Peso molecular: 341,41 g/mol;
Densidade: 1,26±0,1 g/cm3;
Número CAS: 3736-08-1.
7-(2-Cloroetil)teofilina de Teofilina
Método 1_1
A teofilina (1) (10 mmol), o hidróxido de sódio (potássio) finamente triturado (10-20 mmol) e o aliquat-336 (0,6 mmol) são suspensos em 1,2-dicloroetano (2) (10-20 ml) num balão de fundo redondo (RBF) de 50 mL com condensador de refluxo. A mistura reacional é agitada sob refluxo durante 4 horas, filtrada enquanto quente e o precipitado dissolvido em água destilada e a solução neutralizada a pH 7 para dar a teofilina que não reagiu e o 1,2-bis(7-teofilinil)etano simétrico sintetizado. A trituração do filtrado levado à secura sob pressão reduzida com éter de petróleo ou água permite obter o derivado cloroalquílico desejado (3) na forma cristalina com um rendimento de 99 % do teórico. O composto (3) obtido é então recristalizado a partir de etanol.
O Aliquat-336, o TEBA (BTEAC) e o TBAB apresentam actividades catalíticas semelhantes.
Método 2_1
A teofilina (1) (150,0 mmol, 29,70 g) foi adicionada a uma solução de hidróxido de sódio (150,0 mmol, 6,0 g) em 200 ml de água num balão de fundo redondo (RBF) de 1 L. Adicionou-se então 1,2-Dicloroetano (1,20 mol, 118,66 g) em 300 ml de i-propanol, com agitação. A mistura foi aquecida sob refluxo a 78-80 °C durante 76,5 h. Após filtração e remoção do solvente, o sólido residual foi extraído com clorofórmio (3 x 200 ml). Os extractos combinados de clorofórmio foram secos sobre sulfato de sódio anidro e, após filtração, o solvente foi removido. O produto (3) cristalizou a partir de etanol com um rendimento de 90 %, m.p.: 120-122 °C.
A teofilina (1) (10 mmol), o hidróxido de sódio (potássio) finamente triturado (10-20 mmol) e o aliquat-336 (0,6 mmol) são suspensos em 1,2-dicloroetano (2) (10-20 ml) num balão de fundo redondo (RBF) de 50 mL com condensador de refluxo. A mistura reacional é agitada sob refluxo durante 4 horas, filtrada enquanto quente e o precipitado dissolvido em água destilada e a solução neutralizada a pH 7 para dar a teofilina que não reagiu e o 1,2-bis(7-teofilinil)etano simétrico sintetizado. A trituração do filtrado levado à secura sob pressão reduzida com éter de petróleo ou água permite obter o derivado cloroalquílico desejado (3) na forma cristalina com um rendimento de 99 % do teórico. O composto (3) obtido é então recristalizado a partir de etanol.
O Aliquat-336, o TEBA (BTEAC) e o TBAB apresentam actividades catalíticas semelhantes.
Método 2_1
A teofilina (1) (150,0 mmol, 29,70 g) foi adicionada a uma solução de hidróxido de sódio (150,0 mmol, 6,0 g) em 200 ml de água num balão de fundo redondo (RBF) de 1 L. Adicionou-se então 1,2-Dicloroetano (1,20 mol, 118,66 g) em 300 ml de i-propanol, com agitação. A mistura foi aquecida sob refluxo a 78-80 °C durante 76,5 h. Após filtração e remoção do solvente, o sólido residual foi extraído com clorofórmio (3 x 200 ml). Os extractos combinados de clorofórmio foram secos sobre sulfato de sódio anidro e, após filtração, o solvente foi removido. O produto (3) cristalizou a partir de etanol com um rendimento de 90 %, m.p.: 120-122 °C.
1,3-dimetil-7-[2-(1-fenilpropano-2-ilamino)etil]purina-2,6-diona (fenetilina) a partir de 7-(2-cloroetil)teofilina e 1-fenil-2-amino-propano (anfetamina)
Método 1_2
1 mol de 7-(2-cloroetil)teofilina (3) e 2,5 mols de 1-fenil-2-aminopropano (4) são aquecidos durante 6 horas num banho de óleo, num balão de fundo redondo (RBF) de 1 L, se necessário com adição de álcool ou tolueno. A mistura reacional é diluída com álcool e acidificada com ácido clorídrico alcoólico. A massa cristalina formada é filtrada por sucção e extraída por ebulição com álcool. Forma-se um produto com um ponto de fusão de 237 a 239 °C. Com uma extração prolongada por ebulição com álcool, o ponto de fusão da massa desce, de preferência devido a uma alteração na modificação, para 227 a 229 °C. No entanto, a análise mostra que ambos os produtos são o produto de condensação puro. Em vez da cloroetilteofilina, é também possível utilizar o derivado de bromo correspondente. Verificou-se que, desta forma, o processo é facilitado e o rendimento é melhorado.
Método 2_2
Uma mistura de 7-(2-cloroetil)teofilina (3) (0,22 g, 0,9 mmol) e 1-fenil-2-aminopropano (4) (0,49 g, 3,6 mmol) foi aquecida a 100 °C durante 17 h num balão em forma de pera de 5 mL. Após arrefecimento à temperatura ambiente, adicionou-se a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para basificar a mistura reacional até um pH de 8. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A filtração e concentração produziram um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando gel de sílica como fase estacionária e acetato de etilo como fase móvel para produzir o composto (5) (0,15 g, 0,4 mmol). Rendimento: 48 %.
1 mol de 7-(2-cloroetil)teofilina (3) e 2,5 mols de 1-fenil-2-aminopropano (4) são aquecidos durante 6 horas num banho de óleo, num balão de fundo redondo (RBF) de 1 L, se necessário com adição de álcool ou tolueno. A mistura reacional é diluída com álcool e acidificada com ácido clorídrico alcoólico. A massa cristalina formada é filtrada por sucção e extraída por ebulição com álcool. Forma-se um produto com um ponto de fusão de 237 a 239 °C. Com uma extração prolongada por ebulição com álcool, o ponto de fusão da massa desce, de preferência devido a uma alteração na modificação, para 227 a 229 °C. No entanto, a análise mostra que ambos os produtos são o produto de condensação puro. Em vez da cloroetilteofilina, é também possível utilizar o derivado de bromo correspondente. Verificou-se que, desta forma, o processo é facilitado e o rendimento é melhorado.
Método 2_2
Uma mistura de 7-(2-cloroetil)teofilina (3) (0,22 g, 0,9 mmol) e 1-fenil-2-aminopropano (4) (0,49 g, 3,6 mmol) foi aquecida a 100 °C durante 17 h num balão em forma de pera de 5 mL. Após arrefecimento à temperatura ambiente, adicionou-se a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para basificar a mistura reacional até um pH de 8. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A filtração e concentração produziram um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando gel de sílica como fase estacionária e acetato de etilo como fase móvel para produzir o composto (5) (0,15 g, 0,4 mmol). Rendimento: 48 %.
Last edited:
