Não é tão inteligente? Drogas "inteligentes" aumentam o nível, mas diminuem a qualidade do esforço cognitivo
Resumo
A eficácia dos aprimoradores cognitivos farmacêuticos em tarefas complexas cotidianas ainda não foi estabelecida. Usando o problema de otimização da mochila como uma representação estilizada da dificuldade em tarefas encontradas na vida cotidiana, descobrimos que o metilfenidato, a dextroanfetamina e o modafinil fazem com que o valor da mochila obtido na tarefa diminua significativamente em comparação com o placebo, mesmo que a chance de encontrar a solução ideal (~50%) não seja reduzida significativamente. O esforço (tempo de decisão e número de etapas realizadas para encontrar uma solução) aumenta significativamente, mas a produtividade (qualidade do esforço) diminui significativamente. Ao mesmo tempo, as diferenças de produtividade entre os participantes diminuem e até se invertem, de modo que os participantes com desempenho acima da média acabam ficando abaixo da média e vice-versa. Isso pode ser atribuído ao aumento da aleatoriedade das estratégias de solução. Nossas descobertas sugerem que as "drogas inteligentes" aumentam a motivação, mas uma redução na qualidade do esforço, crucial para resolver problemas complexos, anula esse efeito.INTRODUÇÃO
Os medicamentos estimulantes vendidos sob prescrição médica são cada vez mais usados por funcionários e estudantes como "drogas inteligentes", para aumentar a produtividade no local de trabalho ou acadêmica(1-4). No entanto, mesmo que haja uma crença subjetiva de que esses medicamentos são eficazes como aprimoradores cognitivos em indivíduos saudáveis, as evidências que sustentam essa suposição são, na melhor das hipóteses, ambíguas(5). Embora tenha sido demonstrada uma melhora nas capacidades cognitivas, como a memória de trabalho, esses efeitos parecem ser mais evidentes em amostras clínicas do que na população em geral(6-9), um achado que pode ser explicado por efeitos de teto. O mais intrigante é que, mesmo em populações clínicas, a atenuação dos déficits cognitivos tem apenas benefícios leves para o funcionamento, por exemplo, na escola ou no local de trabalho(4), o que pode estar relacionado à descoberta em estudos clínicos de que o impacto na função executiva é menor e/ou relacionado à dose(10, 11). Assim, um impacto significativo de tais medicamentos na função no mundo real ainda não foi estabelecido de forma convincente.Em geral, subestima-se o grau de dificuldade das tarefas que os seres humanos enfrentam na vida moderna. Em um nível abstrato, muitas tarefas cotidianas(Fig. 1A) pertencem a uma classe matemática de problemas que é considerada "difícil", um nível de dificuldade não capturado pelas tarefas cognitivas usadas em estudos anteriores com estimulantes [tecnicamente, esses problemas estão na classe de complexidade NP (polinômio não determinístico) difícil](12). Em geral, são tarefas combinatórias que exigem abordagens sistemáticas ("algoritmos") para obter resultados ideais. Na pior das hipóteses, o número de cálculos necessários aumenta com o tamanho da instância do problema (número de maneiras de consertar um produto, número de itens disponíveis para compra, número de paradas a serem feitas em uma viagem de entrega etc.), de modo que rapidamente supera as capacidades cognitivas. A aproximação de soluções não é uma panaceia, pois isso pode ser tão difícil quanto encontrar a solução em si(13).
Fig. 1. Relevância da tarefa, projeto do experimento e desempenho geral do participante.
(A) Tarefas computacionalmente difíceis são onipresentes na vida cotidiana.(B) Interface da tarefa com exemplo de instância (versão em escala de cinza; original em cores). Os itens são destacados à medida que são selecionados.(C) Cronograma do experimento e randomização de quadrados latinos em quatro sessões experimentais.(D) Proporção de soluções corretas apresentadas, estratificadas pela dificuldade da tarefa (índice Sahni-k, de baixo 0 a alto 4); círculo: estimativa da proporção; barras, ±2 SE.
Relatamos os resultados de um experimento desenvolvido para determinar se e como três drogas inteligentes populares funcionam usando uma tarefa que encapsula a dificuldade das tarefas diárias da vida real: o problema de otimização de mochila 0-1 ("tarefa da mochila"). Os participantes foram solicitados a escolher, em um conjunto de N itens de pesos e valores diferentes, o subconjunto que se encaixa em uma mochila de capacidade especificada (restrição de peso), maximizando o valor total da mochila. Apresentamos instâncias da tarefa da mochila por meio de uma interface de usuário com menos tributação da memória de trabalho e da aritmética em comparação com interfaces puramente numéricas ou interfaces que não rastreiam valores e pesos das escolhas atuais(Fig. 1B). Além do placebo (PLC), os três medicamentos administrados foram metilfenidato (MPH), modafinil (MOD) e dextroanfetamina (DEX).
Munidos das ações putativas desses medicamentos, esperávamos esclarecer por que nossos resultados surgiram. Os medicamentos MPH e DEX são principalmente agonistas catecolaminérgicos indiretos: Eles aumentam a atividade dopaminérgica em áreas corticais e subcorticais e, ao mesmo tempo, promovem a atividade da norepinefrina(14). O MPH é um inibidor do transportador de dopamina; ele também inibe fracamente o transportador de norepinefrina. A DEX compartilha esse mecanismo e também aumenta a liberação de dopamina na sinapse por meio de interações com um transportador de monoamina vesicular(15). Os efeitos da MOD sobre as catecolaminas corticais e subcorticais se mostraram muito mais difíceis de descobrir: Ela tem um efeito inibitório sobre o transporte de dopamina(16, 17) e também influencia o transporte de norepinefrina(18), mas também aumenta o glutamato no tálamo e no hipocampo e reduz o ácido γ-aminobutírico no córtex e no hipotálamo(19, 20). Esperávamos que, devido ao aumento da dopamina, as drogas induzidas aumentassem a motivação e, em conjunto com um aumento simultâneo da norepinefrina, causassem um aumento no esforço despendido na tarefa, o que, por sua vez, levaria a um desempenho superior.
Quarenta participantes, com idades entre 18 e 35 anos, participaram de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por PLC, de dose única de doses padrão para adultos dos três medicamentos (30 mg de MPH, 15 mg de DEX e 200 mg de MOD) e PLC, administrados antes de serem solicitados a resolver oito instâncias da tarefa da mochila. As doses estão no limite superior daquelas administradas na prática clínica, refletindo as doses típicas em ambientes não médicos, onde o uso tende a ser ocasional e não crônico. A aprovação ética foi obtida da Universidade de Melbourne (HREC 1749142; registrado como ensaio clínico PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Os participantes tentaram cada instância duas vezes. Foi imposto um limite de tempo de 4 minutos, que foi vinculado a apenas ~1% das respostas válidas. As quatro sessões experimentais tiveram pelo menos uma semana de intervalo entre si. Os participantes foram designados aleatoriamente para as condições usando um desenho de quadrado latino(Fig. 1C). Para avaliar a comparabilidade dos nossos resultados com os de experimentos anteriores, os participantes também foram solicitados a concluir quatro tarefas da bateria cognitiva CANTAB (a tarefa de tempo de reação simples e de cinco escolhas, a tarefa de meias de Cambridge, a tarefa de memória de trabalho espacial e a tarefa de sinal de parada)(21).
Dada a natureza errática bem documentada dos efeitos dos medicamentos sobre as funções cognitivas de base(10, 11) e a falta de compreensão de como as funções cognitivas de base se traduzem em sucesso em tarefas combinatórias complexas, como a tarefa da mochila, evitamos formular hipóteses sobre os resultados esperados. Em vez disso, aderimos estritamente a um rigoroso protocolo de seleção de modelos estatísticos, usando os critérios de informação de Akaike e Bayesiano para selecionar os modelos mais adequados. Em seguida, realizamos testes estatísticos somente nesses modelos (consulte Materiais e métodos).
RESULTADOS
O desempenho diminui com métricas de dificuldade específicas da instância
Os participantes resolveram 50,3% das instâncias corretamente (SEM = 0,9%). As instâncias diferiam em termos de dificuldade. Para caracterizar a última, usamos uma métrica, Sahni-k, que previu com sucesso o desempenho de participantes humanos na tarefa da mochila em experimentos anteriores(22-24). De acordo com essa métrica, uma instância é "fácil" (Sahni-k = 0) se puder ser resolvida usando o algoritmo guloso, que consiste em encher a mochila com itens em ordem decrescente da relação valor/peso até que o limite de capacidade seja atingido. Se n itens precisarem estar na mochila antes que o algoritmo guloso possa ser usado para produzir a solução, então Sahni-k = n. Assim, a dificuldade aumenta com Sahni-k. Em nosso experimento, o Sahni-k variou entre as instâncias, de 0 a 4 (consulte Materiais e métodos). Confirmando os resultados de experimentos anteriores(22-24), observamos uma redução significativa no desempenho (proporção de tentativas corretas) à medida que Sahni-k aumentava (inclinação = -0,56, P < 0,0001; Fig. 1D e Tabela S1).Usamos duas métricas adicionais de dificuldade: (i) complexidade de DP, uma métrica de dificuldade derivada do algoritmo de programação dinâmica usado para resolver problemas de mochila(25) e (ii) adereços, o número de propagações e, portanto, o tempo que leva o MiniZinc, um solucionador de uso geral amplamente usado para problemas computacionais difíceis(26). O desempenho humano geralmente mostra pouca correlação simples com essas métricas de dificuldade (figs. S1 e S2), mas elas foram incluídas na análise porque explicam parte da variação de desempenho que não foi explicada pelo Sahni-k. As métricas de dificuldade estão correlacionadas de forma positiva, mas imperfeita (consulte Materiais e métodos).
Os medicamentos não afetaram a chance de encontrar a solução correta
Primeiro, examinamos o impacto dos medicamentos sobre a capacidade do participante de resolver uma instância. Para isso, estimamos um modelo logístico relacionando o desempenho à dificuldade da instância e à condição do medicamento, levando em conta possíveis interações e efeitos aleatórios específicos do participante. Sempre consideramos várias especificações de modelos diferentes e relatamos aquela com a melhor qualidade de ajuste (consulte Materiais e Métodos para obter detalhes). O modelo de melhor ajuste foi aquele que agrupou as condições de drogas ativas e em que os efeitos aleatórios no termo de interceptação no nível individual foram considerados, e duas métricas de dificuldade foram incluídas como variáveis explicativas para o desempenho, Sahni-k e complexidade de DP. Não houve efeito significativo da droga sobre o desempenho (inclinação = -0,16, P = 0,11; consulte a tabela S1).As drogas diminuíram o valor alcançado
Em seguida, investigamos o efeito dos medicamentos sobre o valor obtido em uma tentativa. Descobrimos que as drogas tiveram um efeito negativo sobre o valor (inclinação = -0,003, P = 0,02; tabela S2), ou seja, os participantes tenderam a atingir um valor mais baixo nas instâncias nas condições com drogas. Um gráfico da distribuição dos valores obtidos nas condições com drogas em relação à distribuição sob PLC mostra que o efeito negativo se estende a toda a distribuição: A chance de o sucesso estar abaixo de um determinado nível é maior com as drogas do que com a PLC (os intervalos de confiança pontuais de 95% não se cruzam na maioria das vezes; Fig. 2A).
Fig. 2. Desempenho, esforço e velocidade.
(A a C) Função de distribuição cumulativa empírica sob PLC (azul) e drogas (vermelho) e limites de confiança pontuais de 95% (CB; com base na fórmula de Greenwood). (A) Valor da mochila alcançado como uma fração do valor máximo. A PLC de primeira ordem domina estocasticamente as drogas, o que implica que a chance de os participantes atingirem qualquer valor é uniformemente menor com as drogas do que com a PLC. (B) O esforço é igual ao tempo gasto até a apresentação da solução. As drogas dominam estocasticamente a PLC em primeira ordem, o que implica que a chance de gastar qualquer quantidade de tempo é uniformemente maior com as drogas do que com a PLC. (C) O esforço é igual ao número de movimentos de entrada/saída de itens da mochila até a apresentação da solução; as drogas dominam estocasticamente a CLP em primeira ordem, o que implica que a chance de executar qualquer número de movimentos é uniformemente maior com drogas do que com CLP.(D) Estimativas de densidade de probabilidade de velocidade sob PLC (azul) e drogas (vermelho), em que a velocidade é igual ao número de segundos por movimento. Como a densidade sob drogas é deslocada para a esquerda em relação à densidade sob PLC, a velocidade tende a ser maior sob drogas do que sob PLC.
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As drogas aumentaram o tempo gasto
Em seguida, passamos para o esforço despendido. Para isso, examinamos o tempo que os participantes gastaram em uma instância antes de enviar a solução sugerida. Os participantes gastaram muito mais tempo em uma instância nas condições com drogas [slope(DEX) = 18,8; slope(MPH) = 29,1; ambos P < 0,0001; slope(MOD) = 9,1, P = 0,10; tabela S3]. A inspeção da função de distribuição do tempo gasto revela um deslocamento considerável e significativo da distribuição sob condições de drogas para a esquerda em relação àquela sob PLC (os intervalos de confiança de 95% não se cruzam, exceto nas caudas; Fig. 2B). O aumento no tempo gasto sob MPH é equivalente a um aumento na dificuldade (Sahni-k) de mais de 4 pontos. Ou seja, os participantes gastaram quase tanto tempo nas instâncias mais fáceis sob MPH quanto nas instâncias mais difíceis sob PLC, sem nenhuma melhoria correspondente no desempenho.Drogas aumentam o número de movimentos
Outro índice de esforço é o número de movimentações de itens para dentro e para fora da solução sugerida durante a tentativa de resolver uma instância (indicada ao clicar no ícone do item na interface do usuário; consulte a Fig. 1B). As drogas aumentam o número de movimentações de itens: DEX, 7,2 movimentos(P < 0,0001); MPH, 6,1 movimentos(P < 0,0001); e MOD, 1,9 movimentos(P > 0,1; tabela S3). A distribuição dos movimentos se desloca para a esquerda com o uso de drogas(Fig. 2C), de forma análoga à mudança observada em relação ao tempo gasto(Fig. 2B). O tamanho do efeito da DEX e do MPH sobre os movimentos é o mesmo que aumentar a dificuldade (Sahni-k) em mais de 2 pontos. Como tanto o tempo gasto quanto os movimentos realizados aumentam nas condições de drogas, o efeito sobre a velocidade não é claro. A Figura 2D mostra que a distribuição do número de segundos por movimento se deslocou para a esquerda, mas a análise de regressão (tabela S5) não produziu relações significativas(P > 0,05). Portanto, se medirmos a motivação em termos de tempo gasto ou número de itens movidos, os medicamentos claramente aumentaram a motivação. Se, no entanto, a motivação for capturada pela velocidade, as evidências são contraditórias.As drogas diminuem significativamente a qualidade do esforço
Portanto, passamos a estudar a qualidade dos movimentos feitos pelos participantes. Definimos a produtividade como o ganho médio em valor por jogada das tentativas de mochilas (como uma fração do valor ideal). A Figura 3A exibe gráficos de violino da produtividade para o PLC e os três medicamentos separadamente. A produtividade é uniformemente menor em todos os medicamentos (em relação ao PLC). A análise de regressão confirmou uma queda significativa e considerável na produtividade com as drogas (todos os P < 0,001; consulte a tabela S6) com uma redução média na produtividade equivalente ao aumento da dificuldade da tarefa em 1,5 (Sahni-k) pontos.
Fig. 3. Qualidade do esforço.
(A) Gráficos de produtividade em violino, medidos como aumento médio no valor da mochila por item que entra/sai da mochila. As estrelas indicam a importância das diferenças nas médias com base em um modelo linear generalizado que leva em conta fatores de confusão e efeitos aleatórios específicos do participante para a produtividade média e o impacto dos medicamentos (tabela S6); *P < 0,05 e ***P < 0,001.(B e C) Desvios estimados (aleatórios) específicos do participante na produtividade em relação à produtividade média. A produtividade é medida como aumento médio no valor da mochila por movimento de item; os efeitos aleatórios foram estimados com um modelo linear generalizado que leva em conta fatores de confusão e efeitos aleatórios específicos do participante para produtividade média e impacto dos medicamentos (tabela S6). (B) MOD contra DEX. A linha vermelha mostra o ajuste OLS, com inclinação positiva significativa(P < 0,001). (C) MPH contra PLC. A linha vermelha mostra o ajuste OLS, com inclinação negativa significativa(P < 0,001). As setas indicam a faixa de desvios de produtividade sob PLC (horizontal) e MPH (vertical). O intervalo é menor no MPH do que no PLC, o que implica reversão à média.(D) Redução na qualidade da primeira mochila completa escolhida sob drogas (direita) em relação ao PLC (esquerda). A qualidade é medida como a sobreposição entre o número de itens na mochila escolhida e a mochila ideal. A redução na qualidade média é significativa em **P < 0,01, com base em um modelo linear generalizado que considera o efeito da dificuldade da instância e a sobreposição com itens na solução Greedy, bem como efeitos aleatórios específicos do participante para a qualidade média (tabela S7); a sobreposição tende a ser menor com drogas do que com PLC, o que implica menor qualidade da busca de solução.
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As drogas causam reversões na qualidade do esforço
O efeito médio das drogas na produtividade mascara uma heterogeneidade substancial entre os participantes. A investigação dos desvios na produtividade individual em relação à média sob PLC versus sob medicamentos revelou um estreitamento significativo: A faixa de desvios estimados foi reduzida em mais da metade. Para o MPH, o intervalo caiu de [-0,038, 0,0046] para [-0,02, 0,0092] (veja Fig. 3B). Um teste de classificação assinado por Wilcoxon confirmou que os desvios de produtividade individual eram estocasticamente menores sob MPH do que sob PLC(P < 0,0001). Esse resultado não deve ser interpretado como regressão à média(27), pois a designação temporal dos participantes para MPH e PLC foi aleatória. Uma redução estocástica análoga e estatisticamente significativa foi medida para MOD em relação a PLC(P = 0,02; fig. S4) e para DEX em relação a PLC(P = 0,002; fig. S5).Surgiu uma correlação negativa significativa entre a produtividade sob MPH e sob PLC [inclinação dos mínimos quadrados ordinários (OLS)] ajuste = -0,13, P < 0,001 com base na estatística z calculada a partir das estimativas de estimativa de máxima verossimilhança (MLE) da correlação dos efeitos aleatórios estimados, conforme relatado na tabela S6, a correlação é igual a -0,43; fig . 3B). Assim, observamos uma inversão de desempenho preocupante. Os participantes que estavam acima da média com PLC tendiam a ficar abaixo da média com MPH. Da mesma forma, surgiram reversões significativas com MOD (correlação de -0,55, P < 0,001; fig. S4 e tabela S6) e com DEX (correlação de -0,21, P = 0,01; fig. S5 e tabela S6).
Entre as drogas, surgiu uma forte correlação nos desvios individuais dos participantes na produtividade individual dos efeitos médios entre as condições das drogas (tabela S6). A correlação foi tão alta quanto 0,70 para MOD e DEX (a inclinação da linha OLS, próxima a 45°, é altamente significativa: P < 0,001; Fig. 3C). Embora se acredite que a DEX e a MPH afetem a neurotransmissão de maneira análoga, encontramos uma forte correlação negativa entre os efeitos individuais das duas drogas [veja fig. S6 (inclinação OLS = -0,29; P < 0,0001)].
A qualidade do esforço diminui porque os movimentos se tornam mais aleatórios
Por último, examinamos as tentativas em um nível mais fino de granularidade. Trabalhos anteriores revelaram que o desempenho de uma tentativa de resolver uma instância na tarefa da mochila depende da qualidade da primeira mochila completa que um participante compõe(23). Aqui, definimos qualidade como o número de itens comuns à primeira mochila completa e à mochila ideal. A qualidade da primeira mochila foi menor nas condições de drogas em comparação com a PLC (inclinação = -0,176, P = 0,003; tabela S8). A sobreposição média é significativamente menor com drogas do que com PLC(Fig. 3D).A primeira mochila completa se sobrepõe mais à solução ideal se houver mais semelhanças entre a solução do algoritmo guloso e a solução ideal, e essa correlação aumenta com a dificuldade da instância (Sahni-k; tabela S7). Isso é consistente com descobertas anteriores de que a primeira mochila completa tende a ser obtida usando o algoritmo guloso(23). Evidentemente, as drogas tendem a tornar a primeira mochila completa mais aleatória. Isso, juntamente com a descoberta de que a exploração (número de movimentos) aumenta, sugere que a abordagem dos participantes para resolver um problema difícil, como a tarefa da mochila, torna-se menos sistemática com o uso de drogas; em outras palavras, embora as drogas aumentem a persistência, elas parecem reduzir a qualidade do esforço.
As pontuações nas tarefas do CANTAB não predizem os efeitos das drogas
Encontramos uma correlação significativa entre as pontuações em apenas duas tarefas do CANTAB (tarefa de memória de trabalho: P < 0,001; tarefa de tempo de reação simples: P < 0,01) e o desempenho na tarefa da mochila (o desempenho foi avaliado com base no fato de a solução apresentada estar correta; veja figs. S7 e S8). No entanto, não houve interação significativa com os medicamentos, pois as pontuações nas tarefas do CANTAB não previram os efeitos dos medicamentos na tarefa da mochila(P > 0,10; exemplos: figs. S9 a S12). Da mesma forma, não conseguimos prever os efeitos individuais das drogas na tarefa da mochila a partir dos efeitos das drogas nas pontuações individuais das tarefas do CANTAB(P > 0,10; exemplos: figs. S13 a S16).DISCUSSÃO
Embora os tratamentos com drogas não tenham causado uma queda significativa na chance média de encontrar a solução para as instâncias do problema da mochila, eles levaram a uma queda geral significativa no valor obtido. Independentemente de ser definido como tempo gasto ou número de movimentos (de itens dentro/fora da mochila), o esforço aumentou significativamente em média. Como ambos os aspectos do esforço aumentaram, o efeito sobre a velocidade (número de segundos por movimento) tornou-se ambíguo.No entanto, o aspecto mais notável de nossas descobertas diz respeito à heterogeneidade na qualidade do esforço. A qualidade do esforço foi definida como o aumento médio no valor da mochila por movimento. Encontramos uma redução estocástica significativa nas magnitudes dos desvios individuais da qualidade média do esforço em cada droga, em comparação com o PLC. Ou seja, a heterogeneidade na qualidade do esforço sob as drogas dominou estocasticamente a do PLC.
Além disso, surgiu uma correlação negativa significativa entre os desvios individuais da qualidade média do esforço entre cada droga e a PLC. Isso significa que, se um indivíduo apresentasse um aumento acima da média no valor da mochila por movimento com PLC, ele tenderia a ficar abaixo da média com MPH, DEX e MOD. Por outro lado, se um indivíduo tivesse um desempenho abaixo da média no PLC, a qualidade do esforço estaria acima da média no MPH, DEX e MOD.
Descobrimos que essa inversão na qualidade do esforço surgiu porque os participantes se tornaram mais erráticos em suas escolhas quando estavam sob efeito de drogas: A primeira mochila completa que eles consideraram foi mais aleatória do que na PLC. Isso afetou desproporcionalmente os participantes acima da média; aqueles que tiveram desempenho abaixo da média sob PLC aumentaram a qualidade do esforço simplesmente porque se esforçaram mais (gastaram mais tempo).
Nossa tarefa era computacionalmente difícil e, portanto, as escolhas ideais exigem pensamento sistemático. A exploração aleatória não é eficaz nessa tarefa, ao contrário das tarefas probabilísticas, em que estratégias como epsilon-greedy ou softmax podem ser ideais(28). Como a qualidade da escolha é secundária em tarefas probabilísticas, espera-se que, para essas tarefas, medicamentos como MPH ou MOD melhorem o desempenho, embora de forma leve(29-34).
A boa alocação de esforços é fundamental para a tarefa da mochila. Argumentou-se que a dopamina e a norepinefrina, dois neuromoduladores visados pelos medicamentos administrados neste estudo, regulam a troca entre recompensa e custo do esforço(35) e que essa troca é regida pelo objetivo geral de maximizar o valor esperado do controle; esse último orienta não apenas a quantidade de esforço, mas também o tipo de esforço escolhido (denominado eficácia). Evidentemente, essa teoria elucida o funcionamento das drogas que administramos: Elas aumentam a recompensa subjetiva e reduzem o esforço percebido, mas têm um efeito prejudicial sobre a eficácia.
As drogas que administramos são conhecidas por reduzir o desempenho de participantes saudáveis em algumas das tarefas do CANTAB que incluímos em nosso experimento(6-9). Confirmamos esses efeitos e os estendemos à tarefa da mochila. No entanto, não conseguimos prever os efeitos individuais das drogas na tarefa da mochila a partir das pontuações nas tarefas do CANTAB ou dos efeitos das drogas nas tarefas do CANTAB.
Quando comparados aos efeitos registrados na cognição de linha de base (tarefas CANTAB) em pacientes com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade(TDAH)(8, 10, 11), parece haver uma sobreposição: As evidências de efeitos são dispersas e, se surgirem, os efeitos são caracterizados por uma heterogeneidade considerável. Portanto, as evidências de participantes saudáveis parecem ser uma extensão das evidências da população clínica, de modo que o TDAH pode não ser um transtorno categórico, mas sim melhor descrito como um transtorno dimensional(36, 37).
Como a tarefa da mochila encapsula a dificuldade encontrada na resolução de problemas cotidianos, nosso paradigma poderia ajudar a esclarecer como medicamentos como o MPH melhoram o funcionamento diário de pacientes que sofrem de, por exemplo, TDAH. Além disso, a tarefa da mochila facilita a tão necessária comparação entre populações clínicas e subclínicas(36). Por fim, para as populações subclínicas, nosso paradigma oferece uma estrutura conveniente para a descoberta de medicamentos genuinamente inteligentes, ou seja, os medicamentos que não só aumentam o esforço, mas também melhoram a qualidade do esforço.
MATERIAIS E MÉTODOS
Protocolo experimental
Quarenta voluntários saudáveis do sexo masculino(n = 17) e feminino(n = 23) com idade entre 18 e 35 anos (média de 24,5 anos) foram recrutados em anúncios no campus. Todos os voluntários foram avaliados por um clínico por meio de entrevista semiestruturada e exame antes de se inscreverem no estudo. Os critérios de exclusão do estudo incluíram histórico de doença psiquiátrica ou neurológica, inclusive epilepsia ou traumatismo craniano, uso anterior de medicação psicotrópica, histórico de uso substancial de drogas, problemas cardíacos (inclusive pressão alta, definida como pressão sistólica acima de 140 mm/Hg e/ou pressão diastólica acima de 90 mm/Hg, medida na sessão de avaliação inicial), gravidez ou glaucoma. Foi realizado um breve exame cardíaco, e qualquer histórico familiar de morte súbita de um parente de primeiro grau por causas cardíacas ou desconhecidas antes dos 50 anos de idade também excluiu o participante. Foi solicitado aos participantes que se abstivessem de consumir álcool e cafeína a partir da meia-noite da noite anterior a cada sessão de teste.Foi solicitado que os participantes comparecessem a quatro sessões de teste, cada sessão com um intervalo de pelo menos sete dias a partir da sessão anterior. Em cada sessão, os participantes receberam 200 mg de MOD, 30 mg de MPH, 15 mg de DEX ou PLC de celulose microcristalina (Avicel). Todos os medicamentos foram distribuídos em cápsulas brancas idênticas em embalagens duplamente cegas. Os participantes foram alocados aleatoriamente em quatro grupos, sendo que cada grupo recebeu uma sequência diferente de medicamentos e CLP em todas as sessões, de acordo com um desenho de quadrado latino contrabalançado (veja Fig. 1B). As sequências de randomização foram geradas pelo Melbourne Clinical Trials Centre (Melbourne Children's Campus).
Os participantes chegaram ao local do teste pela manhã e tiveram sua pressão arterial medida após pelo menos 5 minutos sentados em silêncio. A cápsula para a sessão era fornecida com um copo de água, e começava um período de espera de 90 minutos. Os participantes foram incentivados a trazer estudos ou leituras silenciosas para fazer durante esse período. Após 90 minutos, a pressão arterial dos participantes foi medida e eles concluíram a otimização complexa e as tarefas cognitivas. Após a conclusão de todas as tarefas, a pressão arterial dos participantes foi medida uma última vez, e os participantes foram liberados. O experimento foi registrado como um estudo clínico (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). A aprovação ética foi obtida da Universidade de Melbourne (HREC1749142).
A tarefa da mochila
O problema de otimização da mochila ("tarefa da mochila") é uma tarefa de otimização combinatória, em que o participante recebe vários itens, cada um com um peso e um valor associados. O objetivo é encontrar a combinação de itens que maximize o valor combinado dos itens selecionados, enquanto o peso combinado dos itens permanece abaixo de um determinado limite de peso. A tarefa da mochila faz parte da classe de problemas difíceis em tempo NP.Os participantes foram apresentados a oito instâncias exclusivas da tarefa da mochila, cada instância contendo 10 ou 12 itens diferentes e um limite de peso diferente. A tarefa foi apresentada por meio de um laptop, e os participantes clicaram nos itens para selecioná-los ou desmarcá-los de sua solução. O limite de peso do problema e o peso e o valor acumulados dos itens selecionados eram exibidos na parte superior da tela. Os participantes foram impedidos de selecionar itens que excedessem o limite de peso. Foi imposto um limite de 4 minutos para cada apresentação do problema, e os participantes podiam enviar sua solução a qualquer momento durante esses 4 minutos pressionando a barra de espaço. Os participantes não foram informados se sua solução era ótima ou não, e cada instância foi apresentada duas vezes. Cada seleção ou desmarcação de um item antes do envio, bem como o momento de cada escolha, foi registrado para análise posterior.
Foram usadas as mesmas oito instâncias relatadas em(23). Os detalhes das instâncias, incluindo as soluções, podem ser encontrados lá. A Tabela 1 lista as instâncias juntamente com as métricas de dificuldade usadas aqui. As instâncias são numeradas como no artigo.
Tarefas CANTAB
Tarefa de tempo de reação simples e de cinco escolhas
As tarefas de tempo de reação avaliam a velocidade de resposta dos participantes a uma sugestão visual em um local previsível (a variante simples) ou em um dos cinco locais (a variante de cinco escolhas). A duração média entre soltar o botão de resposta e tocar o botão-alvo, calculada em todas as tentativas corretas, é o principal resultado de interesse.Meias de Cambridge
A tarefa das meias de Cambridge examina o planejamento espacial e, em menor grau, a memória de trabalho espacial. O participante deve combinar um padrão sequencial de bolas e, ao mesmo tempo, seguir as regras relativas ao movimento permitido das bolas no espaço. A dificuldade da tarefa varia de acordo com o número mínimo de movimentos necessários para corresponder ao padrão dado e varia de dois a cinco movimentos. O principal resultado de interesse é o número de padrões combinados nos movimentos mínimos, calculado em todas as tentativas corretas. A alteração no número de tentativas corretas com o aumento da dificuldade também pode ser examinada. Observe que, em uma ocasião, a tarefa baseada no aplicativo não foi executada, o que resultou na ausência de dados para essa tarefa naquela sessão.Memória de trabalho espacial
A tarefa de memória de trabalho espacial é um teste da capacidade do participante de reter informações espaciais na memória de trabalho. O participante deve coletar fichas escondidas em uma série de caixas colocadas aleatoriamente, onde uma ficha encontrada nunca reaparecerá dentro da mesma caixa. A dificuldade da tarefa é aumentada com o aumento do número de fichas e caixas, começando com 4 e progredindo para conjuntos de 6, 8 e 12 caixas. Na maioria das vezes, o desempenho é calculado como uma "pontuação de estratégia", ou seja, o número de vezes que a busca pela ficha começou na mesma caixa, o que implica o uso de uma estratégia espacial específica. As contagens entre erros e dentro de erros também são examinadas com frequência, sendo o número de vezes que uma caixa na qual um token foi encontrado anteriormente é revisitada, o número de vezes que um participante revisita uma caixa que já se mostrou vazia.Tarefa de sinal de parada
A tarefa de sinal de parada é um teste de inibição de resposta que gera uma estimativa do tempo de reação do sinal de parada usando funções de escada. O participante pressiona um botão esquerdo quando uma seta indica a esquerda e um botão direito quando a seta indica a direita, exceto quando um tom é ouvido. Se um tom for ouvido, o participante deve se abster de pressionar o botão. O tempo do tom em relação à dica é ajustado ao longo da tentativa, dependendo do desempenho, até que o participante consiga parar em apenas aproximadamente 50% das tentativas. Essa duração entre a dica e o tom é a principal medida de interesse.Análise estatística
Os testes estatísticos formais dos efeitos das drogas, tanto em nível populacional quanto, se considerado apropriado, em nível individual, baseiam-se em modelagem linear generalizada de efeitos aleatórios usando a função glmfit do MATLAB na versão 2022b (The MathWorks Inc., MA, EUA). Na ausência de hipóteses específicas, a especificação do modelo, inclusive se os efeitos aleatórios (individuais) precisavam ser incluídos e em que nível (por medicamento), ou para todos os tratamentos com medicamentos combinados, baseou-se na adesão estrita à seleção do modelo usando os critérios de informação de Akaike e Bayesiano.O código MATLAB que gera as estatísticas e as figuras, juntamente com os dados subjacentes, pode ser encontrado no notebook "figures.mlx" e "SOM.mlx" do repositório bmmlab/PECO do GitHub(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). O código MATLAB permite que o leitor compreenda exatamente a natureza do modelo estimado. O código também facilita a replicação. A combinação de código e dados permite que o leitor replique todos os resultados estatísticos relatados no artigo e em seus Materiais Complementares, além de gerar todas as tabelas e figuras. Os testes de dominância estocástica de efeitos aleatórios individuais sob drogas versus sob PLC foram baseados no teste de classificação assinada de Wilcoxon da nulidade de que os tamanhos (quadrados) dos efeitos aleatórios individuais são intercambiáveis sob os tratamentos.
Agradecimentos
Financiamento: Este trabalho foi apoiado pela cadeira R@MAP da Universidade de Melbourne (para P.B.).Contribuições dos autores: Conceitualização: E.B., D.C., C.M. e P.B. Metodologia: E.B., D.C., C.M. e P.B. Coleta de dados: E.B. Análise estatística: P.B., C.M. e EB. Redação (rascunho original): P.B. Redação (revisão e edição): P.B., E.B., C.M. e D.C.
Interesses conflitantes: D.C. foi, nos últimos 3 anos, consultor/membro do conselho consultivo e/ou palestrante da Takeda/Shire, Medice, Novartis e Servier e recebeu royalties da Oxford University Press e da Cambridge University Press. Todos os outros autores declaram que não têm interesses conflitantes.
Disponibilidade de dados e materiais: Todos os dados necessários para avaliar as conclusões do artigo estão presentes no artigo e/ou nos Materiais Complementares. Os dados e programas para reproduzir todos os resultados podem ser encontrados em https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
