Visão geral.
A cetamina é mais difícil de sintetizar do que os derivados de PCP considerados anteriormente. Embora atualmente seja uma droga popular e comum no mercado ilícito, ela é obtida exclusivamente por desvio de fontes comerciais em vez de síntese. Essa rota tem um rendimento geral de aproximadamente 60%, com uma classificação de dificuldade de 2-3 de 10 e uma classificação de perigo de 1-2 de 10. A necessidade geral de produzir metilamina anidra em um ambiente clandestino, em vez de comprá-la, aumenta a dificuldade. O uso de propilamina em vez de metilamina simplificaria essa reação, pois seu ponto de ebulição está acima da temperatura ambiente, ao contrário da metilamina, que é um gás à temperatura ambiente.
A síntese começa com a reação de ciclopentil Grignard e o-clorobenzonitrila para dar o-clorofenil-ciclopentil cetona, seguida de alfa-bromação da cetona e, em seguida, reação com metilamina para formar uma alfa-hidroxi imina (1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetona-N-metilimina). O aquecimento dessa imina resulta em cetamina por meio de um novo rearranjo de alfa-hidroxiimina. Os rendimentos totais são de aproximadamente 60%.
A tiletamina é sintetizada por um processo análogo na indústria, substituindo o brometo de 2tiofenil magnésio pelo fenil grignard e a etilamina pela metilamina. Dois outros análogos da cetamina foram encontrados no mercado negro: o composto sem o grupo 2-cloro no anel fenil e seu análogo N-etil. Esses dois compostos são provavelmente mais potentes e duradouros do que a cetamina.
A síntese começa com a reação de ciclopentil Grignard e o-clorobenzonitrila para dar o-clorofenil-ciclopentil cetona, seguida de alfa-bromação da cetona e, em seguida, reação com metilamina para formar uma alfa-hidroxi imina (1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetona-N-metilimina). O aquecimento dessa imina resulta em cetamina por meio de um novo rearranjo de alfa-hidroxiimina. Os rendimentos totais são de aproximadamente 60%.
A tiletamina é sintetizada por um processo análogo na indústria, substituindo o brometo de 2tiofenil magnésio pelo fenil grignard e a etilamina pela metilamina. Dois outros análogos da cetamina foram encontrados no mercado negro: o composto sem o grupo 2-cloro no anel fenil e seu análogo N-etil. Esses dois compostos são provavelmente mais potentes e duradouros do que a cetamina.
Procedimento sintético para a síntese de cetamina.
Etapa 1: (o-clorofenil)-ciclopentil cetona.119,0 g de brometo de ciclopentila e 19,4 g de magnésio são reagidos em éter ou THF para dar um reagente de Grignard de ciclopentila. Os melhores rendimentos são obtidos se o solvente de éter for destilado do Grignard sob vácuo e substituído por um solvente de hidrocarboneto, como o benzeno. Em seguida, 55,2 g de o-clorobenzonitrila são adicionados à mistura de reação e agitados por três dias. A reação é então hidrolisada despejando-a em uma mistura de gelo picado e cloreto de amônio, contendo um pouco de hidróxido de amônio. A extração da mistura com solvente orgânico resulta em o-clorofenilciclopentilcetona, bp 96-97 °C (0,3 mm Hg) (CAS# 6740-85-8).
Etapa 2: alfa-bromo (o-clorofenil)-ciclopentilcetona.
A 21,0 g da cetona acima são adicionados 10,0 g de bromo em 80 ml de tetracloreto de carbono, gota a gota, a 0 °C. Depois que todo o Br2 tiver sido adicionado, forma-se uma suspensão laranja. Essa suspensão é lavada com uma solução aquosa diluída de bissulfito de sódio e evaporada para dar 1-bromociclopentil-(o-clorofenil)-cetona, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). O rendimento é de aproximadamente 66%. Essa bromocetona é instável e deve ser usada imediatamente. Além disso, tentativas de destilá-la a 0,1 mm Hg levam a alguma decomposição, portanto, ela deve ser usada sem purificação adicional.
A bromação também pode ser realizada com N-bromosuccinimida em rendimentos um pouco maiores (~77%).
A 21,0 g da cetona acima são adicionados 10,0 g de bromo em 80 ml de tetracloreto de carbono, gota a gota, a 0 °C. Depois que todo o Br2 tiver sido adicionado, forma-se uma suspensão laranja. Essa suspensão é lavada com uma solução aquosa diluída de bissulfito de sódio e evaporada para dar 1-bromociclopentil-(o-clorofenil)-cetona, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). O rendimento é de aproximadamente 66%. Essa bromocetona é instável e deve ser usada imediatamente. Além disso, tentativas de destilá-la a 0,1 mm Hg levam a alguma decomposição, portanto, ela deve ser usada sem purificação adicional.
A bromação também pode ser realizada com N-bromosuccinimida em rendimentos um pouco maiores (~77%).
Etapa 3: 1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetona-N-metilimina.
29,0 g da bromocetona acima são dissolvidos em 50 ml de base livre de metilamina líquida. O benzeno também pode ser usado como solvente. Após uma hora, o excesso de metilamina líquida é evaporado, embora o aumento do tempo de reação para 4 a 5 dias possa aumentar o rendimento. O resíduo é então dissolvido em pentano e filtrado. O solvente é evaporado para produzir 1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetona N-metilimina, p.f. 62 °C (rendimento de ~84%).
29,0 g da bromocetona acima são dissolvidos em 50 ml de base livre de metilamina líquida. O benzeno também pode ser usado como solvente. Após uma hora, o excesso de metilamina líquida é evaporado, embora o aumento do tempo de reação para 4 a 5 dias possa aumentar o rendimento. O resíduo é então dissolvido em pentano e filtrado. O solvente é evaporado para produzir 1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetona N-metilimina, p.f. 62 °C (rendimento de ~84%).
Etapa 4: 2-Metilamino-2-(o-clorofenil)-ciclohexanona (cetamina).
A etapa final é um rearranjo térmico e proporciona um rendimento quase quantitativo após 180 °C por 30 minutos. Uma alternativa ao uso de decalina como solvente nessa etapa é usar uma bomba de pressão. 2,0 g da N-metilimina anterior são dissolvidos em 15 ml de decalina e refluxados por 2,5 h. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é extraído com ácido clorídrico diluído, a solução é tratada com carvão descolorante e a solução ácida resultante é tornada básica. O produto liberado, 2-metilamino-2-(o-clorofenil)-ciclohexanona (cetamina), após a recristalização do éter pentano, tem uma temperatura média de 92-93 °C. O cloridrato tem um p.f. de 262-263 °C.
A etapa final é um rearranjo térmico e proporciona um rendimento quase quantitativo após 180 °C por 30 minutos. Uma alternativa ao uso de decalina como solvente nessa etapa é usar uma bomba de pressão. 2,0 g da N-metilimina anterior são dissolvidos em 15 ml de decalina e refluxados por 2,5 h. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é extraído com ácido clorídrico diluído, a solução é tratada com carvão descolorante e a solução ácida resultante é tornada básica. O produto liberado, 2-metilamino-2-(o-clorofenil)-ciclohexanona (cetamina), após a recristalização do éter pentano, tem uma temperatura média de 92-93 °C. O cloridrato tem um p.f. de 262-263 °C.
Assim como o PCE, a base livre é muito cáustica para ser fumada e deve ser convertida no sal HCl para ser consumida dessa maneira.
Neste vídeo, você pode assistir ao manual de síntese da descloro-cetamina, que tem uma rota de síntese semelhante à da cetamina. Acho que seria útil para um químico sintético iniciante.
Síntese total da cetamina (avançada).
Embora haja 11 etapas na síntese, sua longevidade é explicada pelo fato de que todos os precursores e até mesmo alguns reagentes são feitos do zero, empregando técnicas e equipamentos fáceis de usar (na verdade, a necessidade de vácuo é mencionada apenas uma vez, e mesmo assim é para a remoção do solvente); bem como apenas reagentes fáceis de obter. Ainda assim, a síntese é, obviamente, apenas para os especialistas; por um lado, ela envolve a fabricação de um Grignard. Há uma possibilidade potencial de usar compostos orgânicos de zinco (discutidos em detalhes abaixo), o que é muito mais barato e tecnicamente mais fácil.
1. ácido o-clorobenzóico.
1. ácido o-clorobenzóico.
- Ácido antranílico 13,7 g.
- HCl (conc., d=1,19).
- NaNO2 8 g.
- CuCl 10 g.
13,7 g de ácido antranílico são agitados em um béquer de vidro em 40 ml de água, 28 ml de HCl e 20 g de gelo. Com agitação e resfriamento constantes, são adicionados 8 g de NaNO2 em 40 ml de água. A solução límpida de sal de diazônio assim obtida é adicionada muito lentamente, com agitação, a uma solução de 10 g de CuCl em 25 g de HCl conc. Observa-se uma evolução vigorosa do nitrogênio.
Quando a evolução termina, o ppt é filtrado, lavado com água fria e reprecipitado com Na2CO3 aq. O produto apresenta cristais finos e derrete a 140-141 °C. O ácido o-bromobenzóico pode ser obtido de maneira análoga, substituindo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrila.
Preparação A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Os melhores resultados são obtidos quando um sal de zinco é empregado em vez de ácido livre. Esse rxn não é adequado para aminoácidos, nitroácidos e oxiácidos, mas pode ser usado para ácidos bromo e clorobenzóico.
A uma solução quente de 50 g de NaOH em 40,0 ml de água são adicionados 195 g de ácido o-clorobenzóico. Neutralize cuidadosamente com NH3 ou NaHCO3 e adicione com aquecimento 105 g (~5% de excesso) de ZnSO4 em 400 ml de água. O sal precipitado é seco por um tempo prolongado a 200 °C e misturado intimamente com 205 g de Pb(SCN)2. A mistura é moída com café e seca a 120-140 °C por um período prolongado e, em seguida, aquecida em fogo aberto - a mistura derrete e os gases são liberados.
A nitrila destilada é tratada com NH4OH, destilada a vapor e salgada. Rendimento 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. O rxn geralmente ocorre em 30 a 60 minutos, mas a duração da secagem torna o método bastante demorado.
Preparação B.
Esta não requer uma secagem prolongada. O ácido sulfamínico é muito barato e pode ser adquirido sem causar qualquer suspeita.
o-Bromobenzonitrila.
50 g de o-Bromobenzamida e 35 g (25 g=teoria) de ácido sulfamínico (sulfâmico) são bem misturados e aquecidos em um balão de Wurtz. A 250-255 °C, inicia-se a destilação, que termina a 285-295 °C (leva aproximadamente 1,5-2 horas). O produto coletado é redestilado, rendendo 36 g (80% da teoria). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Ciclopentanona.
100 g de ácido adípico e 10 g de Ba(OH)2 são intimamente misturados e colocados em um frasco com um termômetro. O rxn é aquecido a 280 °C, a mistura inicialmente derrete e, em seguida, ocorre a destilação, que dura cerca de 1 a 2 horas. O destilado quente é saturado com NaCl, a camada superior é decantada e destilada, coletando a fração que ferve a 128-130 °C. Secar com MgSO4. Rendimento: 51 g (89% da teoria).
Observações.
Quando a evolução termina, o ppt é filtrado, lavado com água fria e reprecipitado com Na2CO3 aq. O produto apresenta cristais finos e derrete a 140-141 °C. O ácido o-bromobenzóico pode ser obtido de maneira análoga, substituindo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrila.
Preparação A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Os melhores resultados são obtidos quando um sal de zinco é empregado em vez de ácido livre. Esse rxn não é adequado para aminoácidos, nitroácidos e oxiácidos, mas pode ser usado para ácidos bromo e clorobenzóico.
A uma solução quente de 50 g de NaOH em 40,0 ml de água são adicionados 195 g de ácido o-clorobenzóico. Neutralize cuidadosamente com NH3 ou NaHCO3 e adicione com aquecimento 105 g (~5% de excesso) de ZnSO4 em 400 ml de água. O sal precipitado é seco por um tempo prolongado a 200 °C e misturado intimamente com 205 g de Pb(SCN)2. A mistura é moída com café e seca a 120-140 °C por um período prolongado e, em seguida, aquecida em fogo aberto - a mistura derrete e os gases são liberados.
A nitrila destilada é tratada com NH4OH, destilada a vapor e salgada. Rendimento 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. O rxn geralmente ocorre em 30 a 60 minutos, mas a duração da secagem torna o método bastante demorado.
Preparação B.
Esta não requer uma secagem prolongada. O ácido sulfamínico é muito barato e pode ser adquirido sem causar qualquer suspeita.
o-Bromobenzonitrila.
50 g de o-Bromobenzamida e 35 g (25 g=teoria) de ácido sulfamínico (sulfâmico) são bem misturados e aquecidos em um balão de Wurtz. A 250-255 °C, inicia-se a destilação, que termina a 285-295 °C (leva aproximadamente 1,5-2 horas). O produto coletado é redestilado, rendendo 36 g (80% da teoria). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Ciclopentanona.
100 g de ácido adípico e 10 g de Ba(OH)2 são intimamente misturados e colocados em um frasco com um termômetro. O rxn é aquecido a 280 °C, a mistura inicialmente derrete e, em seguida, ocorre a destilação, que dura cerca de 1 a 2 horas. O destilado quente é saturado com NaCl, a camada superior é decantada e destilada, coletando a fração que ferve a 128-130 °C. Secar com MgSO4. Rendimento: 51 g (89% da teoria).
Observações.
- O Ca(OH)2 pode ser substituído por Ba(OH)2 sem muita perda de rendimento.
- Se for usado adipinato de Ca ou Ba pré-fabricado, não é necessário controle de temperatura.
4. Isopropóxido de alumínio
Em um RBF de 250 ml equipado com um condensador de refluxo eficiente, foram adicionados 6 g de folha de Al, 70 ml (51 ml em teoria) de IPA abs. IPA (foi usado IPA comercial de grau reagente sem secagem) e 0,1 g de HgSO4. A mistura é aquecida. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C a 7 mm Hg; mp 118 °C.
No início da ebulição, 0,5 ml de CCl4 (CUIDADO! Extremamente tóxico!) e o aquecimento continua até o início da evolução de H2, quando é interrompido, às vezes até mesmo o resfriamento é necessário. Após a diminuição da resistência, o aquecimento é continuado até a dissolução quase completa do Al (5 a 7 horas). A solução obtida é imediatamente usada como está na preparação a seguir.
5. Ciclopentanol.
Em um RBF de 250 ml equipado com uma coluna Vigreux de 15 cm e um condensador de destilação, são adicionados 53 ml (50 g) de ciclopentanona em 50 ml de IPA e a solução da preparação anterior, que contém cerca de 40 g de isopropóxido de Al. O rxn é aquecido suavemente, o que faz com que a acetona com um pouco de água seja destilada. A destilação é encerrada quando a temperatura dos vapores sobe para ~85 °C.
O ppt dentro do frasco é cuidadosamente decomposto com H2SO4 50% até ficar ácido e saturado com NaCl. A camada superior é decantada e destilada, coletando a fração que ferve a 137-140 °C. Secagem com MgSO4. Rendimento: 47 g (94%).
6. Brometo de ciclopentila
Em um frasco, misturam-se 47 ml (45 g) de ciclopentanol e 60 ml (90 g) de HBr a 48% aq. São adicionados 10 g de Na2SO4. O rxn é deixado por 24 horas com agitação vigorosa. Depois disso, ele é diluído com 200 ml de água e a fase orgânica inferior é separada e lavada com água duas vezes. Destilar, coletando a fração entre 137-138 °C. Secagem com MgSO4. Rendimento = 58 g (74%).
7. Brometo de ciclopentil magnésio.
Em um balão de três gargalos de 250 ml equipado com um condensador de refluxo, um funil de adição e uma entrada de gás inerte, são colocados 50 ml de THF (mantido sobre KOH, antes dos 150 ml finais refluxados sobre 30 g de CaO por 6 horas e destilados). São adicionados 9 g de finas partículas de Mg, seguidos de alguns cristais de iodo. O aparelho é lavado com argônio e um fluxo suave de gás é deixado fluindo. A agitação magnética é iniciada. A mistura torna-se instantaneamente turva devido ao MgI. Do funil de adição são pingados 55 g (40 ml) de brometo de ciclopentila em 100 ml de THF para que a solução ferva suavemente. O processo geralmente termina em uma hora, é acompanhado pela precipitação de uma massa gelatinosa branca e, no fundo, talvez reste um pouco de Mg que não reagiu como um pó cinza-escuro.
O uso de THF em vez de éter é preferível, pois o rxn nele ocorre melhor e mais rapidamente (o THF é um solvente mais específico para Grignards) e o rendimento também é melhor. Além disso, o THF pode ser seco com CaO, enquanto que para o éter, o metal sódio é normalmente empregado.
Observações sobre o possível uso de Zn-orgânicos.
Em um RBF de 250 ml equipado com um condensador de refluxo eficiente, foram adicionados 6 g de folha de Al, 70 ml (51 ml em teoria) de IPA abs. IPA (foi usado IPA comercial de grau reagente sem secagem) e 0,1 g de HgSO4. A mistura é aquecida. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C a 7 mm Hg; mp 118 °C.
No início da ebulição, 0,5 ml de CCl4 (CUIDADO! Extremamente tóxico!) e o aquecimento continua até o início da evolução de H2, quando é interrompido, às vezes até mesmo o resfriamento é necessário. Após a diminuição da resistência, o aquecimento é continuado até a dissolução quase completa do Al (5 a 7 horas). A solução obtida é imediatamente usada como está na preparação a seguir.
5. Ciclopentanol.
Em um RBF de 250 ml equipado com uma coluna Vigreux de 15 cm e um condensador de destilação, são adicionados 53 ml (50 g) de ciclopentanona em 50 ml de IPA e a solução da preparação anterior, que contém cerca de 40 g de isopropóxido de Al. O rxn é aquecido suavemente, o que faz com que a acetona com um pouco de água seja destilada. A destilação é encerrada quando a temperatura dos vapores sobe para ~85 °C.
O ppt dentro do frasco é cuidadosamente decomposto com H2SO4 50% até ficar ácido e saturado com NaCl. A camada superior é decantada e destilada, coletando a fração que ferve a 137-140 °C. Secagem com MgSO4. Rendimento: 47 g (94%).
6. Brometo de ciclopentila
Em um frasco, misturam-se 47 ml (45 g) de ciclopentanol e 60 ml (90 g) de HBr a 48% aq. São adicionados 10 g de Na2SO4. O rxn é deixado por 24 horas com agitação vigorosa. Depois disso, ele é diluído com 200 ml de água e a fase orgânica inferior é separada e lavada com água duas vezes. Destilar, coletando a fração entre 137-138 °C. Secagem com MgSO4. Rendimento = 58 g (74%).
7. Brometo de ciclopentil magnésio.
Em um balão de três gargalos de 250 ml equipado com um condensador de refluxo, um funil de adição e uma entrada de gás inerte, são colocados 50 ml de THF (mantido sobre KOH, antes dos 150 ml finais refluxados sobre 30 g de CaO por 6 horas e destilados). São adicionados 9 g de finas partículas de Mg, seguidos de alguns cristais de iodo. O aparelho é lavado com argônio e um fluxo suave de gás é deixado fluindo. A agitação magnética é iniciada. A mistura torna-se instantaneamente turva devido ao MgI. Do funil de adição são pingados 55 g (40 ml) de brometo de ciclopentila em 100 ml de THF para que a solução ferva suavemente. O processo geralmente termina em uma hora, é acompanhado pela precipitação de uma massa gelatinosa branca e, no fundo, talvez reste um pouco de Mg que não reagiu como um pó cinza-escuro.
O uso de THF em vez de éter é preferível, pois o rxn nele ocorre melhor e mais rapidamente (o THF é um solvente mais específico para Grignards) e o rendimento também é melhor. Além disso, o THF pode ser seco com CaO, enquanto que para o éter, o metal sódio é normalmente empregado.
Observações sobre o possível uso de Zn-orgânicos.
- Os nitrilos não são ruins como eletrófilos, portanto, é possível que, apesar da menor reatividade dos compostos de ZnR2, eles funcionem igualmente bem aqui - especialmente se as condições de rxn forem mais rigorosas (refluxo suave em vez de RT?).
- O que se pode dizer com certeza é que a rxn com ZnR2 funcionará muito bem se for usado cloreto de o-clorobenzoíla em vez de benzonitrila. Os haloanidridos geralmente são as melhores espécies para acoplamento com metaloorgânicos.
- O bis-diciclopentil zinco é convenientemente produzido a partir do brometo correspondente, sem necessidade de produzir iodeto aqui. E o cloreto de o-clorobenzoíla pode ser facilmente preparado a partir do ácido o-clorobenzóico (obtido na Etapa 1) e PCl5 ou algo semelhante."
8. o-Clorofenil ciclopentil cetona.
Ao solen de Grignard assim obtido são adicionados 48 g de o-clorobenzonitrila e a mistura é agitada por 3 dias à temperatura ambiente. Em seguida, ela é despejada em uma mistura de gelo/NH4Cl, com adição de um pouco de NH3 conc. aq. e deixada em temperatura ambiente até que todo o gelo derreta. A cetona flutua parcialmente e vai parcialmente para o fundo. Ela é extraída com benzeno. Os rendimentos variam, mas raramente ficam abaixo de 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil-cetona.
40 g de cetona são dissolvidos em 70 ml de CCl4 e, com o resfriamento em neve, são adicionados a uma solução de 48 g de dibrometo de dioxano em 50 ml de dioxano e agitados à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, são adicionados 30 ml de água e a solução é lavada com Na2CO3 aq. até ficar neutra. Isso pode levar a alguma precipitação da bromocetona, que permanece em CCl4. O solvente é removido, resultando em 47 g (85%) de bromocetona.
10. 1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-N-metilcetimina
45 g da bromocetona acima são dissolvidos em 50 ml de benzeno e adicionados 50 ml de trietilamina (17 g/23 ml são necessários para a neutralização do HBr, mas um excesso de 2x é usado). Em seguida, a solução é saturada com 5 g de metilamina, obtida por gotejamento de uma solução saturada de 15 g de MeNH2-HCl em 10 g de NaOH e seca com NaOH. A solução é deixada em repouso por 1 dia e os solventes são removidos sob vácuo por aspiração, resultando em 30 g (80%) de metilcetimina.
11. Cetamina
10 g de metilcetimina são dissolvidos em 100 ml de undecano e fervidos a 195 °C por 3-4 horas. A cetamina é extraída com HCl a 20%. O extrato ácido é basificado e extraído com DCM. O solvente é removido, dando origem ao produto como um óleo que se cristaliza rapidamente. Ele pode ser purificado por recristalização a partir de pentano/éter ou hexano/éter. Os rendimentos são quase quantitativos.
rxn - reação,
soln - solução,
bp - ponto de ebulição,
mp - ponto de fusão,
ppt - precipitação.
Ao solen de Grignard assim obtido são adicionados 48 g de o-clorobenzonitrila e a mistura é agitada por 3 dias à temperatura ambiente. Em seguida, ela é despejada em uma mistura de gelo/NH4Cl, com adição de um pouco de NH3 conc. aq. e deixada em temperatura ambiente até que todo o gelo derreta. A cetona flutua parcialmente e vai parcialmente para o fundo. Ela é extraída com benzeno. Os rendimentos variam, mas raramente ficam abaixo de 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil-cetona.
40 g de cetona são dissolvidos em 70 ml de CCl4 e, com o resfriamento em neve, são adicionados a uma solução de 48 g de dibrometo de dioxano em 50 ml de dioxano e agitados à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, são adicionados 30 ml de água e a solução é lavada com Na2CO3 aq. até ficar neutra. Isso pode levar a alguma precipitação da bromocetona, que permanece em CCl4. O solvente é removido, resultando em 47 g (85%) de bromocetona.
10. 1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-N-metilcetimina
45 g da bromocetona acima são dissolvidos em 50 ml de benzeno e adicionados 50 ml de trietilamina (17 g/23 ml são necessários para a neutralização do HBr, mas um excesso de 2x é usado). Em seguida, a solução é saturada com 5 g de metilamina, obtida por gotejamento de uma solução saturada de 15 g de MeNH2-HCl em 10 g de NaOH e seca com NaOH. A solução é deixada em repouso por 1 dia e os solventes são removidos sob vácuo por aspiração, resultando em 30 g (80%) de metilcetimina.
11. Cetamina
10 g de metilcetimina são dissolvidos em 100 ml de undecano e fervidos a 195 °C por 3-4 horas. A cetamina é extraída com HCl a 20%. O extrato ácido é basificado e extraído com DCM. O solvente é removido, dando origem ao produto como um óleo que se cristaliza rapidamente. Ele pode ser purificado por recristalização a partir de pentano/éter ou hexano/éter. Os rendimentos são quase quantitativos.
rxn - reação,
soln - solução,
bp - ponto de ebulição,
mp - ponto de fusão,
ppt - precipitação.
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