Introdução
Esta análise abrange as vias de síntese e a farmacologia dos compostos canabinóides sintéticos. Os canabinóides sintéticos são uma classe de novas substâncias psicoactivas que actuam como agonistas dos receptores canabinóides. Esta classe de compostos é estruturalmente diversa e está a mudar rapidamente, tendo sido desenvolvidas várias gerações de moléculas na última década. A diversidade estrutural dos canabinóides sintéticos é apoiada pela amplitude do espaço químico disponível para exploração por químicos clandestinos e incentivada por tentativas de se manterem à frente das pressões legais.
O que são canabinóides sintéticos
A canábis contém um grande número de compostos conhecidos como "canabinóides". Estes são produzidos naturalmente pela planta, e o mais importante é o tetrahidrocanabinol, ou THC. Este é o principal composto da canábis responsável pelos efeitos da droga. Os canabinóides da canábis têm como alvo os receptores canabinóides; estes existem em duas variedades, os receptores CB1 e CB2. Os receptores CB1 encontram-se principalmente no cérebro e é a interação dos canabinóides com estes receptores que é responsável pelos efeitos psicológicos. Os receptoresCB2 encontram-se principalmente no sistema imunitário e são parcialmente responsáveis pelos benefícios anti-inflamatórios e potenciais benefícios medicinais da canábis (embora, em alguns casos, estes se devam também à interação com os receptores CB1).
Porque é que temos receptores que os químicos da canábis são capazes de ativar? Os receptores canabinóides são normalmente activados pelos chamados "canabinóides endógenos" - por outras palavras, substâncias químicas canabinóides que produzimos no nosso corpo. Um deles é a anandamida, um neurotransmissor que desempenha várias funções, incluindo a dor, o apetite e a memória. A investigação sobre as funções dos canabinóides endógenos ainda está em curso - só foram descobertos após a investigação dos efeitos do THC no organismo, razão pela qual a classe de substâncias químicas e os receptores têm o nome da canábis.
Os canabinóides sintéticos são uma classe de compostos originalmente sintetizados para investigar melhor os receptores canabinóides e os potenciais benefícios medicinais da canábis. Nenhum deles se encontra naturalmente na canábis - são todos produto de síntese laboratorial. O trabalho com eles começou na década de 1970 e, inicialmente, eram estruturalmente semelhantes ao THC. No entanto, desde então, foi sintetizada uma grande variedade de compostos com estruturas muito diferentes das do THC. O que todos eles têm em comum é a sua interação com os receptores canabinóides.
A forma como os canabinóides sintéticos podem ser agrupados é variável. Alguns estudos classificam-nos em três categorias muito amplas: os canabinóides clássicos, que são estruturalmente semelhantes ao THC; os aminoalquilindoles, o maior grupo, que pode ser dividido em outras subcategorias; e os canabinóides não clássicos, que incluem compostos como os ciclo-hexilfenóis. Outros sistemas de classificação utilizam sete ou mais grupos, que são estruturalmente mais específicos. A questão do grande número de canabinóides sintéticos novos e diferentes que estão a ser produzidos tanto para investigação como para uso ilícito é que, em alguns casos, desafiam a categorização em alguns destes sistemas, o que levou alguns investigadores a sugerir que deveriam ser classificados por atividade biológica.
Em termos de ação, existem diferenças marginais entre os canabinóides naturais como o THC e os canabinóides sintéticos. Embora actuem nos mesmos receptores canabinóides, o THC é apenas um agonista parcial, ao passo que os canabinóides sintéticos são agonistas totais. Para quem não está familiarizado com estes termos, é necessária uma pequena explicação. Um agonista é uma molécula que se liga a um recetor e o ativa; no entanto, um agonista parcial não induz a resposta máxima, ao passo que um agonista completo o faz. O facto de os canabinóides sintéticos serem agonistas totais significa que a sua potência é superior à do THC; estudos realizados em animais sugerem que a sua potência pode ser 2 a 100 vezes superior à do THC.
O primeiro isolamento de canabinóides sintéticos da "spice" foi comunicado em 2008, mas os relatos da sua utilização em "legal highs" são anteriores. Uma vez que a canábis é classificada como droga ilegal em muitos países, estes canabinóides sintéticos podem parecer um substituto atrativo para muitos aspirantes a fumadores de canábis. Os canabinóides sintéticos são sólidos, mas são dissolvidos em solventes e depois pulverizados em ervas secas, que podem depois ser fumadas.
Os canabinóides sintéticos são uma classe de compostos originalmente sintetizados para investigar melhor os receptores canabinóides e os potenciais benefícios medicinais da canábis. Nenhum deles se encontra naturalmente na canábis - são todos produto de síntese laboratorial. O trabalho com eles começou na década de 1970 e, inicialmente, eram estruturalmente semelhantes ao THC. No entanto, desde então, foi sintetizada uma grande variedade de compostos com estruturas muito diferentes das do THC. O que todos eles têm em comum é a sua interação com os receptores canabinóides.
A forma como os canabinóides sintéticos podem ser agrupados é variável. Alguns estudos classificam-nos em três categorias muito amplas: os canabinóides clássicos, que são estruturalmente semelhantes ao THC; os aminoalquilindoles, o maior grupo, que pode ser dividido em outras subcategorias; e os canabinóides não clássicos, que incluem compostos como os ciclo-hexilfenóis. Outros sistemas de classificação utilizam sete ou mais grupos, que são estruturalmente mais específicos. A questão do grande número de canabinóides sintéticos novos e diferentes que estão a ser produzidos tanto para investigação como para uso ilícito é que, em alguns casos, desafiam a categorização em alguns destes sistemas, o que levou alguns investigadores a sugerir que deveriam ser classificados por atividade biológica.
Em termos de ação, existem diferenças marginais entre os canabinóides naturais como o THC e os canabinóides sintéticos. Embora actuem nos mesmos receptores canabinóides, o THC é apenas um agonista parcial, ao passo que os canabinóides sintéticos são agonistas totais. Para quem não está familiarizado com estes termos, é necessária uma pequena explicação. Um agonista é uma molécula que se liga a um recetor e o ativa; no entanto, um agonista parcial não induz a resposta máxima, ao passo que um agonista completo o faz. O facto de os canabinóides sintéticos serem agonistas totais significa que a sua potência é superior à do THC; estudos realizados em animais sugerem que a sua potência pode ser 2 a 100 vezes superior à do THC.
O primeiro isolamento de canabinóides sintéticos da "spice" foi comunicado em 2008, mas os relatos da sua utilização em "legal highs" são anteriores. Uma vez que a canábis é classificada como droga ilegal em muitos países, estes canabinóides sintéticos podem parecer um substituto atrativo para muitos aspirantes a fumadores de canábis. Os canabinóides sintéticos são sólidos, mas são dissolvidos em solventes e depois pulverizados em ervas secas, que podem depois ser fumadas.
Vias de síntese
A maioria dos canabinóides sintéticos é sintetizada de acordo com o princípio geral: núcleo + cultura ligada com ligante + cauda. O exemplo mais simples de compreender é a síntese do JWH-018: indol + cloreto de 1-benzoílo + 1-bromopentilo. Abaixo está o esquema de síntese com grupos, que são distinguidos por cores.
Rotas de síntese bastante simples permitem a construção de canabinóides sintéticos alternativos com uma certa afinidade para os receptores CB1 (CB1R).
Informação estrutural geral dos canabinóides sintéticos com o JWH-018 como exemplo, em que as linhas a tracejado são ligações.
Passando para uma parte separada deste andaime de alquilindol, foram testados compostos com substituições metoxi, alquil e halogéneo em torno do anel naftil. Estes análogos levaram à observação de que as adições a posições estericamente impedidas do anel não eram toleradas, ao passo que os grupos adicionados a posições livremente acessíveis eram tolerados e, por vezes, até melhoravam a atividade. Foram também observadas in silico interacções múltiplas de empilhamento aromático entre ligandos CB1R de alta afinidade e os domínios transmembranares 3-6 do CB1R, que é uma região rica em resíduos de tirosina, fenilalanina e triptofano. Além disso, vários compostos utilizados nestes estudos de acoplamento eram análogos da série JWH que careciam especificamente do oxigénio carbonílico, mas que ainda assim mantinham a atividade do CB1R, contrariando um princípio central da teoria dos três pontos e apoiando a interpretação do empilhamento π. No entanto, esta teoria de ligação do agonista CB1R por empilhamento π, que foi suficiente para explicar a afinidade dos SCB naftoilindol, não foi capaz de explicar as gerações de SCB que se seguiram. Entre estes contam-se as carboxamidas em que o grupo naftoil é substituído por um derivado não aromático da valina. Muitos estudos SAR foram subsequentemente realizados para determinar os efeitos destas alterações mais amplas do andaime na afinidade do CB1R, incluindo a substituição do núcleo do indol pelo indazol estreitamente relacionado, a alteração da cadeia lateral da valinamida, a alteração de uma carboxamida terminal para um éster metílico e a fluoração da extremidade terminal da cadeia N-alquil. Em apoio a esta SAR tolerante à diversidade, até à data, existem centenas de compostos SCB conhecidos identificados a partir de produtos apreendidos, elucidando dezenas de novas alterações estruturais que não prejudicam a atividade do CB1R, sendo simultaneamente mais difíceis de detetar. Na sequência desta expansão, a generalização estrutural fácil da SAR em todos os SCBs conhecidos também se tornou muito mais difícil. No entanto, com base nos SCBs prototípicos do naftoilindole, as estruturas gerais dos SCBs podem ser demarcadas em quatro regiões: um núcleo, uma cabeça, um ligante e uma cauda.
A maioria dos SCB apreendidos em produtos ilícitos ainda contém núcleos de indol ou indazol, enquanto os grupos de cabeça comuns consistem em grandes grupos aril, hidrofóbicos ou derivados de valina. Estas duas regiões estão mais frequentemente ligadas por ligações acilo, amida ou éster. A maioria dos grupos de cauda são cadeias alquílicas, especialmente variedades de pentilo e os seus análogos terminalmente fluorados, embora os grupos de cauda de ciclohexilmetilo e benzilo sejam também dignos de nota. De um modo geral, dado o número de variações observadas em cada região para estas SCB conhecidas, são concebíveis dezenas a centenas de milhares de moléculas SCB combinatórias diferentes, mesmo considerando limitações como a facilidade de síntese, o custo dos precursores e a incompatibilidade de diferentes moléculas entre as quatro regiões. Por conseguinte, continua a existir um grande espaço químico disponível para as SCB que poderia ser explorado de forma plausível na produção clandestina.
Devido à impressionante variedade de moléculas que possuem atividade agonista no CB1R, estão disponíveis várias vias sintéticas para gerar SCBs de forma simples e económica. Muitas das vias mais dominantes derivam do trabalho do grupo de John Huffman no estudo da SAR do CB1R para compostos contendo naftoil-indole e -pirrolo. Como C3 é o principal local de substituição electrofílica no núcleo do indol, os naftoilindoles foram facilmente obtidos através da acilação de Friedel-Crafts seguida de N-alquilação. Em contraste, a acilação do núcleo do pirrol ocorre tanto em C2 como em C3: a adição de um grupo diretor N-sulfonilo, bem como as alterações de solvente e de temperatura, são necessárias para alcançar a seletividade C3. Tanto a complexidade sintética como a reduzida atividade CB1R dos SCB de pirrolo justificaram a priorização da estrutura do naftoilindole para a produção futura de compostos. Ao longo dos anos, esta via clássica conheceu diversas variações para a produção de SCBs de 3-acilindol, tais como a N-alquilação antes da 3-acilação e uma síntese one-pot assistida por micro-ondas. Uma vez que muitos dos SCB de nova geração contêm ligações amida e éster entre o núcleo e os grupos de cabeça, são necessárias abordagens ligeiramente diferentes para sintetizar estes compostos. Um dos métodos mais fáceis para gerar estes SCBs é a N-alquilação do 1H-indole. A reatividade da posição C3 do indol permite a adição de anidrido trifluoroacético ao produto N-alquilado em bruto. Os 1-alquil-3-trifluoroacetilindoles resultantes são subsequentemente hidrolisados até ao ácido carboxílico. Este ácido pode então ser convertido em cloreto de ácido ou ativado com reagentes de acoplamento padrão; após reação com uma amina ou álcool, são produzidos os SCBs de indol ligados a amida ou éster, respetivamente. Em contrapartida, os análogos de indazol ligados a amida e a éster, que não têm reatividade C3, requerem a utilização de um ácido indazol-3-carboxílico protegido, frequentemente como éster metílico. Após a N-alquilação, o ácido pode ser desprotegido, permitindo o acoplamento de aminas e álcoois como anteriormente. Esta discrepância também explica a relativa falta de SCBs de acilindazol que foram identificados, uma vez que a acilação de Friedel-Crafts de um indazol não ocorre geralmente em C3, exigindo assim modificações adicionais e acrescentando complexidade adicional à síntese.
Exemplos
Para exemplos de vários canabinóides sintéticos que são sintetizados de acordo com as vias acima referidas, podem ser apresentados compostos como JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Os substituintes no anel indol (caudas) foram alterados nesta linha, o que altera a sua afinidade para CB1R 12,9 ± 3,4 para JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM para JWH-018, 1,0 nM para AM-2201 (com potência crescente).
Na linha de ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 e UR-144 os grupos anexados são substituídos (o grupo naftil de JWH-018 por outros), também altera sua afinidade CB1R 0,69 nM para ADBICA, 5,1 nM para PB-22, 9,00 ± 5,00 nM para JWH-018, 11,00 nM para JWH-250, 150 nM para UR-144 (com redução de potência).
A síntese de vários compostos tem lugar em condições semelhantes, com alterações nos reagentes e nas cargas, o que oferece amplas oportunidades aos químicos.
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