Introdução
A L-Efedrina é obtida de plantas secas de várias espécies do gênero Ephedra por meio de tratamento inicial com álcali, seguido de extração com solvente orgânico. A extração, a purificação e o isolamento desses medicamentos são demorados, caros e complicados pela presença de subprodutos indesejados. O L-Fenilacetilcarbinol (L-PAC; (1)), que é um precursor da efedrina, é produzido pela biotransformação do benzaldeído usando culturas de levedura. A conversão química do L-PAC em efedrina demonstrou ser mais vantajosa do que a rota de extração. O L-PAC pode ser convertido por uma aminação química redutora com metilamina em L-efedrina opticamente pura. O uso da irradiação de micro-ondas para a síntese química é cada vez mais importante, pois oferece uma alternativa simples às rotas químicas clássicas com reações rápidas que produzem alta conversão e seletividade. O presente trabalho foi realizado para explorar a possibilidade de realizar a síntese usando micro-ondas como uma alternativa a essas reações químicas sintéticas de rotina. Uma reação sintética simples de duas etapas foi realizada em um meio de reação homogêneo sob exposição a micro-ondas. Um meio de reação homogêneo garante melhor homogeneidade térmica sob aquecimento por micro-ondas e facilita o aumento de escala da reação. O procedimento é superior aos métodos que envolvem procedimentos complexos de hidrogenação e aos que envolvem a redução de cianoidrinas protegidas. Além disso, você pode ler outros tópicos relacionados à fabricação de efedrina.
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo de 100 mL;
- Gelo;
- Papel indicador de pH;
- Pipeta Paster;
- Funil de gotejamento de 100 mL com equalização de pressão;
- Suporte para retorta e grampo para fixação do aparelho;
- Agitador magnético;
- Béqueres de 100 mL x4; 50 mL x2;
- Funil de separação de 500 mL;
- Tubo de cloreto de cálcio (CaCl2);
- Kit decromatografia flash (coluna do meio e sílica gel 60 ± 120 mesh);
- Forno de cozinha de nêutrons IFB (saída de 760 W e solicitação de 2450 MHz);
- Fonte de vácuo;
- Bastão de vidro e espátula;
- Máquina Rotovap;
- Balança de laboratório (0,01-100 g é adequada) [depende da carga de síntese];
- Cilindro de medição, 100 mL.
Reagentes.
- L-PAC (0,03 moles, 4,5 g) [Número CAS 1798-60-3];
- Etanol (EtOH) ~150 mL;
- Solução de ácido clorídrico conc. (HCl) aq. ~20 mL;
- Solução de metilamina 40% (v/v) (CH3NH2) 9 mL;
- Éter dietílico (Et2O) 200 mL;
- Bicarbonato de sódio (NaHCO3) ~50 g;
- Água destilada, 65 mL;
- Sulfato de sódio anidro (Na2SO4) ou sulfato de magnésio (MgSO4) ~100 g;
- Acetato de etila (EtOAc) ~500 mL;
- Tolueno ~400 mL
- Borohidreto de sódio (NaBH4) 0,09 moles, 3,24 g.
Procedimento
Conversão de L -fenilacetilcarbinol (L -PAC) (B) em 2-(metilimino)-1-fenil-1-propanol (2)O L -PAC (0,03 moles, 4,5 g) foi colocado em um balão de fundo redondo de 100 mL contendo 10 mL de etanol, resfriado em gelo picado e o pH ajustado para 4, por adição gota a gota de HCl conc. Três mL de uma solução de 40% (v/v) de metilamina foram adicionados gota a gota com agitação constante. A mistura de reação foi levada à temperatura ambiente (30 +/- 2 °C) e irradiada por 3 minutos a 50% de potência em um forno de micro-ondas doméstico modificado* em um frasco anterior com tubo de CaCl2 (conexão com a atmosfera). A reação foi continuada por 6 minutos (dois ciclos de 3 minutos a 50% de potência) com a adição de 3 mL de solução de metilamina a 40% durante cada ciclo de irradiação. Após a exposição às micro-ondas, a mistura da reação foi resfriada em gelo picado com 10 mL de água adicionada. O pH da mistura de reação foi ajustado para 4 e a mistura de reação foi lavada com éter (25 mL x 3) para coletar o L-PAC (1) que não reagiu. A camada aquosa foi neutralizada com NaHCO3 e o valor do pH foi ajustado para um valor entre 7 e 8. A camada aquosa foi extraída com éter (25 mL x 3) e as camadas de éter combinadas foram lavadas novamente com 15 mL de água fria. A camada de éter foi seca por passagem em sulfato de sódio anidro (Na2SO4); o éter foi removido em um rotavapor para obter o produto (2) como um óleo amarelo. Esse óleo foi purificado por cromatografia em coluna (flash) de sílica gel (60 ± 120 meshes) usando acetato de etila e tolueno (6:4) como eluente. Rendimento de 55%.
*Parareações químicas com irradiação de micro-ondas, foi usado um forno de cozinha IFB Neutron modificado (potência de 760 W e frequência de 2450 MHz).
*Parareações químicas com irradiação de micro-ondas, foi usado um forno de cozinha IFB Neutron modificado (potência de 760 W e frequência de 2450 MHz).
2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol (3) (efedrina)
A imina (2) 2-(metilimina)-1-fenil-1-propanol (0,03 moles, 4,89 g) foi colocada em um balão de fundo redondo de 100 mL contendo 10 mL de etanol. A essa solução foi adicionado NaBH4 (0,09 moles, 3,24 g) em incrementos de 0,02 moles para cada irradiação de micro-ondas de 2 minutos a 50% de potência. O tempo total da reação sob exposição ao micro-ondas foi de 10 minutos (2 minutos x cinco ciclos de 50% de potência). Após a exposição às micro-ondas, a mistura da reação foi resfriada em gelo e resfriada com a adição de 10 mL de água gelada e alguns pedaços de gelo. Essa solução foi então extraída com éter (25 mL x 3). As camadas de éter combinadas foram lavadas duas vezes com 15 mL de água fria em um funil de separação e secas por passagem em sulfato de sódio anidro (Na2SO4) em um béquer. A camada de éter foi removida em um rotavapor para obter o produto contendo óleo e a imina que não reagiu (2). A mistura foi separada por cromatografia em coluna usando gel de sílica (60 ± 120 mesh) e acetato de etila ± tolueno (8:2) como eluente. O produto isolado obtido após a eluição da coluna foi recristalizado em etanol quente e seco para dar efedrina. Rendimento de 64%.
A imina (2) 2-(metilimina)-1-fenil-1-propanol (0,03 moles, 4,89 g) foi colocada em um balão de fundo redondo de 100 mL contendo 10 mL de etanol. A essa solução foi adicionado NaBH4 (0,09 moles, 3,24 g) em incrementos de 0,02 moles para cada irradiação de micro-ondas de 2 minutos a 50% de potência. O tempo total da reação sob exposição ao micro-ondas foi de 10 minutos (2 minutos x cinco ciclos de 50% de potência). Após a exposição às micro-ondas, a mistura da reação foi resfriada em gelo e resfriada com a adição de 10 mL de água gelada e alguns pedaços de gelo. Essa solução foi então extraída com éter (25 mL x 3). As camadas de éter combinadas foram lavadas duas vezes com 15 mL de água fria em um funil de separação e secas por passagem em sulfato de sódio anidro (Na2SO4) em um béquer. A camada de éter foi removida em um rotavapor para obter o produto contendo óleo e a imina que não reagiu (2). A mistura foi separada por cromatografia em coluna usando gel de sílica (60 ± 120 mesh) e acetato de etila ± tolueno (8:2) como eluente. O produto isolado obtido após a eluição da coluna foi recristalizado em etanol quente e seco para dar efedrina. Rendimento de 64%.
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