Síntese de pentazocina (Talwin)

G.Patton

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Introdução
7yIDRSTKoi

A pentazocina, vendida sob o nome comercial Talwin, entre outros, é um analgésico usado para tratar dores moderadas a graves. Acredita-se que ela atue ativando (agonizando) os receptores κ-opioides (KOR) e os receptores μ-opioides (MOR). Por isso, é chamado de opioide, pois exerce seus efeitos sobre a dor ao interagir com os receptores opioides. Quimicamente, é classificado como um benzomorfeano e vem em dois enantiômeros, que são moléculas que são imagens espelhadas exatas (não sobreponíveis) uma da outra. Foi patenteado em 1960 e aprovado para uso médico em 1964. Geralmente, em suas formulações orais, é combinada com naloxona para evitar que as pessoas esmaguem os comprimidos, dissolvam-nos em um solvente (como a água) e os injetem para se drogarem (já que a naloxona administrada por via oral não produz efeitos neutralizadores de opioides, enquanto a administração intravenosa ou intramuscular produz).
Equipamento e material de vidro:

Reagentes:
TA32ZJC8kR

  • 42,2 g de 2-fenilcloroetano (1);
  • 35,7 g de 3,4-lutidina (2);
  • 36,3 g de cloreto de p-metoxibenzil magnésio (4);
  • 6,0 g de 1-bromo-3-metil-2-buteno (7);
  • 14 g de cloreto de amônio (NH4Cl);
  • 200 mL de acetona;
  • 1,5 L de éter dietílico (Et2O);
  • ~2 L de água destilada;
  • ~300 mL de etanole (EtOH);
  • 3,9 g de borohidreto de sódio (NaBH4);
  • 17,5 g de ácido fosfórico 85% (H3PO4);
  • ~50 g de hidróxido de sódio;
  • 9,1 g de ácido oxálico;
  • 145 mL de ácido acético (AcOH);
  • 285 mL de ácido bromídrico 62% (HBr);
  • 800 mL de álcool isopropílico (IPA; i-PrOH);
  • 5,0 g de bicarbonato de sódio (NaHCO3);
  • 125 mL de dimetilfomamida (DMF);
  • 5 mL de ácido clorídrico (HCl) (25 mL de solução aq.);
  • ~50 mL de hidróxido de amônio (NH4OH).
VLHYT65ZPk

2-Dimetilalil-5,9-dimetil-2′-hidroxibenzomorfan:
Ponto de ebulição: 403,5 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 145,4-147,2 °C;
Peso molecular: 285,42 g/mole;
Densidade: 1,0±0,1 g/mL;
Número CAS: 359-83-1.

Procedimento

Cloreto de 1-benzil-3,4-dimetilpiridínio (3)
Uma solução de 42,2 g de 2-fenilcloroetano (1) e 35,7 g de 3,4-lutidina (2) em 100 mL de acetona foi deixada em repouso durante a noite à temperatura ambiente em um balão de fundo redondo (RBF) de 500 mL. O produto (3), obtido em 81-89% de rendimento em duas colheitas, m.p. 196-197°С.
F7gKf3pSoh
1-Benzil-2-(p-metoxibenzil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridina (5)
O reagente de Grignard de 36,3 g de cloreto de p-metoxibenzila (4) (usando 3 L de Et2O/mole para reduzir o acoplamento) em 600 mL foi adicionado a 32,8 g de (3) em Et2O em 2 L de RBF. A mistura foi agitada e refluxada por 1,5 h com condensador de refluxo e vertida em uma solução de NH4Cl 14 g em H2O. O bianisil bruto foi removido por filtração, a camada de Et2O foi separada e lavada com H2O, e a diidropiridina foi isolada como um resíduo bruto (57,5 g) pela remoção do Et2O. Esse resíduo foi reduzido em EtOH com 3,9 g de NaBH4 em H2O. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e o EtOH foi removido no vácuo. A fase aquosa foi extraída com Et2O e a última foi extraída em várias porções com um total de 17,5 g de H3PO4 a 85% em 400 mL de H2O. A adição de excesso de NaOH aquoso a 35% aos extratos ácidos, a extração do óleo resultante em Et2O, a secagem, a filtração e a concentração resultaram em 32,5 g de base bruta. Isso foi adicionado a 9,1 g de ácido oxálico em 100 mL de acetona para precipitar 31,2 g de (5) oxalato, m.p. 153-158°С.
FaRcz0AXyJ
5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfano (6)
Uma mistura de 53,8 g de oxalato bruto (5), 145 mL de AcOH e 285 mL de HBr 62% foi refluxada por 22 h em 2 L RBF, concentrada no vácuo e diluída com 800 mL de i-PrOH. A pasta foi agitada, concentrada para cerca de 250 mL, resfriada e filtrada. O produto foi absorvido em EtOH e precipitado com aproximadamente um volume igual de Et2O para dar 23,7 g de (5) como o bromidrato, m.p. 259-262°С.
9mnzJ5vZKF
2-Dimetilalil-5,9-dimetil-2′-hidroxibenzomorfano (pentazocina) (8)
Uma mistura agitada de 9,7 g de 5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfano (6), 6,0 g de 1-bromo-3-metil-2-buteno (7), 5,0 g de bicarbonato de sódio e 125 mL de dimetilfomamida (DMF) foi refluxada por 4,5 h em 500 mL de RBF com condensador de refluxo. A mistura de reação foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com etanol. O solvente foi removido no vácuo e o produto foi dissolvido em éter e filtrado de uma pequena quantidade de material insolúvel. A camada de éter foi extraída com 5 ml de ácido clorídrico em 20 ml de água. A adição de hidróxido de amônio diluído à fase aquosa precipitou 10,6 g de produto bruto (8), m.p. 128-139°С. Duas recristalizações a partir de metanol aquoso resultaram em 8,2 g, m.p. 145-148°С. Um segundo experimento no dobro dessa escala produziu 18,2 g de material recristalizado.
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Estou interessado nas rotas sintéticas de todos os opioides que você apresentou aqui. É muito apreciado!
Essa é uma síntese interessante e, considerando que os precursores não são nada que possa levantar suspeitas, é uma síntese atraente!

De qualquer forma, o primeiro precursor, aqui denominado cloreto de benzila, não é cloreto de benzila pela estrutura, o que, pelo contexto, está correto. Pela estrutura, ele seria (2-cloroetil)benzeno ou 2-fenilcloroetano.

Além disso, o grupo 3-metil-2-butenil no conhecido nitrogênio do opiáceo é incomum. Você sabe onde posso encontrar um ou mais artigos sobre esse composto que envolvam investigações sobre diferentes grupos nessa posição?

Obrigado!
 

G.Patton

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Olá, você está certo. Corrigi o erro.
Não posso recomendar nenhum site específico. Você pode pesquisar no Google qualquer artigo sobre esse tipo de opiáceos e usar o sci-hub para lê-los.
 
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