Ao abordar os Transtornos por Uso de Substâncias (SUDs), uma preocupação significativa de saúde pública, torna-se importante explorar a neurociência do vício e traduzir essas percepções para a prática clínica. Essa abordagem é crucial, pois os transtornos por uso de substâncias estão profundamente arraigados no impulso biológico fundamental de buscar prazer e evitar danos.
Este artigo examina a perspectiva neurocientífica de como substâncias como álcool, maconha e outras influenciam o sistema de recompensa do cérebro, desencadeando uma cascata de neuroadaptações que contribuem para o desenvolvimento da dependência.
Embora nos concentremos na dependência de substâncias neste artigo, os princípios se aplicam a outros transtornos de dependência, como jogo patológico e transtorno de dependência da Internet.
NEUROCIÊNCIA DO PRAZER E DA DOR
Como todas as entidades conscientes, os seres humanos evoluíram dentro de sua estrutura psicológica para gravitar inerentemente em direção a estímulos positivos e evitar os negativos, uma tendência profundamente estruturada para evitar a dor e buscar o prazer.
Essa busca do prazer, instintiva e hereditária, alinha-se com o princípio do prazer de Freud, uma pedra angular da teoria psicanalítica.
O princípio do prazer postula que o impulso humano fundamental para buscar o prazer e evitar a dor é uma força inconsciente que influencia persistentemente o comportamento. Freud afirmou que esse princípio opera durante toda a vida de um indivíduo, direcionando sutilmente as ações e moldando as experiências subjetivas.
Esse impulso para o prazer é considerado um motivador primário no desenvolvimento do comportamento humano, exercendo uma influência significativa nas escolhas e ações dos indivíduos em busca da satisfação hedônica.
Esse comportamento adaptativo, embora fundamental para a sobrevivência, também predispõe os indivíduos ao risco de dependência. Em todas as espécies, a resposta a estímulos recompensadores (como comida e sexo) e a estímulos aversivos (como dor e ameaças) é notavelmente conservada.
Em termos de dinâmica de dor e recompensa, o princípio do prazer se alinha à teoria do processo adversário (OPT) da emoção. Essa teoria sugere que o tom hedônico resulta de processos de recompensa e aversão opostos em termos valorativos que regulam a homeostase emocional e motivacional. De acordo com a OPT, a ativação repetida de um processo pode levar à sua atenuação e à intensificação simultânea do processo oponente.
Esse conceito é fundamental para o modelo neurobiológico da dependência proposto por Koob e colegas, que ressalta a intrincada interação entre os sistemas de recompensa e estresse no cérebro, que abordaremos mais adiante.
Este artigo examina a perspectiva neurocientífica de como substâncias como álcool, maconha e outras influenciam o sistema de recompensa do cérebro, desencadeando uma cascata de neuroadaptações que contribuem para o desenvolvimento da dependência.
Embora nos concentremos na dependência de substâncias neste artigo, os princípios se aplicam a outros transtornos de dependência, como jogo patológico e transtorno de dependência da Internet.
NEUROCIÊNCIA DO PRAZER E DA DOR
Como todas as entidades conscientes, os seres humanos evoluíram dentro de sua estrutura psicológica para gravitar inerentemente em direção a estímulos positivos e evitar os negativos, uma tendência profundamente estruturada para evitar a dor e buscar o prazer.
Essa busca do prazer, instintiva e hereditária, alinha-se com o princípio do prazer de Freud, uma pedra angular da teoria psicanalítica.
O princípio do prazer postula que o impulso humano fundamental para buscar o prazer e evitar a dor é uma força inconsciente que influencia persistentemente o comportamento. Freud afirmou que esse princípio opera durante toda a vida de um indivíduo, direcionando sutilmente as ações e moldando as experiências subjetivas.
Esse impulso para o prazer é considerado um motivador primário no desenvolvimento do comportamento humano, exercendo uma influência significativa nas escolhas e ações dos indivíduos em busca da satisfação hedônica.
Esse comportamento adaptativo, embora fundamental para a sobrevivência, também predispõe os indivíduos ao risco de dependência. Em todas as espécies, a resposta a estímulos recompensadores (como comida e sexo) e a estímulos aversivos (como dor e ameaças) é notavelmente conservada.
Em termos de dinâmica de dor e recompensa, o princípio do prazer se alinha à teoria do processo adversário (OPT) da emoção. Essa teoria sugere que o tom hedônico resulta de processos de recompensa e aversão opostos em termos valorativos que regulam a homeostase emocional e motivacional. De acordo com a OPT, a ativação repetida de um processo pode levar à sua atenuação e à intensificação simultânea do processo oponente.
Esse conceito é fundamental para o modelo neurobiológico da dependência proposto por Koob e colegas, que ressalta a intrincada interação entre os sistemas de recompensa e estresse no cérebro, que abordaremos mais adiante.
O modelo sugere a dependência como um distúrbio da homeostase hedônica, em que a busca crônica do prazer por meio do uso de substâncias resulta, paradoxalmente, em aumento do estresse e diminuição da sensibilidade à recompensa. Essa desregulação alimenta o comportamento compulsivo de busca de drogas e um ciclo de dependência desafiador, mediado pelas vias de recompensa do cérebro, incluindo os sistemas de neurotransmissores de dopamina. Essas vias, alteradas por substâncias de abuso, levam à busca excessiva do prazer e à negligência dos possíveis danos. A inovação humana levou à extração e ao refinamento de substâncias que são mais atraentes do que as recompensas naturais.
Bebidas alcoólicas de alto teor alcoólico, cigarros e sistemas tecnologicamente avançados de distribuição de drogas, como seringas e dispositivos de vaporização, fornecem estímulos potentes que podem dominar o sistema de recompensa do cérebro.
Além disso, a química moderna introduziu substâncias psicoativas novas e altamente potentes, incluindo opioides sintéticos e canabinoides, que podem influenciar as vias de recompensa de forma mais robusta do que nunca, aumentando significativamente o risco de dependência.
As substâncias comuns que levam à dependência de drogas incluem álcool, tabaco, cafeína, maconha, metanfetamina, heroína e cocaína.
A disponibilidade de drogas altamente viciantes, combinada com determinados fatores ambientais (como estresse e influência dos colegas) e vulnerabilidades individuais (incluindo condições de saúde mental, dor crônica, predisposição genética, idade e sexo), afeta significativamente a probabilidade de experimentação de substâncias e o desenvolvimento de SUDs.
TERMOS E DEFINIÇÕES
Várias definições de transtornos relacionados a substâncias evoluíram, refletindo os avanços em nossa compreensão da dependência e de suas complexidades. A dependência de substâncias, comumente conhecida como dependência de drogas, é um distúrbio recidivante crônico caracterizado pela busca compulsiva de drogas, pela perda de controle na administração da ingestão e pelos sintomas de abstinência após a cessação.
Classificada como uma doença crônica, a dependência de drogas afeta uma parcela significativa da população. Ela está associada a inúmeros problemas de saúde secundários, desafios sociais e declínio da ética no trabalho, todos com custos sociais substanciais.
O National Institute on Drug Abuse (NIDA) descreve a dependência como...
Bebidas alcoólicas de alto teor alcoólico, cigarros e sistemas tecnologicamente avançados de distribuição de drogas, como seringas e dispositivos de vaporização, fornecem estímulos potentes que podem dominar o sistema de recompensa do cérebro.
Além disso, a química moderna introduziu substâncias psicoativas novas e altamente potentes, incluindo opioides sintéticos e canabinoides, que podem influenciar as vias de recompensa de forma mais robusta do que nunca, aumentando significativamente o risco de dependência.
As substâncias comuns que levam à dependência de drogas incluem álcool, tabaco, cafeína, maconha, metanfetamina, heroína e cocaína.
A disponibilidade de drogas altamente viciantes, combinada com determinados fatores ambientais (como estresse e influência dos colegas) e vulnerabilidades individuais (incluindo condições de saúde mental, dor crônica, predisposição genética, idade e sexo), afeta significativamente a probabilidade de experimentação de substâncias e o desenvolvimento de SUDs.
TERMOS E DEFINIÇÕES
Várias definições de transtornos relacionados a substâncias evoluíram, refletindo os avanços em nossa compreensão da dependência e de suas complexidades. A dependência de substâncias, comumente conhecida como dependência de drogas, é um distúrbio recidivante crônico caracterizado pela busca compulsiva de drogas, pela perda de controle na administração da ingestão e pelos sintomas de abstinência após a cessação.
Classificada como uma doença crônica, a dependência de drogas afeta uma parcela significativa da população. Ela está associada a inúmeros problemas de saúde secundários, desafios sociais e declínio da ética no trabalho, todos com custos sociais substanciais.
O National Institute on Drug Abuse (NIDA) descreve a dependência como...
De uma perspectiva diagnóstica, o termo vício agora é englobado pelo termo transtornos por uso de substâncias. As classificações de abuso e dependência do DSM-IV foram planejadas para serem síndromes clínicas relacionadas, porém distintas.
O abuso foi definido como um padrão mal-adaptativo de uso que leva a prejuízo ou sofrimento clinicamente significativo em um período de 12 meses. A dependência foi definida como o uso contínuo da substância, apesar do prejuízo comportamental ou da angústia no mesmo período de 12 meses. Em 2013, o DSM-5 combinou o que antes era conceituado como dois transtornos separados e hierárquicos (abuso e dependência de substâncias) em uma única construção, definindo os transtornos por uso de substâncias em uma faixa de leve a moderado a grave, com a gravidade da dependência dependendo de quantos dos critérios estabelecidos se aplicam.
O DSM-5 descreve o Transtorno por Uso de Substâncias (SUD) como um transtorno neuropsiquiátrico crônico recidivante com três características principais .
O abuso foi definido como um padrão mal-adaptativo de uso que leva a prejuízo ou sofrimento clinicamente significativo em um período de 12 meses. A dependência foi definida como o uso contínuo da substância, apesar do prejuízo comportamental ou da angústia no mesmo período de 12 meses. Em 2013, o DSM-5 combinou o que antes era conceituado como dois transtornos separados e hierárquicos (abuso e dependência de substâncias) em uma única construção, definindo os transtornos por uso de substâncias em uma faixa de leve a moderado a grave, com a gravidade da dependência dependendo de quantos dos critérios estabelecidos se aplicam.
O DSM-5 descreve o Transtorno por Uso de Substâncias (SUD) como um transtorno neuropsiquiátrico crônico recidivante com três características principais .
- Busca e consumo compulsivos de drogas
- Perda de controle e desejo de limitar a ingestão
- Surgimento de estados emocionais negativos (por exemplo, disforia, ansiedade e irritabilidade) e estresse
Um padrão problemático de uso de substâncias que leva a prejuízo ou sofrimento clinicamente significativo, conforme manifestado por pelo menos dois dos itens a seguir, ocorrendo em um período de 12 meses.
- A substância é frequentemente consumida em quantidades maiores ou por um período mais longo do que o pretendido.
- Há um desejo persistente ou esforços infrutíferos para reduzir ou controlar o uso da substância.
- Grande parte do tempo é gasto em atividades necessárias para obter a substância, usá-la ou recuperar-se de seus efeitos.
- Ânsia, ou um forte desejo ou impulso de usar a substância.
- Uso recorrente da substância que resulta na incapacidade de cumprir obrigações importantes no trabalho, na escola ou em casa.
- Uso contínuo da substância apesar de ter problemas sociais ou interpessoais persistentes ou recorrentes causados ou exacerbados pelos efeitos da substância.
- Atividades sociais, ocupacionais ou recreativas importantes são abandonadas ou reduzidas devido ao uso da substância.
- Uso recorrente da substância em situações em que ela é fisicamente perigosa.
- O uso da substância é continuado apesar do conhecimento de que há um problema físico ou psicológico persistente ou recorrente que provavelmente foi causado ou exacerbado pela substância.
- Tolerância, conforme definida por um dos seguintes aspectos:
- necessidade de quantidades acentuadamente maiores da substância para atingir a intoxicação ou o efeito desejado.
- efeito acentuadamente reduzido com o uso contínuo da mesma quantidade da substância. - Retirada, manifestada por uma das seguintes situações:
- a síndrome de retirada característica da substância.
- a substância (ou uma substância intimamente relacionada) é tomada para aliviar ou evitar os sintomas de retirada.
Para entender os mecanismos subjacentes à dependência, é essencial explorar o conceito da cascata de recompensas, pois a dependência, fundamentalmente um comportamento condicionado, depende do processo de consolidação da recompensa. Sem o reforço proporcionado pelas recompensas, os comportamentos aprendidos que caracterizam a dependência não se consolidariam. A compreensão neurocientífica da dependência é complexa, sendo a Cascata de Recompensas um componente central.
A cascata de recompensas
A dopamina (DA) é fundamental para os mecanismos de recompensa desencadeados pelas drogas de abuso, pois foi demonstrado que todas as substâncias conhecidas por seu potencial viciante aumentam os níveis de DA no cérebro.
A via mesolímbica da dopamina, que se estende da área tegmental ventral (VTA) do mesencéfalo até as regiões do prosencéfalo, como o Nucleus Accumbens (NAc), a amígdala e o córtex pré-frontal medial (mPFC), é o componente crucial do sistema de recompensa e reforço do cérebro. Essas substâncias influenciam inicialmente os neurônios DA na área tegmental ventral (VTA). O impacto subsequente dessa interação é a liberação de DA no núcleo accumbens (NAc), uma região central do sistema de recompensa do cérebro.
A elevação da DA por essas drogas não é uniforme, mas varia de acordo com seus alvos moleculares e os efeitos farmacológicos específicos que elas proporcionam. O uso repetido de drogas que causam dependência leva a neuroadaptações significativas em vários sistemas de neurotransmissores. Os sistemas glutamatérgico, GABAérgico, opioidérgico, endocanabinoide, colinérgico, serotoninérgico e noradrenérgico sofrem alterações que influenciam as vias afetivas e hedônicas do cérebro e seus circuitos de resposta aversiva.
A via mesolímbica da dopamina, que se estende da área tegmental ventral (VTA) do mesencéfalo até as regiões do prosencéfalo, como o Nucleus Accumbens (NAc), a amígdala e o córtex pré-frontal medial (mPFC), é o componente crucial do sistema de recompensa e reforço do cérebro. Essas substâncias influenciam inicialmente os neurônios DA na área tegmental ventral (VTA). O impacto subsequente dessa interação é a liberação de DA no núcleo accumbens (NAc), uma região central do sistema de recompensa do cérebro.
A elevação da DA por essas drogas não é uniforme, mas varia de acordo com seus alvos moleculares e os efeitos farmacológicos específicos que elas proporcionam. O uso repetido de drogas que causam dependência leva a neuroadaptações significativas em vários sistemas de neurotransmissores. Os sistemas glutamatérgico, GABAérgico, opioidérgico, endocanabinoide, colinérgico, serotoninérgico e noradrenérgico sofrem alterações que influenciam as vias afetivas e hedônicas do cérebro e seus circuitos de resposta aversiva.
Sistema opioide endógeno e seus efeitos
- Modula o sistema DA mesolímbico, atribuindo valores hedônicos às recompensas e auxiliando na tomada de decisões.
- Os opiáceos aumentam a DA indiretamente, inibindo os interneurônios GABAérgicos na VTA.
- Os receptores opioides Mu (MOR) nos neurônios do NAc estão ligados aos efeitos recompensadores dos opioides e à analgesia.
- Os receptores opioides delta (DOR) estão envolvidos na analgesia e na ansiólise, e os receptores opioides kappa (KOR) estão associados a respostas disfóricas associadas à dependência.
A interação do sistema canabinoide endógeno (ECS)
- Modula os sistemas de neurotransmissores, como GABA, glutamato e DA na via mesolímbica.
- A ativação do receptor CB1 nas aferências glutamatérgicas corticais inibe a liberação de DA no NAc, afetando os comportamentos de recompensa.
- Os canabinoides agem de forma diferente nos terminais GABA e Glu devido a variações nas proporções entre o receptor CB1 e a vesícula.
- Tanto a ativação do CB1 quanto do MOR nos neurônios GABA pode estimular a liberação de DA ao desinibir a ACh, enquanto a ativação nos interneurônios ACh pode diminuir os níveis de DA no accumbens.
- Os canabinoides, como o 2-arquidonoilglicerol (2-AG), podem desinibir os neurônios GABA-A da substância negra, levando a um aumento da DA.
Glutamato e GABA
- A atividade dos neurônios DA é regulada por entradas glutamatérgicas (excitatórias) e GABAérgicas (inibitórias) locais e de longo alcance de várias regiões cerebrais, incluindo o córtex pré-frontal e orbitofrontal e o núcleo tegmental rostromedial.
- As entradas glutamatérgicas para os neurônios dopaminérgicos (DA) na área tegmental ventral (VTA) e os neurônios espinhosos médios (MSNs) no núcleo accumbens (NAc) desempenham um papel nas adaptações comportamentais associadas à sensibilidade à recompensa e à formação de hábitos, características da dependência.
- O glutamato excitatório estimula os receptores NMDA no interneurônio, resultando na liberação de GABA.
- O GABA, por sua vez, inibe a liberação de dopamina da via mesolímbica. Assim, a via glutamatérgica atua como uma interrupção na via mesolímbica da dopamina.
- O sistema glutamatérgico desempenha um papel essencial no aprendizado por meio de vias dependentes de NMDA, reforçando essencialmente as associações aprendidas entre o uso de drogas e o reforço positivo.
- Ao mesmo tempo, o sistema GABAérgico inibe a transmissão do potencial de ação, proporcionando um equilíbrio modulatório que pode ser interrompido por substâncias que causam dependência.
- Essa interação complexa é fundamental para nossa compreensão mais ampla da dependência e será explorada em mais detalhes posteriormente neste artigo.
- As entradas neuromoduladoras, como a norepinefrina, a serotonina, a acetilcolina, os neuropeptídeos (oxitocina, neurotensina, orexina) e os hormônios (insulina, leptina) também influenciam a atividade dos neurônios DA.
PAPEL DA DOPAMINA NO APRENDIZADO, NO COMPORTAMENTO E NA DEPENDÊNCIA
A dopamina (DA) é um dos neurotransmissores mais antigos e é fundamental para os fenômenos de dependência, influenciando o comportamento e a cognição. No cérebro dos mamíferos, a dopamina é responsável por 80% do conteúdo de catecolaminas, o que significa que ela é o neurotransmissor dominante.
A presença e a função da dopamina são incrivelmente conservadas em todo o reino animal, o que indica seu papel fundamental nos processos vitais. A jornada evolutiva da dopamina começou há cerca de 600 milhões de anos, correlacionando-se com o surgimento da motilidade em organismos multicelulares. O projeto arquitetônico dos gânglios basais dos vertebrados é notável. Ele é caracterizado por vias de saída duplas que contrastam com a via direta singular encontrada em espécies mais simples com sistemas nervosos menos complexos.
O surgimento de uma via secundária ou indireta em vertebrados significa um avanço evolutivo significativo. Essa via indireta é essencial para a seleção de resposta precisa e diferenciada para processos cognitivos superiores. Acredita-se que essa evolução da via indireta dos gânglios basais seja fundamental para a cognição sofisticada observada nos mamíferos, inclusive nos seres humanos, refletindo a complexidade do desenvolvimento neural ao longo da história evolutiva.
O axioma "Pensar é se mover" ressalta o papel fundamental da dopamina na iniciação e no controle do movimento.
A presença e a função da dopamina são incrivelmente conservadas em todo o reino animal, o que indica seu papel fundamental nos processos vitais. A jornada evolutiva da dopamina começou há cerca de 600 milhões de anos, correlacionando-se com o surgimento da motilidade em organismos multicelulares. O projeto arquitetônico dos gânglios basais dos vertebrados é notável. Ele é caracterizado por vias de saída duplas que contrastam com a via direta singular encontrada em espécies mais simples com sistemas nervosos menos complexos.
O surgimento de uma via secundária ou indireta em vertebrados significa um avanço evolutivo significativo. Essa via indireta é essencial para a seleção de resposta precisa e diferenciada para processos cognitivos superiores. Acredita-se que essa evolução da via indireta dos gânglios basais seja fundamental para a cognição sofisticada observada nos mamíferos, inclusive nos seres humanos, refletindo a complexidade do desenvolvimento neural ao longo da história evolutiva.
O axioma "Pensar é se mover" ressalta o papel fundamental da dopamina na iniciação e no controle do movimento.
Organização estrutural dos neurônios DA
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