Alguns sais de anfetamina

[GhostChemist]

Os seguintes sais farmaceuticamente aceitáveis de A são conhecidos na literatura:
2-hidroxietanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, 3-hidroxi-2-naftoato, 3-fenilpropionato, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, benzilato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, butirato, sal de cálcio do ácido etilenodiaminotetracético, canforato, canforossulfonato, camsilato, caronato, citrato, clavulanato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecil sulfato, edetato, estolato, ezilato, etanossulfonato, finnarato, gluceptato, glucogeptanato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, glicolilarsanilato, hemisulfato, heptanoato, hexafluorofosfato, hexanoato, hexilresorcinato, hidramina, hidrobrometo, cloridrato, hidroiodeto, hidroxinaftato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, laurilsulfonato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metanossulfonato, brometo de metila, nitrato de metila, sulfato de metila, mucato, naftilato, napsilato, nicotinato, nitrato, sal de amônio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, pectinato, persulfato, fosfato, fosfato fosfatado, picrato, pivalato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartarato, teoclato, tiocianato, tosilato, iodeto de trietila, undecanoato, valerato e assim por diante (Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts" (Sais farmacêuticos), J Pharm. Sci. 66:1-19).

Neste trabalho prático, foi realizada a síntese de 16 sais de anfetamina.

Esses são:
Sacarinato, Adipato, Fosfato, Aspartato monoidratado, Malato, Citrato, Glutamato, Cloridrato de glutamato, Benzoato, Acetilsalicilato, Tartarato, Succinato, Propionato, Cloreto, Brometo, Acetato.

Parâmetros físico-químicos e organolépticos foram determinados para esses sais.

Preparação de solução alcoólica de base livre de anfetamina com uma concentração padrão

Reagentes e materiais:

• 193 g de sulfato de anfetamina (armazenado por 1 ano)
• 140 g de NaOH em 600 ml de água (a solução deve estar em temperatura ambiente, não quente)
• 800+800 ml de DCM
• 200 ml de ácido sulfúrico a 20%
• 1000 ml de água destilada
• 70-100 g de sulfato de sódio anidro
• 200 ml de etanol 88%
• Papel indicador de pH
• Béqueres
• Frascos
• Agitador com aquecimento
• Funil de separação de 2000 ml
• Funil
• Papel de filtro
• Configuração de destilação
• Cilindro graduado de 250 ml

Esquema do processo Esquema 1.

Temperatura ambiente da solução alcalina adicionada ao sulfato de anfetamina. Figura 1.

Se necessário, pode ser adicionada água para diluir a solução. Figura 2

A mistura é transferida para um funil de separação de 2000 ml. A base livre é extraída com um mínimo de três porções de DCM (idealmente até que nenhum odor da amina permaneça em uma gota de extrato de DCM). Figura 3

A solução de amina em DCM é transferida para um béquer de 2000 ml. São adicionados 150 ml de água e, enquanto se agita, 50 ml de ácido sulfúrico a 20% são gradualmente adicionados até atingir o pH ácido (não use ácido concentrado). A mistura é agitada vigorosamente por 30 minutos. Figura 4

A mistura é transferida para um funil de separação de 2000 ml. A camada de DCM é drenada para um béquer de 2000 ml, 200 ml de água são adicionados e 25 ml de solução ácida são adicionados até atingir um pH ácido também. A mistura é agitada vigorosamente por 30 minutos e, em seguida, transferida novamente para o funil de separação de 2000 ml. A camada de DCM é novamente drenada para o béquer de 2000 ml, 200 ml de água são adicionados e a mistura é agitada vigorosamente. Se o pH ainda estiver ácido, nenhum ácido adicional é adicionado. A mistura é agitada por 30 minutos e, em seguida, transferida novamente para o funil de separação de 2000 ml. A camada de DCM é separada e descartada. A camada aquosa ácida é filtrada com papel de filtro. Fig. 5

A solução de álcali é preparada. A solução aquosa filtrada é misturada com a solução alcalina à temperatura ambiente, e a mistura é transferida para um funil de separação e extraída com um mínimo de três porções de DCM novo. Figura 6

O extrato de anfetamina obtido em DCM é seco com sulfato de sódio anidro. Figura 7

No estágio seguinte, o extrato é submetido à destilação à pressão atmosférica a uma temperatura de 90-110°C até que o DCM pare de destilar. Além disso, o sulfato de sódio é lavado com várias porções de DCM para garantir a extração completa da amina. O rendimento da amina como base livre é de 90 g.
Para preparar uma solução com a concentração desejada, são usados 70 g da amina de base livre. O etanol 88% é adicionado à amina de base livre em várias porções para transferir completamente a amina do frasco para o cilindro. Fig. 8

No cilindro, o volume é ajustado com etanol para 200 ml e bem misturado. A solução resultante é armazenada em um recipiente de vidro escuro com gargalo esmerilhado. A concentração de amina na solução é de 0,33-0,34 g/ml. Figura 9

Obtenção de sacarina na forma ácida H+

Reagentes e materiais:

• 100 g de sacarinato de sódio
• 400-500 ml de água
• 100 ml de ácido sulfúrico 40-50%
• Água para enxágue

O esquema do processo para obter sacarina na forma H+ é mostrado no Esquema 2.

O aspecto do sacarinato de sódio é de um pó cristalino branco. Fig. 10

O sal de sódio da sacarina é completamente dissolvido em água e, em seguida, uma solução de ácido sulfúrico é adicionada até o pH ácido. Fig. 11

A sacarina precipitada na forma de H+ é filtrada e seca ao ar. Figura 12

Obtenção de sais de anfetamina

Informações sobre a composição de alguns sais de anfetamina com referências a bancos de dados:

Sacarinato de anfetamina

Fosfato de anfetamina
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4890764.htm
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine fosfato
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.56613.html?rid=d886c5ea-1182-4a55-939f-63b31f4f7778
Fosfato de anfetamina C9H16NO4P
Peso molecular: 233,20 g/mol

Adipato de anfetamina
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001323
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.15186703.html
https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL1200387/
C15H23NO4
Peso molecular: 281,35
Solubilidade em água 32,2 mg/mL

Aspartato de anfetamina
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001345
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7977072.html
C22H33N3O4
Massa média: 403,523
Solubilidade em água1,74 mg/mL
Número CAS 25333-81-7

Sal com ácido málico
(2S)-2-ácido hidroxissuccínico - (2R)-2-fenil-1-propanamina (1:2)
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.44209557.html

Benzoato
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/49805693

O Adderall está disponível na forma de comprimidos de liberação rápida, bem como em duas versões diferentes de liberação prolongada. O Adderall XR é um medicamento com duração de ação de 10 a 12 horas.

Mydayis
https://www.drugs.com/mydayis.html
https://www.drugs.com/medical-answers/mydayis-different-adderall-xr-3331573/
Ingredientes ativos: sulfato de dextroanfetamina e sulfato de anfetamina, sacarato de dextroanfetamina e aspartato de anfetamina monoidratado
Ingredientes inativos: Cápsulas de gelatina dura, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, copolímero de ácido metacrílico, acrilato de metila, metacrilato de metila, opadry beige, esferas de açúcar, talco e citrato de trietila. As cápsulas de gelatina contêm gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e tintas comestíveis. As cápsulas de 12,5 mg e 25 mg também contêm FD&C Blue #2.
A cápsula de 37,5 mg também contém óxido de ferro vermelho. A cápsula de 50 mg também contém D&C Red #28, D&C Red #33 e FD&C Blue #1.
O Mydayis contém ingredientes ativos semelhantes aos do Adderall XR, mas é formulado para durar até 16 horas no tratamento do TDAH. O Adderall XR tem duração de até 12 horas e é administrado uma vez ao dia. As cápsulas de Adderall XR podem ser usadas em pacientes com 6 anos de idade ou mais, enquanto as cápsulas de Mydayis são usadas em pacientes com 13 anos de idade ou mais. O Adderall XR agora está disponível em uma opção genérica.

Esquemas comuns para os processos de obtenção de sais de anfetamina

A produção de sacarinato, adipato, monofosfato e aspartato monoidratado é realizada de acordo com o Esquema 3.

A produção de malato, citrato, glutamato e cloridrato de glutamato é realizada de acordo com o Esquema 4.

A produção de benzoato, acetilsalicilato e tartarato é realizada de acordo com o Esquema 5.

A produção de succinato, propionato, cloridrato e bromidrato é realizada de acordo com o Esquema 6.

A produção de acetato é realizada de acordo com o Esquema 7.

Os cálculos da quantidade de ácidos e o rendimento teórico dos sais são fornecidos na Tabela 1.

Tabela 1. A quantidade de ácidos (1-12) por 15 ml de solução de amina em etanol e (13-14) por 10 ml contendo aproximadamente 5 e 3,4 g de base livre, respectivamente.

O sal de anfetamina com o ácido correspondente	A quantidade de ácido, g	A quantidade de sal (teoria), g	Solvente
Sacarinato	6.8	11.7	EtOH
Adipato	5.4	10.4	EtOH
Monofosfato	4.36 g (85%)	8.6	EtOH
Aspartato monoidratado	2.5	7.7	EtOH
Malato	2.5	7.4	EtOH
Citrato	2.6	7.3	EtOH
Glutamato e cloridrato de glutamato	2,7 +1 ml de HCl 14%	8,3 (HCl)	EtOH
Benzoato	4.6	9.5	Benzeno, EtOH, DCM
Acetilsalicilato	6.7	11.6	EtOH
Tartarato	2.8	7.7	EtOH+T℃
Succinato	2.2	7.1	EtOH
Propionato	2.7	7.7	-
Hidrocloreto	1	4.3	Н2О
Hidrobrometo	2.1	5.4	Н2О
Acetato (11 ml)	1.6	5	-

A aparência dos ácidos é apresentada nas fotos a seguir.

Ácido adípico. Fig. 13

Ácido ortofosfórico. Fig. 14

Ácido acetilsalicílico. Fig. 15

Ácido aspártico. Fig. 16

Ácido benzoico. Fig. 17

Ácido cítrico. Fig. 18

Ácido glutâmico. Fig. 19

Ácido hidrobrômico. Fig. 20

Ácido málico (ácido de maçã). Fig. 21

Ácido propiônico. Fig. 22

Ácido succínico. Fig. 23

Ácido tartárico. Fig. 24

Os sais 12-15 são obtidos adicionando-se o ácido correspondente, gota a gota, a uma solução da base livre em etanol até que se obtenha uma reação levemente ácida (cloreto, brometo) e, no caso do propionato e do acetato, até o pH neutro. Fig. 25

O processo de obtenção dos sais (1-11) é o mesmo em todos os casos. Ele envolve a colocação de uma porção do ácido em um frasco com um agitador, seguida da adição de 30 ml de etanol 88%. Fig. 26

Na etapa seguinte, são adicionados 15 ml da solução de amina e, com agitação, a mistura é aquecida a 100°C sob um condensador de refluxo até que se obtenha uma solução homogênea. O pH da solução deve ser neutro ou levemente ácido, sem o odor da amina livre. Fig. 27

Se necessário, a solução é filtrada e, em seguida, evaporada até a cristalização em uma temperatura não superior a 100 °C. Se a solução cristalizar mal, pode ser adicionado um pequeno excesso do ácido correspondente. Figura 28

Os cristais são lavados com 30-40 ml de um dos solventes listados (acetato de etila, éter dietílico, éter de petróleo, benzeno, tolueno) ou sua mistura com um pequeno volume (5-15 ml) de acetona. Figura 29

O sal precipitado foi filtrado ou o solvente foi decantado. Fig. 30

Os sais são secos ao ar ou em um dessecador sobre álcali por pelo menos 24 horas. Os rendimentos dos sais são quase quantitativos, com uma diferença de 3 a 4% em relação ao rendimento teórico.
A aparência dos sais obtidos é mostrada nas fotos a seguir.

Acetilsalicilato após secagem em um dessecador por 48 horas. Fig. 31

O sal com ácido adípico. Fig. 32

O sal com ácido aspártico. Figura 33

Benzoato. Fig. 34

Citrato após secagem em um dessecador por 6 dias. Fig. 35

Cloridrato após secagem em um dessecador por 24 horas. Fig. 36

Hidrobrometo após secagem em um dessecador por 24 horas. Fig. 37

Glutamato após secagem em um dessecador por 2 dias. Fig. 38

Cloridrato de glutamato. Fig. 39

Malato após secagem por 4 dias. Fig. 40

Monofosfato. Fig. 41

Propionato após secagem em um dessecador por 4 dias. Fig. 42

O sal de sacarinato deanfetaminaapós secagem por 7 dias. Fig.43

Succinato após secagem por 24 horas. Fig. 44

Tartarato. Fig. 45

Acetato após secagem por 4 dias. Fig. 46

A aparência e as propriedades organolépticas (sabor) dos sais obtidos são apresentadas na Tabela 2.

Sais de anfetamina dos ácidos correspondentes	Propriedades físicas	Avaliação organoléptica (Sabor)
1. Sacarinato	Xarope ou cristais altamente higroscópicos, com consistência semelhante à do caramelo, mesmo após a secagem em um dessecador, e com uma coloração amarelada	Doce
2. Adipato	Cristais, não higroscópicos, de cor branca, não devem oxidar durante o armazenamento	Amargo
3. Monofosfato	Cristais com uma coloração amarelada, tendem a ser higroscópicos e propensos à oxidação no ar	Azedo, amargo
4. Aspartato monoidratado	Pó cristalino não higroscópico com uma tonalidade cremosa	Ácido, amargo
5. Malato (ácido de maçã)	O pó, após a secagem no dessecador, é de cor creme e tende a ser higroscópico	Agradavelmente azedo
6. Citrato	Xarope higroscópico mesmo após a secagem, de cor amarela	Azedo, com um leve odor adocicado-etérico
7. Glutamato (I) e cloridrato de glutamato (II)	O xarope, após secagem no dessecador, torna-se um pó de cor creme. (I) Cristais (II)	Agradavelmente amargo com uma leve sensação de dormência. Cloridrato - Ácido com sabor de carne
8. Benzoato	Xarope ou massa higroscópica de cor âmbar. Após a secagem, cristais pegajosos	Amargo, pungente
9. Acetilsalicilato	Xarope de corâmbar	É possível queo sal seja uma mistura de salicilato e acetato de anfetamina. Sabor: azedo, amargo, pungente, com leves propriedades anestésicas. Cheiro: acetato de etila
10. Tartarato	Cristais de cor branca ou creme	Azedo
11. Succinato	Pó cristalino de cor creme	Azedo, amargo
12. Propionato	Xarope de cor âmbar	Amargor muito leve, "refrescante
13. Cloridrato	Pó cristalino branco. Após a secagem no dessecador	Amargo
14. Hidrobrometo	Xarope, cristais higroscópicos. Após a secagem no dessecador, torna-se uma massa higroscópica	Levemente amargo e não desagradável
15. Acetato	Cristalino, pouco adequado para secagem	Levemente ácido

Tabela 3. Conversão da quantidade de sais correspondentes aos ácidos para uma dose padrão de 50-200 mg de sulfato de anfetamina, que contém 0,0367-0,1468 g de base livre de anfetamina.

O ácido livre correspondente ao sal de anfetamina	Conversão para a dose padrão de sulfato de anfetamina correspondente a 50-200 mg.
Sacarinato	86-345.7
Adipato	76.4-305.5
Monofosfato	63.3-253.2
Aspartato monohidratado	57.2-228.8
Malato	54.9-219.6
Citrato	54.1-216.3
Glutamato (I) e cloridrato de glutamato (II)	56,7-226,7 (I) 61,6-246,5 (II)
Benzoato	69.9-279.4
Acetilsalicilato	85.6-342.4
Tartarato	57.1-228.3
Succinato	52.7-210.9
Propionato	56.8-227.2
Cloridrato	46.6-186.4
Hidrobrometo	58.7-234.7

Tabela 4. Dosagens de ácidos livres ou seus sais para uso em alimentos

Ácido livre ou seu sal de sódio	Dosagem	Informações adicionais
Sacarinato	1 kg em vez de 200 kg de açúcar. Mistura de ciclamato e sacarina 10:1	A dose diária permitida é de 5 mg por 1 kg de peso corporal
Adipatos	Até 10 g/kg do produto
Fosfatos	Até20 g/kg do produto
Aspartatos	3-6 g de ácido por dia	O aspartato atua como transportador de íons (como o magnésio e o potássio no medicamento Asparkam) através das membranas celulares.
Malato	Até 20 g/kg do produto
Citrato ou ácido cítrico	Até20 g/kg do produto
Glutamato de sódio ou ácido glutâmico	Para o ácido, 120 mg/kg de peso corporal por dia. Até 10 g/kg de produtos	O ácido é usado em produtos farmacêuticos para tratar alguns distúrbios mentais e nervosos, bem como para regular o metabolismo das proteínas.
Benzoato	Para o ácido, 5 mg/kg de peso corporal por dia. Até 2 g/kg de produção	Conservante Tem atividade antimicrobiana
Acetilsalicilato	Até4 g por dia	Analgésico
Tartarato	30 mg/kg de peso corporal por dia. Até 5 g/kg de produtos	Acidificante
Succinato	3-6 g/kg de produto	acidifier Na farmácia - um medicamento antiestresse
Ácido propiônico e propionato de sódio	Até 3 g/kg de produto	Conservante

Conclusões

• Os melhores sais de cristal sem secagem em dessecador são adipato, aspartato, cloridrato de glutamato, monofosfato e tartarato. Esses sais de anfetamina lavaram o solvente e secaram ao ar após a síntese. Esses sais não têm propriedades higroscópicas.
• Os sais em perspectiva com boa estrutura após a secagem em dessecador são o cloridrato, o hidrobrometo, o glutamato, o malato, o succinato, o benzoato e o acetato. O malato tem boas propriedades estáveis para armazenamento como pó, mas tem propriedades higroscópicas.
• O sal de anfetamina com sacarina tem forma de caramelo interessante e sabor doce.
• Todos os sais são muito solúveis em água e álcoois. Não solúvel em éter dietílico, benzol, toluol, éter de petróleo, acetona seca e fria.

 

[lemon]

Isso é algo muito raro e valioso, obrigado pelo esforço!

 

[HIGGS BOSSON]

Trabalho muito bom

 

[hacke8]

Espero que o fórum do BB se torne cada vez mais maravilhoso.

 

[Mo0odi]

Obrigado por todo esse esforço

 

[bigbadbear]

Muito obrigado por todo esse esforço e trabalho árduo

 

[Melv99]

Se você adicionar aproximadamente metade da quantidade por mol de ácido L-málico à DL-anfetamina FB em uma NP e depois adicionar DH20. A camada aquosa não conteria principalmente D-Amp Malato, com o L permanecendo principalmente na NP?

Por fim! Obrigado! Postagem muito interessante. Finalmente alguém fez o trabalho e respondeu às perguntas que todos nós tínhamos. Bom trabalho

 

[GhostChemist]

Sobre o ácido málico e seus isômeros, ainda não temos informações experimentais
Pode ser mais tarde

 

[Pororo]

você fez um ótimo trabalho, irmão, muito obrigado

mas você se esqueceu de mencionar um sal importante - o lactato. Pode ser útil se esses derivados da classe amph forem usados para líquidos vape.

A classe dos lactatos da classe amph forma líquidos iônicos (sal em forma líquida).

 

[GhostChemist]

Interessante, também estamos trabalhando com líquidos para vape

 

[Pororo]

Qual é a melhor rota de secagem para esses líquidos de sal iônico?
dissolvê-lo em acetona, secar com magnésio e evaporar a acetona?

 

[Papasandalus]

Ótimo trabalho, você poderia postar fotos desses sais sob luz ultravioleta?

 

[Mo0odi]

Por que a fenetilina não foi mencionada? É uma combinação de anfetamina e teofilina

 

[G.Patton]

Olá, há um tópico separado sobre fenetilina (Captagon).

 

[Pororo]

O malato também é adequado para os sistemas de vaporização. Alguém já tentou vaporizar o malato de anfetamina?

 

[cokemuffin]

Can someone crystallize them with dextro amphetamine base to look if some salts form crystals

 

[cokemuffin]

In the scheme adipate is mentioned in a 2 to 1 molar ration of amphetamine and adipic acid, but the actual process shows a 1 to 1 ratio?