JWH-018 (Naftaleno-1-il(1-pentil-1H-indol-3-il)metanona)- é um canabinóide sintético da classe dos naftalenóides, que é um agonista total do receptor CB1 e parcial do receptor CB2. Tem um mecanismo de ação semelhante ao do THC, mas diferente em alguns aspectos, que serão mencionados a seguir. A ação desse composto imita os efeitos dos endocanabinoides, que são produzidos no corpo naturalmente. Por exemplo, ele imita o 2-AG e o АЕА biologicamente ativos, que alteram a transmissão dos sinais nervosos. Isso está por trás de seu efeito anestésico. O composto pode ser encontrado nas seguintes misturas: 'Atomic Bomb', 'Dragon', 'Monkees Go Bananas', 'Rockstar', 'Spike 99', 'Ultra' e 'Wasted'. Às vezes, o composto é chamado de AM-678. É um dos primeiros aminoalcalóides encontrados em produtos de K2 apreendidos nos EUA. O 1-Pentyl-3-(1-naphthoyl) indole é uma substância controlada pelo DEA Schedule I. Esse composto foi sintetizado em 1995 por John W. Huffman (o nome JWH vem de suas iniciais). Ele era professor de química orgânica na Universidade de Clemson e trabalhou com seus colegas no processo de síntese de 470 análogos e metabólitos do THC para estudar suas interações com os receptores canabinoides no cérebro. Huffman conhece bem o JWH-018. "Fizemos o produto em 1995", diz ele. "Eu tinha um estudante de graduação trabalhando sob a supervisão de um pós-doutorando muito competente, e essa foi apenas uma das coisas que fizemos." Sua pesquisa foi publicada em 1998 no Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). Em dezembro de 2008, Huffman recebeu um e-mail revelando como uma pesquisa puramente científica pode ser mal utilizada. O e-mail de um blogueiro alemão alertou Huffman sobre a presença do JWN-018 como ingrediente em algumas misturas de ervas, vendidas pela Internet como uma alternativa legal à maconha. Huffman considera que o motivo da popularidade do JWH-018 entre todos os outros compostos da série é o fato de que "ele é simples de produzir e tem efeitos poderosos". Outros compostos, presentes em todos esses produtos fitoterápicos, são mais eficazes do que o JWH-018, diz ele. Por exemplo, um deles é o HU-210. Trata-se de um composto com o nome de 1-dimetilgeptyl-11-hydroxy-∆-8-tetrahydrocannabinol, que foi sintetizado pela primeira vez por pesquisadores da Universidade Hebraica de Jerusalém. O JWH-018 tem fórmula molecular C24H23NO, peso molecular 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. É inodoro, tem uma consistência pulverulenta de cor branca. É solúvel em água 4,31X10-3 mg/L a 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg a 25 °C. Tem um ponto de fusão de 54-60 °С. A substância é considerada relativamente inerte, pois é substituída na posição C-3 por um motivo naftênico e o sistema indol aromático não contribui para uma atividade significativa. Métodos analíticos de identificação laboratorial foram desenvolvidos para estudar um método sensível e específico de determinação quantitativa de JWH-018, JWH-073 e JWH-250 e identificação qualitativa de JWH-019 em sangue total. A faixa linear é de 0,1 a 20 microgramas/l de todos os analitos quantitativos.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
O JWH-018 é metabolizado pelas enzimas CYP450. Usando enzimas microssomais de fígado humano e proteína humana recombinante, as principais enzimas da oxidação da substância foram determinadas como CYP2C9 e CYP1A2. Ao mesmo tempo, as CYP2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 têm uma contribuição relativamente pequena para o metabolismo. Os principais metabólitos são JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 ácido pentanóico, JWH-018 (5-OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 ácido butanóico e JWH-073 (6-OH-indole). Durante a incubação em HLM, os seguintes metabólitos são identificados: JWH-018 N-(4-OH-pentil) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentil) (18%), JWH-018 (6-OH-indol) (36%) e JWH-018 (5-OH-indol) (19%) No caso do JWH-018 N-(4- OH-pentil) e do JWH-018 N-(5-OH-pentil), as reações obedecem à cinética de Michaelis Menten. Além disso, o ácido 3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propanoico pode ser usado como biomarcador. Quase todos os metabólitos são excretados na urina na forma de glucuronídeos pela UDP-glucuronosiltranseferase (principalmente UGT1A1, UGT1A9 e UGT2B7 hepáticas). Como resultado do metabolismo oxidativo do JWH-018, são formados alguns metabólitos que preservam a atividade biológica em termos de CBRs, incluindo JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) e JWH-018 (u-1)-OH(R). Os polimorfismos genéticos dessas enzimas estão associados a determinado grau de toxicidade e risco de efeitos colaterais. Duas variantes são consideradas os fenótipos mais comuns: CYP2C9*2 (uma cisteína substitui a arginina no resíduo 144) e CYP2C9*3 (uma leucina substitui a isoleucina no resíduo 359). Ambas reduzem a atividade enzimática. É possível que pessoas portadoras de tais variantes desse haplótipo do citocromo sejam mais suscetíveis à toxicidade do JWH-018 do que pessoas de outros genótipos. Portanto, a variabilidade genética no metabolismo oxidativo, catabolizado pelo CYP2C9, pode ser a razão dos efeitos tóxicos registrados em usuários do JWH-018.
Os metabólitos monohidroxilados se ligam ao CB2r com Ki de 23 nM (alta afinidade para М1) a 115 nM (afinidade intermediária para М2). A ordem de classificação da afinidade para СВ2r desses compostos é a seguinte: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Os metabólitos monohidroxilados do JWH-018 atuam como agonistas parciais e totais de CB2Rs por meio da ativação de proteínas G em membranas de CHO-hCB2. A eficiência máxima da inibição da atividade da AC pelos metabólitos do JWH-018 é variável. Assim, em comparação com o agonista completo do CB1r/CB2r CP-55.940 (67,3 ± 3,5%), todos os metabólitos da substância, exceto М1, М2 e М5, causam níveis equivalentes de inibição da atividade da AC. O valor de Vmax para o metabólito JWH-018 (u)-OH é duas vezes maior para a variante CYP2C9*2 do que para a enzima WT (101,9 ± 3,24 e 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol, respectivamente), enquanto o valor de Vmax para a variante CYP2C9*3 é significativamente menor - 6,02±0,31. A mesma tendência é observada para os metabólitos JWH-018 (u-1)-OH(S) e (R), portanto, os valores de Vmax para a forma S são 14,61 pmol/min/nmol para CYP2C9*1, 26,62 para CYP2C9*2 e 2,75 para CYP2C9*3. Os valores de Km para o metabólito JWH-018 (u)-OH para a variante CYP2C9*1 são duas vezes maiores do que para a segunda variante (0,90 vs. 0,21 nM). É interessante observar que o metabólito ômega-hidroxil do ácido glucorônico preserva a afinidade com os receptores CB1, mas age como um agonista neutro. Esse conjugado pode ser detectado principalmente na urina. A tolerância e a tolerância cruzada são observadas em pessoas que usam THC cronicamente. Isso pode ser causado por dessensibilização e regulação negativa dos receptores СВ1. Quanto ao estudo dos metabólitos na saliva humana, as curvas de concentração-tempo são caracterizadas por uma faixa de concentração máxima de 2-2036 ng/ml, detectada na primeira amostra após a inalação, seguida por um declínio muito acentuado, transformando-se em uma fase exponencial de eliminação até duas horas após a inalação. No processo de eliminação com uma meia-vida média de 1,69 horas, a curva diminui para valores LLOQ 0,025 ng/ml em seis horas.
O JWH-018 tem afinidade de ligação relativamente alta aos receptores canabinoides com valores IC50 9,0 nM - para o primeiro tipo, 2,94 - para o segundo tipo de receptores canabinoides em comparação com o THC, 40,7 e 36,4 nM (para o 1º e 2º tipos de receptores, respectivamente). Quanto aos efeitos biológicos, durante a análise in vitro da ligação [35S] guanosina-5'-O-(3-thio)-trifosfato, o composto apresentou propriedades agonistas. O JWH-018 causa inibição do acúmulo de AMPc em linhas celulares, expressando receptores CB1, estimulados por forskolina em ЕС50 14,7 e inibição máxima em 79%. Seu valor nas células é EC50 de 5,31±0,4 nM. Com base nesses dados e observações clínicas, pode-se presumir que o JWH-018 apresenta efeitos típicos de um agonista CB-1, incluindo sedação, disfunção cognitiva, taquicardia, hipotensão postural, boca seca, ataxia, imunossupressão e efeitos psicotrópicos. Uma diferença acentuada em relação ao THC é a formação de metabólitos ativos, que preservam a afinidade com o receptor CB1 por um longo tempo, conforme a ordem de classificação: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indole) = THC = JWH-018 (6-OH-indole) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 pentanoic acid. Além disso, os seguintes metabólitos têm ligação agonística total com o CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole), bem como para JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-pplying [35S]GTPγS binding assays, e atividade agonista parcial para JWH-073 (6-OH-indole) e JWH-073 N-(4-OH-butyl). O metabólito glucuronidado JWH-018 - (5-OH-pentil) preserva a afinidade ao receptor СВ1 (Ki: 922 nM); entretanto, até o momento, não há dados experimentais objetivos que comprovem se esse metabólito é capaz de antagonizar os efeitos farmacológicos in vivo. Semelhante à preservação da afinidade com o receptor CB1, os metabólitos JWH-018 também se ligam ao receptor СВ2 com ordem de classificação relativa de afinidade de ligação -018 > JWH-073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indole) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH indole) >> JWH-018 ácido pentanóico e JWH-073 ácido butanóico.
Por meio da análise de ligação do [35S]GTPγS e da análise da adenilato ciclase para medir a atividade interna, o JWH-018 demonstrou ter atividade agonística completa nos receptores СВ2. Assim, para atingir um nível equivalente de atividade adenílica, um número menor de receptores deve estar envolvido. Como os receptores CB2 são expressos principalmente em diferentes tipos de células imunológicas, a ingestão da substância pode modular a função imunológica, o que causa a supressão da imunidade. Estudos sobre os efeitos do JWH-018 na inflamação e carcinogênese induzidas pelo 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) comprovaram a atividade anti-inflamatória do JWH-018 em comparação com a indometacina. Além disso, o JWH-018 suprime o desenvolvimento de tumores induzidos pela ação do ТРА no modelo de carcinogênese da pele de camundongo. Em estudos de Atwood sobre a influência do JWH-018 na neurotransmissão glutamatérgica em neurônios autápticos do hipocampo em cultura e na ativação da proteína quinase ativada por mitógeno ERK1/2 (MAPK), e também na internalização do receptor CB1, foi revelado que o JWH-018 inibe os potenciais pós-sinápticos excitatórios dependendo da concentração e do receptor CB1 (IC50=14,9 nM). Ele também aumentou a fosforilação de MARK e causou a rápida internalização dos receptores, o que indica que os efeitos típicos do JWH-018 estão associados à ativação do receptor CB1.
Nos relatórios de Rominger, são descritas alterações de curto prazo nos receptores D2/3 de dopamina (durante a toxicidade aguda devido ao JWH-018). Isso indica que o uso do JWH-018 causa alterações pronunciadas no sistema dopaminérgico e, em caso de toxicidade, requer intervenção farmacológica adicional para correção do tratamento. Em estudos com ratos após a inalação de fumaça de 200 mg de mistura de ervas, contendo 3,6% de JWH-018, foram registrados os seguintes sintomas: hipotermia (foi significativamente mais pronunciada em comparação com a mesma dose de THC), os animais também demonstraram atividade hipomotora, antinocicepção, catalepsia, ptose, reações hiperreflexivas e cauda de Straub. De acordo com os dados dos experimentos de Joshua S. Elmore, o JWH-018 causa uma diminuição na densidade do receptor СВ1 e dessensibilização, o que indica alto potencial de tolerância. Houve também um aumento na sensibilidade dos receptores 5-HT1A e nenhuma alteração significativa na sensibilidade dos receptores 5-HT2A. No estudo recente sobre a influência do JWH-018 na intoxicação devido à dose média da substância (cerca de 5,39 mg), foram revelados os seguintes efeitos colaterais: dor abdominal, náusea, dor de cabeça, fadiga, paranoia, bem como despersonalização, desrealização, amnésia leve, aumento da dissociação. Cada um dos participantes do experimento sentiu efeitos moderados ou leves, semelhantes aos do THC, mas com alteração de consciência mais pronunciada e efeitos indesejáveis. O pico de concentração foi de 8,00 ng/mL (SD = 2,81, mín-máx: 1,07-22,45) e foi atingido 5 minutos após a administração. Embora sejam necessárias avaliações estatísticas para tirar conclusões confiáveis sobre uma comparação direta entre o JWH-018 e o THC, esses dados sugerem que os efeitos dissociativos após o JWH-018 são mais aparentes. Os canabinoides sintéticos produzem efeitos psicóticos mais fortes e mais frequentes porque são agonistas CB1 potentes e completos. O THC, por outro lado, é um agonista parcial. O SC atualmente estudado, JWH-018, tem afinidade pelo receptor CB1, que é cinco vezes maior do que a do THC na maconha natural. Portanto, não é surpresa que seus efeitos psicotomiméticos sejam mais fortes do que os da cannabis natural. Os sintomas psicotomiméticos são especialmente preocupantes para pessoas com risco de desenvolver psicose. Como resultado do estudo de Uchiyama, o JWH-018 aumentou a potência do EEG em quase quatro vezes, mas reduziu a atividade de seus parâmetros. Em uma dose de 10 mg/kg, os ratos morreram. Nos estudos de Koller, a genotoxicidade aguda e a atividade estrogênica em baixas doses não foram detectadas. Entretanto, as propriedades antiestrogênicas do JWH-018 foram aproximadamente 10 vezes mais fortes do que as do THC. O JWH-018 apresenta citotoxicidade na concentração mais alta (100 μM) nas células MCF-7 e TR146. Tomiyama e Funada, em seus estudos, registraram a citotoxicidade do JWH-018 nas células neurais primárias do prosencéfalo, que dependia da concentração. O metabólito N-3-hidroxipentil da primeira fase do metabolismo foi tóxico para as linhas celulares de rim embrionário humano (HEK283T) e neuroblastoma humano (SH-SY5Y), ao contrário do JWH-018, que não apresentou essa citotoxicidade. De acordo com os dados publicados, a concentração de JWH-018 no sangue postmortem foi relatada como sendo de 5-150 ng/mL. Em estudos realizados por Yigit Sezer, foi comprovado que o JWH-018 causa genotoxicidade e neurotoxicidade comprovadas, principalmente devido ao estresse oxidativo. Em estudos realizados por Ren-shi Li, houve um aumento significativo nos níveis de АЕА e 2-АG no hipocampo de camundongos, administrados com 1 mg/kg de JWH-018, em comparação com os grupos de controle. Esse aumento foi inibido pela administração de АМ-261, um antagonista do receptor СВ1. O aumento dos níveis de endocanabinoides foi resultado da depressão da hidrolase (FAAH e MAGL). Além disso, a deterioração das funções cognitivas foi comprovada pela inibição da transmissão sináptica e de outros mecanismos que regulam a memória. O JWH-018 interrompeu a expressão de BDNF, que é um importante modulador da transmissão sináptica excitatória e inibitória, necessária para eventos celulares mediados, incluindo a diferenciação e o crescimento de neurônios.
Efeitos clínicos, doses e métodos de uso.
Os efeitos positivos desejáveis incluem: euforia cognitiva e empatia, semelhantes às do THC; em doses baixas - efeito estimulante, doses médias e altas - sedação pronunciada e fraqueza muscular; melhora do humor, pensamento conceitual - em doses baixas; o efeito anestésico se manifesta em doses médias e mais altas, há a possibilidade de sensações táteis agradáveis, mas, com o aumento da dose, há antinocicepção, que se manifesta em uma diminuição da sensibilidade tátil superficial; o aumento do apetite é menos pronunciado em comparação com o do THC; efeitos de "mudanças na gravidade sentida"; o aparecimento de ilusões de várias naturezas, descritas pela mudança de cores, "jogo de cores", "mudanças na geometria de objetos estáticos", aceleração ou desaceleração de objetos dinâmicos, diminuição da acuidade visual e do brilho, aparecimento de alucinações auditivas, distorção de imagens. Os efeitos negativos indesejáveis do JWH-018 incluem: comprometimento das habilidades motoras, da coordenação e da orientação no tempo e no espaço, dependendo da dose; aumento do limiar convulsivo com o início da síndrome convulsiva, e o efeito é dependente da dose; aumento da frequência cardíaca, aumento da pressão arterial em doses baixas ou médias, diminuição paradoxal da pressão arterial em doses altas e extremamente altas até um colapso e hipotensão ortostática com perda de consciência e arritmias cardíacas; alucinações pronunciadas em doses extremamente altas com comprometimento da consciência até atordoamento profundo; a ansiedade e a paranoia tendem a se desenvolver mesmo em doses baixas, dependendo do psicótipo da pessoa, da densidade dos receptores correspondentes, da presença de tolerância e de outros fatores predominantemente moleculares; ataques de pânico mesmo em doses baixas; no entanto, em doses altas, os ataques de pânico não ocorrem devido ao comprometimento da consciência e à mudança dos padrões cognitivos para outros locais do sistema nervoso central; ocorrência de síndrome de despersonalização/desrealização transitória; alucinações pronunciadas em doses altas.
Não é altamente recomendado para uso por pessoas com transtornos mentais. Quanto ao potencial de dependência, a dependência mental dessa substância ocorre somente com o uso múltiplo de longo prazo. Há dados sobre o risco de ocorrência da síndrome de abstinência, que se caracteriza principalmente por um distúrbio do humor, tremor nas extremidades, ansiedade, estado subdepressivo, aumento espontâneo da frequência cardíaca e ataques de pânico. Os sintomas acima são atenuados em 2 a 3 meses de abstinência sem terapia farmacológica. Como regra geral, essa substância é administrada por meio de misturas para fumar. Considerando o fato de que é impossível identificar a dose da substância em vários materiais vegetais sem um teste laboratorial especial, recomenda-se começar com doses mínimas. A dose inicial, que está associada ao início dos efeitos, é de 20-40 μg/kg, a dose média varia de 40 a 80 μg/kg, a dose alta e extremamente alta varia de 80 a 120 μg/kg, levando em consideração o alto risco de efeitos colaterais (incluindo resultado letal), a perda de controle sobre o estado físico e mental do corpo, não é categoricamente recomendado o uso de doses altas. Quando administrado por inalação, a manifestação dos efeitos ocorre após 5 a 10 minutos e sua duração é de 1 a 3 horas. Dependendo da dose, os efeitos posteriores podem permanecer por até 10 horas. Quando administrado por via oral (por exemplo, por meio de cápsulas de gelatina), o tempo de início dos efeitos varia de 10 a 30 minutos e eles podem durar muito tempo (cerca de 5 horas), dependendo de muitos fatores e do metabolismo. As combinações mais perigosas de medicamentos, que podem causar efeitos colaterais graves ou danos físicos/mentais irreversíveis: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, anfetaminas, cocaína, aMT, DMT, DOx, LSD, mescalina, cogumelos, 25-x-NBOMe. De acordo com as pesquisas mais recentes, não se desenvolve tolerância com o uso único do JWH-018. Em caso de uso prolongado (mais de 3 meses com uma frequência de pelo menos 2 vezes por semana), desenvolve-se uma tolerância leve, de modo que é necessário um aumento da dose em não mais que 5-10% da dose inicial para obter efeitos clínicos equivalentes.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
O JWH-018 é metabolizado pelas enzimas CYP450. Usando enzimas microssomais de fígado humano e proteína humana recombinante, as principais enzimas da oxidação da substância foram determinadas como CYP2C9 e CYP1A2. Ao mesmo tempo, as CYP2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 têm uma contribuição relativamente pequena para o metabolismo. Os principais metabólitos são JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 ácido pentanóico, JWH-018 (5-OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 ácido butanóico e JWH-073 (6-OH-indole). Durante a incubação em HLM, os seguintes metabólitos são identificados: JWH-018 N-(4-OH-pentil) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentil) (18%), JWH-018 (6-OH-indol) (36%) e JWH-018 (5-OH-indol) (19%) No caso do JWH-018 N-(4- OH-pentil) e do JWH-018 N-(5-OH-pentil), as reações obedecem à cinética de Michaelis Menten. Além disso, o ácido 3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propanoico pode ser usado como biomarcador. Quase todos os metabólitos são excretados na urina na forma de glucuronídeos pela UDP-glucuronosiltranseferase (principalmente UGT1A1, UGT1A9 e UGT2B7 hepáticas). Como resultado do metabolismo oxidativo do JWH-018, são formados alguns metabólitos que preservam a atividade biológica em termos de CBRs, incluindo JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) e JWH-018 (u-1)-OH(R). Os polimorfismos genéticos dessas enzimas estão associados a determinado grau de toxicidade e risco de efeitos colaterais. Duas variantes são consideradas os fenótipos mais comuns: CYP2C9*2 (uma cisteína substitui a arginina no resíduo 144) e CYP2C9*3 (uma leucina substitui a isoleucina no resíduo 359). Ambas reduzem a atividade enzimática. É possível que pessoas portadoras de tais variantes desse haplótipo do citocromo sejam mais suscetíveis à toxicidade do JWH-018 do que pessoas de outros genótipos. Portanto, a variabilidade genética no metabolismo oxidativo, catabolizado pelo CYP2C9, pode ser a razão dos efeitos tóxicos registrados em usuários do JWH-018.
Os metabólitos monohidroxilados se ligam ao CB2r com Ki de 23 nM (alta afinidade para М1) a 115 nM (afinidade intermediária para М2). A ordem de classificação da afinidade para СВ2r desses compostos é a seguinte: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Os metabólitos monohidroxilados do JWH-018 atuam como agonistas parciais e totais de CB2Rs por meio da ativação de proteínas G em membranas de CHO-hCB2. A eficiência máxima da inibição da atividade da AC pelos metabólitos do JWH-018 é variável. Assim, em comparação com o agonista completo do CB1r/CB2r CP-55.940 (67,3 ± 3,5%), todos os metabólitos da substância, exceto М1, М2 e М5, causam níveis equivalentes de inibição da atividade da AC. O valor de Vmax para o metabólito JWH-018 (u)-OH é duas vezes maior para a variante CYP2C9*2 do que para a enzima WT (101,9 ± 3,24 e 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol, respectivamente), enquanto o valor de Vmax para a variante CYP2C9*3 é significativamente menor - 6,02±0,31. A mesma tendência é observada para os metabólitos JWH-018 (u-1)-OH(S) e (R), portanto, os valores de Vmax para a forma S são 14,61 pmol/min/nmol para CYP2C9*1, 26,62 para CYP2C9*2 e 2,75 para CYP2C9*3. Os valores de Km para o metabólito JWH-018 (u)-OH para a variante CYP2C9*1 são duas vezes maiores do que para a segunda variante (0,90 vs. 0,21 nM). É interessante observar que o metabólito ômega-hidroxil do ácido glucorônico preserva a afinidade com os receptores CB1, mas age como um agonista neutro. Esse conjugado pode ser detectado principalmente na urina. A tolerância e a tolerância cruzada são observadas em pessoas que usam THC cronicamente. Isso pode ser causado por dessensibilização e regulação negativa dos receptores СВ1. Quanto ao estudo dos metabólitos na saliva humana, as curvas de concentração-tempo são caracterizadas por uma faixa de concentração máxima de 2-2036 ng/ml, detectada na primeira amostra após a inalação, seguida por um declínio muito acentuado, transformando-se em uma fase exponencial de eliminação até duas horas após a inalação. No processo de eliminação com uma meia-vida média de 1,69 horas, a curva diminui para valores LLOQ 0,025 ng/ml em seis horas.
O JWH-018 tem afinidade de ligação relativamente alta aos receptores canabinoides com valores IC50 9,0 nM - para o primeiro tipo, 2,94 - para o segundo tipo de receptores canabinoides em comparação com o THC, 40,7 e 36,4 nM (para o 1º e 2º tipos de receptores, respectivamente). Quanto aos efeitos biológicos, durante a análise in vitro da ligação [35S] guanosina-5'-O-(3-thio)-trifosfato, o composto apresentou propriedades agonistas. O JWH-018 causa inibição do acúmulo de AMPc em linhas celulares, expressando receptores CB1, estimulados por forskolina em ЕС50 14,7 e inibição máxima em 79%. Seu valor nas células é EC50 de 5,31±0,4 nM. Com base nesses dados e observações clínicas, pode-se presumir que o JWH-018 apresenta efeitos típicos de um agonista CB-1, incluindo sedação, disfunção cognitiva, taquicardia, hipotensão postural, boca seca, ataxia, imunossupressão e efeitos psicotrópicos. Uma diferença acentuada em relação ao THC é a formação de metabólitos ativos, que preservam a afinidade com o receptor CB1 por um longo tempo, conforme a ordem de classificação: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indole) = THC = JWH-018 (6-OH-indole) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 pentanoic acid. Além disso, os seguintes metabólitos têm ligação agonística total com o CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole), bem como para JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-pplying [35S]GTPγS binding assays, e atividade agonista parcial para JWH-073 (6-OH-indole) e JWH-073 N-(4-OH-butyl). O metabólito glucuronidado JWH-018 - (5-OH-pentil) preserva a afinidade ao receptor СВ1 (Ki: 922 nM); entretanto, até o momento, não há dados experimentais objetivos que comprovem se esse metabólito é capaz de antagonizar os efeitos farmacológicos in vivo. Semelhante à preservação da afinidade com o receptor CB1, os metabólitos JWH-018 também se ligam ao receptor СВ2 com ordem de classificação relativa de afinidade de ligação -018 > JWH-073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indole) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH indole) >> JWH-018 ácido pentanóico e JWH-073 ácido butanóico.
Por meio da análise de ligação do [35S]GTPγS e da análise da adenilato ciclase para medir a atividade interna, o JWH-018 demonstrou ter atividade agonística completa nos receptores СВ2. Assim, para atingir um nível equivalente de atividade adenílica, um número menor de receptores deve estar envolvido. Como os receptores CB2 são expressos principalmente em diferentes tipos de células imunológicas, a ingestão da substância pode modular a função imunológica, o que causa a supressão da imunidade. Estudos sobre os efeitos do JWH-018 na inflamação e carcinogênese induzidas pelo 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) comprovaram a atividade anti-inflamatória do JWH-018 em comparação com a indometacina. Além disso, o JWH-018 suprime o desenvolvimento de tumores induzidos pela ação do ТРА no modelo de carcinogênese da pele de camundongo. Em estudos de Atwood sobre a influência do JWH-018 na neurotransmissão glutamatérgica em neurônios autápticos do hipocampo em cultura e na ativação da proteína quinase ativada por mitógeno ERK1/2 (MAPK), e também na internalização do receptor CB1, foi revelado que o JWH-018 inibe os potenciais pós-sinápticos excitatórios dependendo da concentração e do receptor CB1 (IC50=14,9 nM). Ele também aumentou a fosforilação de MARK e causou a rápida internalização dos receptores, o que indica que os efeitos típicos do JWH-018 estão associados à ativação do receptor CB1.
Nos relatórios de Rominger, são descritas alterações de curto prazo nos receptores D2/3 de dopamina (durante a toxicidade aguda devido ao JWH-018). Isso indica que o uso do JWH-018 causa alterações pronunciadas no sistema dopaminérgico e, em caso de toxicidade, requer intervenção farmacológica adicional para correção do tratamento. Em estudos com ratos após a inalação de fumaça de 200 mg de mistura de ervas, contendo 3,6% de JWH-018, foram registrados os seguintes sintomas: hipotermia (foi significativamente mais pronunciada em comparação com a mesma dose de THC), os animais também demonstraram atividade hipomotora, antinocicepção, catalepsia, ptose, reações hiperreflexivas e cauda de Straub. De acordo com os dados dos experimentos de Joshua S. Elmore, o JWH-018 causa uma diminuição na densidade do receptor СВ1 e dessensibilização, o que indica alto potencial de tolerância. Houve também um aumento na sensibilidade dos receptores 5-HT1A e nenhuma alteração significativa na sensibilidade dos receptores 5-HT2A. No estudo recente sobre a influência do JWH-018 na intoxicação devido à dose média da substância (cerca de 5,39 mg), foram revelados os seguintes efeitos colaterais: dor abdominal, náusea, dor de cabeça, fadiga, paranoia, bem como despersonalização, desrealização, amnésia leve, aumento da dissociação. Cada um dos participantes do experimento sentiu efeitos moderados ou leves, semelhantes aos do THC, mas com alteração de consciência mais pronunciada e efeitos indesejáveis. O pico de concentração foi de 8,00 ng/mL (SD = 2,81, mín-máx: 1,07-22,45) e foi atingido 5 minutos após a administração. Embora sejam necessárias avaliações estatísticas para tirar conclusões confiáveis sobre uma comparação direta entre o JWH-018 e o THC, esses dados sugerem que os efeitos dissociativos após o JWH-018 são mais aparentes. Os canabinoides sintéticos produzem efeitos psicóticos mais fortes e mais frequentes porque são agonistas CB1 potentes e completos. O THC, por outro lado, é um agonista parcial. O SC atualmente estudado, JWH-018, tem afinidade pelo receptor CB1, que é cinco vezes maior do que a do THC na maconha natural. Portanto, não é surpresa que seus efeitos psicotomiméticos sejam mais fortes do que os da cannabis natural. Os sintomas psicotomiméticos são especialmente preocupantes para pessoas com risco de desenvolver psicose. Como resultado do estudo de Uchiyama, o JWH-018 aumentou a potência do EEG em quase quatro vezes, mas reduziu a atividade de seus parâmetros. Em uma dose de 10 mg/kg, os ratos morreram. Nos estudos de Koller, a genotoxicidade aguda e a atividade estrogênica em baixas doses não foram detectadas. Entretanto, as propriedades antiestrogênicas do JWH-018 foram aproximadamente 10 vezes mais fortes do que as do THC. O JWH-018 apresenta citotoxicidade na concentração mais alta (100 μM) nas células MCF-7 e TR146. Tomiyama e Funada, em seus estudos, registraram a citotoxicidade do JWH-018 nas células neurais primárias do prosencéfalo, que dependia da concentração. O metabólito N-3-hidroxipentil da primeira fase do metabolismo foi tóxico para as linhas celulares de rim embrionário humano (HEK283T) e neuroblastoma humano (SH-SY5Y), ao contrário do JWH-018, que não apresentou essa citotoxicidade. De acordo com os dados publicados, a concentração de JWH-018 no sangue postmortem foi relatada como sendo de 5-150 ng/mL. Em estudos realizados por Yigit Sezer, foi comprovado que o JWH-018 causa genotoxicidade e neurotoxicidade comprovadas, principalmente devido ao estresse oxidativo. Em estudos realizados por Ren-shi Li, houve um aumento significativo nos níveis de АЕА e 2-АG no hipocampo de camundongos, administrados com 1 mg/kg de JWH-018, em comparação com os grupos de controle. Esse aumento foi inibido pela administração de АМ-261, um antagonista do receptor СВ1. O aumento dos níveis de endocanabinoides foi resultado da depressão da hidrolase (FAAH e MAGL). Além disso, a deterioração das funções cognitivas foi comprovada pela inibição da transmissão sináptica e de outros mecanismos que regulam a memória. O JWH-018 interrompeu a expressão de BDNF, que é um importante modulador da transmissão sináptica excitatória e inibitória, necessária para eventos celulares mediados, incluindo a diferenciação e o crescimento de neurônios.
Efeitos clínicos, doses e métodos de uso.
Os efeitos positivos desejáveis incluem: euforia cognitiva e empatia, semelhantes às do THC; em doses baixas - efeito estimulante, doses médias e altas - sedação pronunciada e fraqueza muscular; melhora do humor, pensamento conceitual - em doses baixas; o efeito anestésico se manifesta em doses médias e mais altas, há a possibilidade de sensações táteis agradáveis, mas, com o aumento da dose, há antinocicepção, que se manifesta em uma diminuição da sensibilidade tátil superficial; o aumento do apetite é menos pronunciado em comparação com o do THC; efeitos de "mudanças na gravidade sentida"; o aparecimento de ilusões de várias naturezas, descritas pela mudança de cores, "jogo de cores", "mudanças na geometria de objetos estáticos", aceleração ou desaceleração de objetos dinâmicos, diminuição da acuidade visual e do brilho, aparecimento de alucinações auditivas, distorção de imagens. Os efeitos negativos indesejáveis do JWH-018 incluem: comprometimento das habilidades motoras, da coordenação e da orientação no tempo e no espaço, dependendo da dose; aumento do limiar convulsivo com o início da síndrome convulsiva, e o efeito é dependente da dose; aumento da frequência cardíaca, aumento da pressão arterial em doses baixas ou médias, diminuição paradoxal da pressão arterial em doses altas e extremamente altas até um colapso e hipotensão ortostática com perda de consciência e arritmias cardíacas; alucinações pronunciadas em doses extremamente altas com comprometimento da consciência até atordoamento profundo; a ansiedade e a paranoia tendem a se desenvolver mesmo em doses baixas, dependendo do psicótipo da pessoa, da densidade dos receptores correspondentes, da presença de tolerância e de outros fatores predominantemente moleculares; ataques de pânico mesmo em doses baixas; no entanto, em doses altas, os ataques de pânico não ocorrem devido ao comprometimento da consciência e à mudança dos padrões cognitivos para outros locais do sistema nervoso central; ocorrência de síndrome de despersonalização/desrealização transitória; alucinações pronunciadas em doses altas.
Não é altamente recomendado para uso por pessoas com transtornos mentais. Quanto ao potencial de dependência, a dependência mental dessa substância ocorre somente com o uso múltiplo de longo prazo. Há dados sobre o risco de ocorrência da síndrome de abstinência, que se caracteriza principalmente por um distúrbio do humor, tremor nas extremidades, ansiedade, estado subdepressivo, aumento espontâneo da frequência cardíaca e ataques de pânico. Os sintomas acima são atenuados em 2 a 3 meses de abstinência sem terapia farmacológica. Como regra geral, essa substância é administrada por meio de misturas para fumar. Considerando o fato de que é impossível identificar a dose da substância em vários materiais vegetais sem um teste laboratorial especial, recomenda-se começar com doses mínimas. A dose inicial, que está associada ao início dos efeitos, é de 20-40 μg/kg, a dose média varia de 40 a 80 μg/kg, a dose alta e extremamente alta varia de 80 a 120 μg/kg, levando em consideração o alto risco de efeitos colaterais (incluindo resultado letal), a perda de controle sobre o estado físico e mental do corpo, não é categoricamente recomendado o uso de doses altas. Quando administrado por inalação, a manifestação dos efeitos ocorre após 5 a 10 minutos e sua duração é de 1 a 3 horas. Dependendo da dose, os efeitos posteriores podem permanecer por até 10 horas. Quando administrado por via oral (por exemplo, por meio de cápsulas de gelatina), o tempo de início dos efeitos varia de 10 a 30 minutos e eles podem durar muito tempo (cerca de 5 horas), dependendo de muitos fatores e do metabolismo. As combinações mais perigosas de medicamentos, que podem causar efeitos colaterais graves ou danos físicos/mentais irreversíveis: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, anfetaminas, cocaína, aMT, DMT, DOx, LSD, mescalina, cogumelos, 25-x-NBOMe. De acordo com as pesquisas mais recentes, não se desenvolve tolerância com o uso único do JWH-018. Em caso de uso prolongado (mais de 3 meses com uma frequência de pelo menos 2 vezes por semana), desenvolve-se uma tolerância leve, de modo que é necessário um aumento da dose em não mais que 5-10% da dose inicial para obter efeitos clínicos equivalentes.
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