Etapa 1: 1 -> 2
Síntese de 2: No almoxarifado, obtenha um balão de fundo redondo (RB) 14/20 de 50 mL e um funil de adição de braço lateral 14/20 para encaixar. Em uma boa capela, coloque 1,0 g (5,9 mmol) de m-cloropropiofenona, 1, no balão de fundo redondo (RB) de 50 mL (obtido do estoque) preso acima de um agitador magnético, adicione 5 mL de diclorometano, CH2Cl2, e uma barra de agitação magnética e agite até que o sólido esteja dissolvido. Coloque o funil de adição no frasco. Coloque 6,0 mL (6,0 mmol) de uma solução 1,0 M de Br2 em CH2Cl2 no funil e adicione algumas gotas ao frasco. Se a reação não começar imediatamente (conforme julgado pelo desaparecimento da cor do bromo), aqueça o frasco brevemente com a mão ou em um banho de água quente. Quando a reação começar, a cor do bromo desaparecerá rapidamente, e o frasco deverá ser colocado em um banho de gelo. Agora, a solução de bromo pode ser adicionada gota a gota ao frasco com agitação; adicione a solução de bromo com rapidez suficiente para que a cor do bromo desapareça antes de adicionar a próxima gota (Nota 1).
Isolamento de 2: Depois que todo o bromo tiver sido adicionado, remova o funil de gotejamento, adicione dois chips de ebulição e monte um aparelho de destilação simples, substituindo o funil de adição por um cabeçote de destilação em microescala obtido no estoque. Insira o termômetro especial de ligação à terra e conecte o condensador à água. Destile o solvente da mistura de reação colocando o frasco agitado em um béquer de água morna mantida a cerca de 55-70 °C por uma placa de aquecimento. Quando todo o CH2Cl2 tiver destilado (um pouco menos de 10 mL serão coletados devido a perdas por evaporação; a temperatura do destilado deve aumentar para 40 °C o bp do CH2Cl2 e depois cair quando o CH2Cl2 parar de destilar.
Etapa 2: 2 -> 3a.
Síntese de 3a: A pequena quantidade de líquido denso que permanece no frasco nessa etapa é o 2 (2-bromo-3'-cloropropiofenona), que é um lacrimogêneo leve (consulte Precauções acima). Usando um funil, adicione ao frasco 10 mL de uma mistura 50:50 de 5 mL de t-butilamina e 5 mL de N-metilpirrolidinona (NMP) e aqueça o frasco (sem tampa) em um banho de água a 55-60 °C com agitação por 10 minutos (Nota 2).
Isolamento de uma solução etérea de 3a: O frasco agora contém 3a, a forma de base livre da bupropiona. (Embora a maior parte do lacrimogêneo 2 tenha sido consumida na formação de 3a, você deve continuar a trabalhar na capela). Há duas outras substâncias, além da 3a, no frasco: o excesso de t-butilamina e o solvente NMP. Todas as três substâncias são solúveis em éter, mas as duas últimas também são solúveis em água, enquanto a 3a, como base livre, não é. Aproveitaremos essas diferenças de solubilidade para isolar nosso produto na forma pura. Transfira o conteúdo do frasco para um funil de separação, adicione 25 mL de água e extraia a mistura 3 vezes com porções de 25 mL de éter, coletando e combinando os extratos de éter em um béquer. Lembre-se de agitar bem o funil de separação durante cada extração e de esperar que as camadas se separem completamente. (Cuidado! O éter é muito volátil e haverá pressão!) A(s) camada(s) de éter estará(ão) na parte superior e conterá(ão) seu produto, 3a, enquanto a camada aquosa estará na parte inferior. A camada aquosa contém o solvente NMP e o excesso de t-butilamina; descarte essa camada, enxágue o funil com água e retorne os extratos etéreos combinados ao funil de separação. Agite a solução de éter cinco vezes com novas porções de 25 mL de água a cada vez, permitindo que as camadas se separem a cada vez e descartando a camada de água. Transfira a solução de éter para um frasco Erlenmeyer limpo e seco e remova a água restante agitando-a no béquer com Na2SO4 anidro. Você deve adicionar Na2SO4 até que o novo material gire livremente no solvente sem se aglomerar. Remova de 2 a 3 mL (uma pipeta Pasteur) dessa solução de éter para um frasco e deixe o éter evaporar em seu armário até a próxima vez, para que você possa executar um NMR na amina livre 3a em CDCl3. Execute o NMR C-13 se for instruído a fazê-lo.
Etapa 3: 3a -> 3b.
Neste ponto, seu béquer contém uma solução da base livre da bupropiona, 3a, em éter. Como a maioria das aminas, a base livre desse composto é solúvel em éter e insolúvel em água. Mas quando a 3a reage com um ácido, ela forma um sal que tem propriedades de solubilidade opostas, sendo insolúvel em éter, mas solúvel em água. A maioria dos produtos farmacêuticos são aminas, como a bupropiona, e quase sempre são comercializados e administrados em sua forma de sal, geralmente o cloreto. Seguindo uma convenção antiga, os cloretos de amina na farmácia e na medicina são chamados de "cloridrato": por exemplo, cloridrato de morfina, cloridrato de fluoxetina (Prozac). Formaremos o sal de cloridrato em uma mistura de solventes composta principalmente de éter, para que ele precipite na forma cristalina.
Síntese de 3b: Decante a solução de éter por meio de um funil frouxamente tampado com algodão para um béquer seco resfriado em um banho de gelo. O pó branco remanescente é o agente de secagem, Na2SO4. Lave qualquer resíduo de 3a desse pó mexendo-o com éter fresco suficiente para cobri-lo, deixe-o assentar e decante o éter pelo mesmo funil com tampão de algodão para o béquer no banho de gelo. Em seguida, você pode descartar o tampão de algodão e o dessecante de Na2SO4. Usando uma pipeta Pasteur, adicione uma solução 2:10 v:v de HCl conc.:álcool isopropílico gota a gota, com agitação manual, à solução de éter resfriada até que o conteúdo do béquer esteja ácido ao pH do papel. Serão necessárias algumas pipetas cheias (Nota 3); teste o pH tocando uma haste de agitação umedecida com a solução em um pequeno pedaço de papel de pH umedecido com água. Aproximadamente na metade do caminho para o ponto de equivalência, cristais brancos brilhantes de cloridrato de bupropiona, 3b, começarão a se formar no béquer. Quando o pH do béquer for < 3, terá sido adicionado ácido suficiente.
Isolamento de 3b: Cubra o béquer frouxamente com um vidro de relógio e deixe-o esfriar completamente por 5 a 10 minutos no banho de gelo. Colete os cristais por filtração a vácuo suave, lave-os duas vezes com pequenas porções de éter e deixe-os secar ao ar. (Não force um fluxo rápido de ar através dos cristais durante a filtração a vácuo; se você fizer isso, eles podem desenvolver uma carga elétrica estática e, quando aproximados com uma espátula, saltarão pela bancada como feijões mexicanos). Quando os cristais estiverem secos, determine a massa, calcule o rendimento percentual e determine o mp.
Notas experimentais:
Observação 1. Você deve ser capaz de ver a formação de pequenas bolhas onde a solução de bromo cai no frasco. Em que você acha que consistem essas bolhas? Se a umidade for alta o suficiente, você poderá notar uma névoa ou fumaça saindo da boca do frasco à medida que a reação ocorre: o que é isso? As halogenações alfa são catalisadas por ácido; isso explica por que essa reação costuma ser lenta no início, mas depois prossegue rapidamente?
Observação 2. O deslocamento de um átomo de bromo por uma amina geralmente é um processo SN2. Por que você esperaria que a reação que está realizando, usando t-BuNH2, fosse muito mais lenta do que a mesma reação usando metil amina? Que outras reações poderiam competir com a reação SN2, que forma a bupropiona? A escolha do solvente nessas reações pode ser muito significativa. Tente encontrar uma discussão sobre os efeitos do solvente nas reações SN2 em seu livro didático, na biblioteca ou na Internet.
Observação 3. A solução de HCl foi feita misturando-se 2 mL de HCl concentrado (12,0 M) com 10 mL de álcool isopropílico. Supondo que não haja contração ou expansão de volume durante a mistura, qual é a molaridade da solução resultante? De quantos mL você precisará se todo o material inicial (5,9 mmol 1) tiver sido totalmente convertido em 3a?
Limpeza:
Os extratos aquosos podem ser lavados pelo ralo com muita água FRIA. Descarte o filtrado de éter no recipiente de resíduos apropriado na capela.
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