Introdução
Há três métodos bastante diretos para a síntese de PCP e seus derivados: os que empregam um intermediário nitrilo (Esquema I) e os que empregam um intermediário enamina (Esquema II). O método escolhido depende de qual análogo específico é desejado, bem como dos reagentes disponíveis. Há outras rotas promissoras para análogos de PCP que apareceram na literatura, mas não receberam tanta atenção dos químicos clandestinos. A rota III produz 1-fenil-1-ciclohexilamina (PCA), que é uma droga ativa em si e também pode ser usada como intermediária na síntese de PCP e outros análogos mais potentes. O Esquema III envolve o uso de 1-fenil-1-ciclohexanol (PCOH) como intermediário. No Esquema III, o PCOH é reagido com NaCN e H2SO4 para dar N-formil PCA (reação de Ritter), que pode ser hidrolisado em PCA com ácido ou base. O PCOH usado para essas reações pode ser preparado a partir de ciclohexanona e brometo de fenilmagnésio ou fenil lítio ou obtido comercialmente. Provavelmente, o método alternativo de síntese mais promissor é mostrado no Esquema IV. Nesse método, a piperidina N-benzoil é reagida com o derivado de lítio ou magnésio do 1,5-dibromopentano para produzir PCP em uma única etapa.
Ponto de ebulição: 340 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 233-235 °C (sal de cloridrato);
Peso molecular: 279,85 g/mole;
Densidade: 1,013 g/mL (20 °C);
Número CAS: 956-90-1.
Ponto de ebulição: 340 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 233-235 °C (sal de cloridrato);
Peso molecular: 279,85 g/mole;
Densidade: 1,013 g/mL (20 °C);
Número CAS: 956-90-1.
Esquema I. Síntese de PCC
O método mais comumente usado para a produção de PCP em laboratórios clandestinos baseia-se na reação de Bruylants, que é o deslocamento de uma alfa-amino nitrila por um reagente organometálico. O esquema geral dessa reação é mostrado no Esquema I. Há duas etapas: preparação de um intermediário de nitrila (PCC) e reação desse intermediário com um reagente de Grignard. O intermediário PCC pode ser sintetizado por meio de várias rotas, duas das quais são ilustradas aqui. Uma operação típica de lote clandestino pode ser executada em uma escala de 3 a 5 molares e geralmente é limitada pela quantidade de piperidina a ser empregada (geralmente um máximo de 500 g). Essa rota tem um rendimento geral de aproximadamente 60%, com uma classificação de dificuldade de 2 de 10 e uma classificação de perigo de 4 de 10.
Método 1:
O primeiro método envolve a reação da ciclohexanona com o sal de cloridrato de piperidina e NaCN ou KCN aquoso (ref. 11). Esse é o método mais direto e é o mais comumente usado em laboratórios clandestinos. Embora não tenha sido relatado, parece haver algum perigo de desenvolvimento de gás HCN mortal ao seguir esse procedimento. Para reduzir esse perigo, a reação deve ser feita com muito boa ventilação e a quantidade de ácido deve ser cuidadosamente regulada para que a solução fique na faixa correta de pH. Se a solução ficar muito ácida, o perigo de evolução do HCN aumentará. Depois de deixar a solução repousar durante a noite, o PCC geralmente se cristalizará em belas formas de gelo. Se o PCC não se cristalizar após permanecer em repouso durante a noite, o procedimento comum em laboratórios clandestinos é extrair a solução com gasolina branca (combustível Coleman) ou benzeno e secar a solução com a adição de um sal anidro, como sulfato de magnésio, cloreto de cálcio ou carbonato de potássio. Essa solução de PCC em solvente pode agora ser usada diretamente na próxima etapa para adição ao brometo de fenil magnésio.
Procedimento
Piperidina, 85 g (99 mL, 1 mol) é cuidadosamente misturada com 84 ml de HCl conc. e 200 g de água gelada, e o pH é ajustado para 3-4. A essa solução, 98 g (104 mL, 1 mol) de ciclohexanona são adicionados, seguidos por 68 g (1,0 mol) de KCN em 150 mL de H2O (ou 116 mL de NaCN aquoso a 40%) sem resfriamento externo, mas com agitação eficiente. Após 2 horas, a solução é deixada em repouso durante a noite, o precipitado cristalino é coletado, lavado com água fria e seco. O rendimento do PCC suficientemente puro para a próxima etapa é de 169-182 g. (88-95%), p.f. 63-68 °C.
Método 1:
O primeiro método envolve a reação da ciclohexanona com o sal de cloridrato de piperidina e NaCN ou KCN aquoso (ref. 11). Esse é o método mais direto e é o mais comumente usado em laboratórios clandestinos. Embora não tenha sido relatado, parece haver algum perigo de desenvolvimento de gás HCN mortal ao seguir esse procedimento. Para reduzir esse perigo, a reação deve ser feita com muito boa ventilação e a quantidade de ácido deve ser cuidadosamente regulada para que a solução fique na faixa correta de pH. Se a solução ficar muito ácida, o perigo de evolução do HCN aumentará. Depois de deixar a solução repousar durante a noite, o PCC geralmente se cristalizará em belas formas de gelo. Se o PCC não se cristalizar após permanecer em repouso durante a noite, o procedimento comum em laboratórios clandestinos é extrair a solução com gasolina branca (combustível Coleman) ou benzeno e secar a solução com a adição de um sal anidro, como sulfato de magnésio, cloreto de cálcio ou carbonato de potássio. Essa solução de PCC em solvente pode agora ser usada diretamente na próxima etapa para adição ao brometo de fenil magnésio.
Procedimento
Piperidina, 85 g (99 mL, 1 mol) é cuidadosamente misturada com 84 ml de HCl conc. e 200 g de água gelada, e o pH é ajustado para 3-4. A essa solução, 98 g (104 mL, 1 mol) de ciclohexanona são adicionados, seguidos por 68 g (1,0 mol) de KCN em 150 mL de H2O (ou 116 mL de NaCN aquoso a 40%) sem resfriamento externo, mas com agitação eficiente. Após 2 horas, a solução é deixada em repouso durante a noite, o precipitado cristalino é coletado, lavado com água fria e seco. O rendimento do PCC suficientemente puro para a próxima etapa é de 169-182 g. (88-95%), p.f. 63-68 °C.
O segundo método de síntese de PCC envolve a adição de ciclohexanona a uma solução aquosa de bissulfito de sódio (NaHSO3), produzindo o aduto de bissulfito. A adição de KCN ou NaCN resulta na formação de PCC. Esse método é muito fácil e evita a possibilidade de evolução do HCN.
Procedimento
12,6 g de bissulfito de sódio são dissolvidos em 42 mL de H2O. São adicionados 10,6 g de ciclohexanona com agitação vigorosa. O aduto de bissulfito se forma imediatamente como uma pasta branca espessa. A pasta é então resfriada com um banho de gelo e uma solução de 7,86 g de KCN e 9,48 g de piperidina é adicionada. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, seguida de resfriamento em um banho de gelo, o PCC se cristalizará. Em seguida, o produto é filtrado, lavado com água e seco (no vácuo a 30 °C, se possível) para obter 10,9 g (86,6%) de material, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). A destilação não é recomendada ou necessária. Se o PCC não cristalizar, ele pode ser extraído com solvente e seco, conforme descrito acima.
Procedimento
12,6 g de bissulfito de sódio são dissolvidos em 42 mL de H2O. São adicionados 10,6 g de ciclohexanona com agitação vigorosa. O aduto de bissulfito se forma imediatamente como uma pasta branca espessa. A pasta é então resfriada com um banho de gelo e uma solução de 7,86 g de KCN e 9,48 g de piperidina é adicionada. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, seguida de resfriamento em um banho de gelo, o PCC se cristalizará. Em seguida, o produto é filtrado, lavado com água e seco (no vácuo a 30 °C, se possível) para obter 10,9 g (86,6%) de material, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). A destilação não é recomendada ou necessária. Se o PCC não cristalizar, ele pode ser extraído com solvente e seco, conforme descrito acima.
1-fenilciclohexilpiperidina (PCP) pelo método da nitrila
ProcedimentoUma solução de 39 g (0,203 mol) de PCC é preparada em 50:50 éter:benzeno ou em solventes melhores, como THF, hexanos/éter ou tolueno/éter. Isso é adicionado lentamente ao brometo de fenil magnésio, preparado a partir de 79 g (57 mL, 0,53 mol) de bromobenzeno e 12,3 g (0,505 mol) de Mg em 200 mL de éter seco. A mistura é então aquecida e agitada por 3 horas e resfriada. Após o resfriamento, 175 mL (0,7 equivalentes) de HBr aquoso 4 N são adicionados lentamente, seguidos de resfriamento durante a noite em um refrigerador. O hidromrometo de PCP precipitado é filtrado, seco ao ar e dissolvido em uma quantidade mínima de etanol quente. A solução quente é basificada com NaOH etanólico, que deposita um óleo amarelo pesado que se cristaliza rapidamente. Após o resfriamento, os cristais da base de PCP com pequenas quantidades de inorgânicos são filtrados, secos e dissolvidos em benzeno (ou tolueno). Um terço do benzeno é destilado para remover a água da solução por meio de secagem azeotrópica. Após o resfriamento da solução, ela é diluída com 2 volumes de éter seco. A saturação com HCl seco deposita o cloridrato de PCP, que é filtrado para produzir cerca de 40 g (70%), mp 243-244 °C.
As propriedades físicas do análogo de pirrolidina (PCPy) preparado por esse método são bp 114-123 °C a 0,14 mm Hg e mp. 44-45 °C após recristalização a partir de isooctano. O p.f. do sal de cloridrato é 235-237 °C.
As propriedades físicas do análogo de pirrolidina (PCPy) preparado por esse método são bp 114-123 °C a 0,14 mm Hg e mp. 44-45 °C após recristalização a partir de isooctano. O p.f. do sal de cloridrato é 235-237 °C.
Notas sobre a reação.
Formação do reagente de Grignard: A reação é realizada de forma mais conveniente em um balão de dois gargalos, mas um balão de gargalo único também funciona. As aparas de magnésio e uma barra de agitação magnética são introduzidas em um frasco de fundo redondo previamente seco. O frasco é então mantido sobre uma chama de gás e girado até que o magnésio esteja bem quente. Isso removerá toda a água de sua superfície. Um condensador e um tubo de secagem são conectados ao frasco e ele é deixado esfriar. Em um segundo frasco, o bromobenzeno (ou quantidade equimolar de clorobenzeno) é misturado com THF ou éter e despejado em um funil de adição. Adiciona-se ao frasco uma quantidade suficiente de solvente para cobrir as aparas de Mg. Aproximadamente um quarto da solução de bromobenzeno é adicionado ao frasco com agitação, e a água de resfriamento do condensador é ligada. Se a reação não começar dentro de 10 minutos, serão tomadas medidas para iniciá-la (Nota 1). O início da reação é aparente pela presença de bolhas, pela formação de um precipitado acinzentado e pelo início do refluxo do solvente.
Quando a reação estiver progredindo suavemente, o éter/bromobenzeno é adicionado lentamente a uma taxa suficiente para manter o refluxo sem aquecimento externo. Depois que tudo tiver sido adicionado, o frasco é aquecido suavemente em refluxo até que quase todo o magnésio tenha desaparecido.
Nota 1. Início da reação de Grignard: Se a reação não começar em 10 minutos, há várias maneiras de iniciá-la. É importante não adicionar mais bromobenzeno até que a reação tenha começado. Caso contrário, a reação pode começar repentinamente e ficar violentamente fora de controle. Uma panela cheia de água gelada deve estar à mão para resfriar o frasco, caso isso aconteça. Deve-se observar também que o reagente pode reagir violentamente com a água depois de formado e possivelmente entrar em combustão. Se o frasco se quebrar dentro do banho-maria, os resultados poderão ser desastrosos.
Diferentes técnicas usadas para iniciar a reação.
Quando a reação estiver progredindo suavemente, o éter/bromobenzeno é adicionado lentamente a uma taxa suficiente para manter o refluxo sem aquecimento externo. Depois que tudo tiver sido adicionado, o frasco é aquecido suavemente em refluxo até que quase todo o magnésio tenha desaparecido.
Nota 1. Início da reação de Grignard: Se a reação não começar em 10 minutos, há várias maneiras de iniciá-la. É importante não adicionar mais bromobenzeno até que a reação tenha começado. Caso contrário, a reação pode começar repentinamente e ficar violentamente fora de controle. Uma panela cheia de água gelada deve estar à mão para resfriar o frasco, caso isso aconteça. Deve-se observar também que o reagente pode reagir violentamente com a água depois de formado e possivelmente entrar em combustão. Se o frasco se quebrar dentro do banho-maria, os resultados poderão ser desastrosos.
Diferentes técnicas usadas para iniciar a reação.
- Um bastão de vidro seco é inserido no gargalo do frasco e usado para esmagar algumas lascas de Mg contra o fundo.
- Vários gramas de lascas de Mg são adicionados a um tubo de ensaio seco à chama, seguidos de vários mL de éter e bromobenzeno. Um bastão de vidro seco é então inserido no tubo e algumas lascas de Mg são esmagadas contra o fundo. Essa reação em pequena escala deve começar quase imediatamente. Quando estiver em andamento, o conteúdo é despejado no recipiente de reação.
- A agitação é interrompida, um cristal minúsculo de iodo é adicionado ao frasco e a reação é deixada em repouso até começar.
- O frasco é aquecido suavemente até que o solvente comece a refluir. O calor é então removido e o frasco é observado quanto a sinais de reação.
Notas sobre a reação de PCC e o reagente de Grignard:
Se o THF for usado como solvente, o PCC é dissolvido nele em um pequeno frasco. Se o éter estiver sendo usado, será necessário um co-solvente para dissolver o PCC. Os solventes adequados são hexano seco, tolueno, benzeno, nafta ou gasolina branca (destilada). A gasolina branca é um solvente comumente usado em laboratórios clandestinos. Uma proporção de 1,25 moles de reagente de Grignard para 1 mol de PCC é o mínimo que deve ser empregado. Se o Grignard puder ser aumentado para uma proporção de 2 para 1, o rendimento do produto final poderá chegar a 65% com base na quantidade de piperidina empregada.
Em um frasco, é adicionado solvente suficiente para dissolver o PCC e aproximadamente metade da quantidade de éter. A solução de PCC é então adicionada à reação lentamente e com agitação por meio do funil de adição. Quando tudo tiver sido adicionado, o calor é aplicado ao frasco, que é mantido em refluxo por pelo menos 3 horas. Observe que o uso de fenil lítio em vez de brometo de fenilmagnésio resulta em falha por adição à nitrila em vez de deslocamento. Entretanto, na presença de um ácido de Lewis, o fenil lítio deslocará o grupo nitrila e produzirá o produto desejado. Os análogos de amino primários de PCC, como N-etilamino ciclohexanocarbonitrila, produzirão os análogos de PCP desejados por reação com 3 moles de fenilítio.
Notas sobre a extinção da reação e o isolamento do composto final.
Se o THF for usado como solvente, o PCC é dissolvido nele em um pequeno frasco. Se o éter estiver sendo usado, será necessário um co-solvente para dissolver o PCC. Os solventes adequados são hexano seco, tolueno, benzeno, nafta ou gasolina branca (destilada). A gasolina branca é um solvente comumente usado em laboratórios clandestinos. Uma proporção de 1,25 moles de reagente de Grignard para 1 mol de PCC é o mínimo que deve ser empregado. Se o Grignard puder ser aumentado para uma proporção de 2 para 1, o rendimento do produto final poderá chegar a 65% com base na quantidade de piperidina empregada.
Em um frasco, é adicionado solvente suficiente para dissolver o PCC e aproximadamente metade da quantidade de éter. A solução de PCC é então adicionada à reação lentamente e com agitação por meio do funil de adição. Quando tudo tiver sido adicionado, o calor é aplicado ao frasco, que é mantido em refluxo por pelo menos 3 horas. Observe que o uso de fenil lítio em vez de brometo de fenilmagnésio resulta em falha por adição à nitrila em vez de deslocamento. Entretanto, na presença de um ácido de Lewis, o fenil lítio deslocará o grupo nitrila e produzirá o produto desejado. Os análogos de amino primários de PCC, como N-etilamino ciclohexanocarbonitrila, produzirão os análogos de PCP desejados por reação com 3 moles de fenilítio.
Notas sobre a extinção da reação e o isolamento do composto final.
Método 1: esse é o método mais simples e o mais comum usado em laboratórios clandestinos. Uma desvantagem é a possibilidade de formação de emulsões incômodas a partir dos sais de Mg precipitados em pH básico durante a extração. Isso pode ser um problema especialmente se for usado éter/benzeno para dissolver o PCC na reação.
Várias centenas de cm3 de gelo picado são colocadas em um béquer, juntamente com cerca de 15 g de cloreto de amônio e 10 mL de hidróxido de amônio. O hidróxido de amônio pode ser deixado de lado, mas é vantajoso. O conteúdo do frasco de reação é despejado lentamente sobre o gelo/NH4Cl com agitação. Depois que o borbulhamento parar e o gelo derreter, o béquer é despejado em um funil de separação junto com 30 ml de solvente, como hexano, tolueno, clorofórmio, diclorometano etc. Para a primeira extração, o funil é agitado suavemente, o que ajuda a evitar a formação de uma emulsão. A camada aquosa é extraída mais duas vezes com solvente, e as camadas de solvente são reunidas. As camadas orgânicas combinadas são então extraídas três vezes com HCl diluído. As camadas ácidas são basificadas com NaOH, e o produto é extraído com solvente orgânico. A evaporação do solvente produz a base livre de PCP oleosa, que pode se cristalizar lentamente, possivelmente levando de vários dias a semanas.
Se o método de administração desejado for o fumo, o composto é deixado como a base livre. Se o composto for administrado por via nasal, por injeção ou por via oral, a base é cristalizada como o sal HCl. Para isso, a base é dissolvida em éter e o gás HCl é borbulhado. O sal de HCl precipita, é lavado com éter e deixado secar. Um método alternativo, de baixa tecnologia e sujo, comumente usado em laboratórios clandestinos, é adicionar a quantidade calculada de HCl concentrado seguido de evaporação para produzir o sal.
Método 2: HBr aquoso também pode ser usado para hidrolisar a mistura de reação. Esse método é ilustrado acima. Ele tem a vantagem distinta de permitir a separação de qualquer PCC que não tenha reagido. Ele também evita a possibilidade de emulsões incômodas de sais de magnésio precipitados durante a preparação. Entretanto, pode ser menos adequado se o THF tiver sido usado como solvente para a reação de Grignard. Nesse caso, o THF pode dissolver parte do bromidrato de PCP e reduzir os rendimentos. Além disso, o sal HBr do PCP pode ser extraído da mistura de reação extinta com clorofórmio.
Método 3: O produto também pode ser isolado simplesmente pela decantação do solvente da mistura de reação, seguida pela adição de HCl concentrado para formar o sal de HCl, seguido pela purificação por meio de extração ácido/base. Esse método tem sido usado em grandes laboratórios clandestinos de PCP de baixa tecnologia.
Precursores
O principal obstáculo para a síntese clandestina de PCP nos EUA é a aquisição de piperidina. A piperidina é um produto químico muito vigiado e geralmente é obtida por desvio de fabricantes atacadistas. Ela tem pouco uso legítimo fora da fabricação de produtos farmacêuticos. Um frasco limpo (ou seja, que não é vigiado ou rastreável) pode ser vendido por até US$ 1.000 o kg no mercado negro. Ela pode ser sintetizada pela redução da piridina, mas deve-se observar que a piridina em si é um pouco vigiada devido ao seu uso na síntese de metanfetamina. Ela também pode ser obtida pela hidrólise da piperina, um dos principais constituintes do óleo de pimenta-do-reino, pela hidrólise com KOH aquoso ou pela ciclização do 1,5-diaminopentano. Obviamente, a necessidade de piperidina pode ser eliminada pela síntese de um análogo de PCP que não contenha o anel de piperidina, como o PCPy. O anel de piperidina também pode ser construído por alquilação de PCA com 1,5-dibromopentano, conforme discutido no Esquema V.
Ciclohexanona. Embora a ciclohexanona não seja observada tão de perto quanto a piperidina, sabe-se que é um ingrediente vital para a fabricação de PCP. Ela está comumente disponível a granel no setor de resinas, onde é usada como solvente, e também é usada em grandes quantidades na fabricação de vários polímeros. Também pode ser sintetizado em escala laboratorial pela oxidação do ciclohexanol.
Ciclohexanona. Embora a ciclohexanona não seja observada tão de perto quanto a piperidina, sabe-se que é um ingrediente vital para a fabricação de PCP. Ela está comumente disponível a granel no setor de resinas, onde é usada como solvente, e também é usada em grandes quantidades na fabricação de vários polímeros. Também pode ser sintetizado em escala laboratorial pela oxidação do ciclohexanol.
Procedimento: Adicione cuidadosamente 20 mL de ácido sulfúrico conc. a 60 g de gelo picado e misture bem. Adicione 20 g de ciclohexanol e coloque um termômetro na mistura (a temperatura deve ser <30 °C). Prepare uma solução de 21 g de dicromato de sódio di-hidratado em 10 mL de água. Adicione cerca de 1 mL dessa solução ao frasco de reação com agitação vigorosa. Adicione o restante da solução de dicromato com agitação contínua em uma velocidade que mantenha a temperatura entre 25 e 35 °C. Após o término da adição, continue agitando até que a temperatura caia 1 ou 2 graus. Adicione cerca de 1 g de ácido oxálico sólido para destruir o excesso de dicromato. Enxágue a mistura de reação em um balão de destilação de 500 mL com 100 mL de água, adicione uma pedra fervente e destile o produto rapidamente. A ciclohexanona destilará como uma mistura com água (um azeótropo) a cerca de 95 °C. Continue a destilação até obter 60-100 ml de destilado. Adicione cerca de 15 g de cloreto de sódio ao destilado e agite até que a maior parte tenha se dissolvido. Transfira a mistura para um funil de separação e descarte a camada aquosa inferior. Seque a camada superior com 1 a 2 g de carbonato de potássio e decante. A cicloexanona terá agora pureza suficiente para ser usada na síntese de PCP, mas, se for necessária uma purificação adicional, ela pode ser redestilada.
Esquema 2. Síntese de PCP
Esse método é usado com menos frequência na síntese subterrânea, mas tem a vantagem de não envolver compostos tóxicos de cianeto. A primeira etapa da reação é a desidratação da piperidina e da ciclohexanona para formar uma enamina. A adição de ácido p-toluenossulfônico anidro ou HBr seco produz um sal de imínio intermediário. A reação desse sal com brometo de fenilmagnésio produz PCP. Esse método é mais aplicável a análogos de aminas secundárias cíclicas, como piperidina, pirrolidina ou morfolina, em vez de um N-substituinte acíclico, como etil ou dimetil. Essa rota tem um rendimento geral de aproximadamente 70%, com uma classificação de dificuldade de 3 de 10 e uma classificação de perigo de 2 de 10.
Procedimento
Etapa 1. Preparação da ciclohexenil piperidina: Uma solução de 98 g (1,0 mol) de ciclohexanona, 100 g (1,17 mol) de piperidina e 2 g (0,0105 mol) de ácido p-toluenossulfônico em 300 mL de tolueno é refluxada sob condições de destilação azeotrópica até que a evolução da água pare (cerca de 13 h). O melhor método para isso é usar uma armadilha de água Dean Stark ou Barrett, mas, se não houver uma disponível, ela pode ser improvisada com um cabeçote de destilação, conforme descrito no Textbook of Practical Organic Chemistry de Vogel.
O ácido p-toluenossulfônico ou o gás HBr seco podem ser usados na próxima etapa. O intermediário ciclohexenil-piperidina (enamina) da etapa anterior é mais bem utilizado em estado bruto, mas pode ser destilado com vácuo adequado.
Etapa 2, método A. Uso de ácido p-toluenossulfônico: 190 g de ácido p-toluenossulfônico monoidratado em 250 mL de tolueno são aquecidos sob uma armadilha Dean Stark até que toda a água seja removida. Em seguida, ele é adicionado a 165 g de ciclohexenil-piperidina em 500 mL de éter com resfriamento com gelo para manter a temperatura a 0 °C. Uma solução de 1 mol de brometo de fenilmagnésio é preparada como no Esquema I a partir de 157 g de bromobenzeno e 24 g de Mg em 750 mL de éter. Isso é adicionado à ciclohexenil piperidina, mantendo-se a temperatura entre 0 e 5 °C. A mistura é agitada por mais 30 minutos após o término da adição gota a gota.
Etapa 2, método A. Uso de ácido p-toluenossulfônico: 190 g de ácido p-toluenossulfônico monoidratado em 250 mL de tolueno são aquecidos sob uma armadilha Dean Stark até que toda a água seja removida. Em seguida, ele é adicionado a 165 g de ciclohexenil-piperidina em 500 mL de éter com resfriamento com gelo para manter a temperatura a 0 °C. Uma solução de 1 mol de brometo de fenilmagnésio é preparada como no Esquema I a partir de 157 g de bromobenzeno e 24 g de Mg em 750 mL de éter. Isso é adicionado à ciclohexenil piperidina, mantendo-se a temperatura entre 0 e 5 °C. A mistura é agitada por mais 30 minutos após o término da adição gota a gota.
Uma mistura de cloreto de amônio aquoso saturado e hidróxido de amônio é adicionada para neutralizar o excesso de brometo de fenilmagnésio (aproximadamente 100 g de NH4Cl e 20 mL de NH4OH forte em água suficiente para formar uma solução saturada). A camada de éter é então removida em um funil de separação, seca com a adição de carbonato de potássio, filtrada e evaporada para dar PCP. Isso pode ser convertido em sal de cloridrato dissolvendo-o em um excesso de isopropanol saturado com gás HCl e precipitando-o com éter, seguido de cristalização a partir de uma mistura de éter e isopropanol.
Etapa 2, método B. Uso de gás HBr: A mistura de reação da etapa 1 é diluída para 2 L com tolueno seco e o gás HBr seco é borbulhado até que a solução fique ácida. A pasta resultante é adicionada imediatamente a uma solução agitada fria (5 °C) de brometo de fenilmagnésio preparada a partir de 236 g (1,51 moles) de bromobenzeno e 38 g de Mg (1,56 moles) em 1 L de éter seco. A temperatura subirá para 45 °C, e a mistura deve ser agitada por mais 30 minutos. Em seguida, são adicionados 300 mL de HBr aquoso a 48%, produzindo o sal HBr do PCP, que é filtrado da mistura de reação. O sal HBr bruto é então basificado com NaOH, extraído com hexanos, tolueno, etc., e evaporado para produzir a base livre de PCP ou tratado com isopropanol saturado com HCL, seguido de diluição com éter para dar cloridrato de PCP.
Esquema 3. Síntese de PCP
Esse método geralmente é fácil e começa com o 1-fenilciclohexeno, barato e disponível comercialmente, ou, alternativamente, com o 1-fenilciclohexanol (PCOH). O PCOH ou o fenilciclohexeno reage com cianeto de sódio e H2SO4 para produzir N-formil PCA com rendimento de cerca de 50 a 60%. O N-formil PCA é prontamente hidrolisado em condições ácidas ou básicas para produzir PCA, que pode ser alquilado para produzir PCP e outros análogos, conforme ilustrado no Esquema IV. Essa rota tem um rendimento geral de aproximadamente 30%, com uma classificação de dificuldade de 1-2 de 10 e uma classificação de perigo de 3 de10.
Procedimento
Preparação de PCAA uma mistura de 15,8 g de 1-fenilciclohexeno (0,1 mol) e 12,2 g de NaCN (0,25 mol) em 50 mL de éter dibutílico, foram adicionados 30 mL de H2SO4 durante 1 hora. Após agitação por mais 1 hora, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com éter.
Os solventes foram removidos no vácuo, 30 ml de HCl foram adicionados ao resíduo e a mistura foi refluxada por 3 horas. Após o resfriamento, a camada aquosa foi separada, basificada com NaOH e extraída com éter. O sal de HCl foi preparado pela adição de HCl seco em isopropanol, seguida de evaporação. 20 mL de acetona foram então adicionados ao resíduo, seguido de recristalização duas vezes a partir de metanol/éter para dar agulhas (mp 247-248 °С).
Preparação de PCP a partir de PCA
Uma mistura de 8,69 g de PCA, 11,5 g de 1,5-dibromopentano e 8,0 g de K2CO3 anidro em 50 mL de DMF seco foi agitada e aquecida. A 50-55 °С, ocorreu uma reação exotérmica e a temperatura subiu para 95-100 °С. O frasco foi aquecido por 1 h em um banho de vapor, despejado em água gelada e extraído com éter, seguido de destilação e recristalização para obter o composto final.
Uma mistura de 8,69 g de PCA, 11,5 g de 1,5-dibromopentano e 8,0 g de K2CO3 anidro em 50 mL de DMF seco foi agitada e aquecida. A 50-55 °С, ocorreu uma reação exotérmica e a temperatura subiu para 95-100 °С. O frasco foi aquecido por 1 h em um banho de vapor, despejado em água gelada e extraído com éter, seguido de destilação e recristalização para obter o composto final.
Esquema 4. Síntese de PCP
Esse é um método promissor e subutilizado que ocorre em uma única etapa. O material de partida é a N-benzoilpiperidina, que pode ser facilmente preparada com cerca de 90% de rendimento a partir de cloreto de benzoíla e piperidina ou adquirida comercialmente. A reação da N-benzoilpiperidina com o derivado organometálico de lítio ou magnésio do 1,5-dibromopentano produz PCP. A única dificuldade nessa rota é a preparação do reagente de Grignard do dibromopentano, com sua exigência estrita de condições anidras. Essa rota tem um rendimento geral de aproximadamente 75%, com uma classificação de dificuldade de 2 de 10 e uma classificação de perigo de 2 de 10. Outros análogos também poderiam ser preparados com esse método substituindo a piperidina por outra amina secundária (por exemplo, dimetilamina ou dietilamina) na reação com cloreto de benzoíla.
Procedimento
Um reagente de Grignard é preparado a partir de 56 g de tornas de magnésio e 230 g de 1,5-dibromopentano em 2 litros de éter, e a mistura é agitada e refluxada por 3 h. 151 g de N-benzoil piperidina são adicionados, e o éter é removido por destilação até que a temperatura no vaso de reação atinja cerca de 83 ° C. A mistura de reação é então agitada a essa temperatura por dezesseis horas, resfriada e tratada com hidróxido de amônio suficiente e uma solução saturada de NH4Cl até que o precipitado se dissolva. A solução foi diluída com 2 L de éter, e a camada de éter foi removida por decantação. A camada de éter é então lavada, seca sobre hidróxido de sódio e o éter é destilado. O resíduo é destilado no vácuo para obter PCP (bp 128-134 °С/0,8 mm Hg).
Last edited:
