Przewodnik po efedrynie

Wprowadzenie

Efedryna, naturalnie występujący alkaloid, ma bogatą historię głęboko związaną z tradycyjną medycyną i nowoczesną farmakologią. Efedryna została po raz pierwszy wyizolowana w 1885 roku i weszła do użytku komercyjnego w 1926 roku. Znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia. Jest dostępna jako lek generyczny. Pochodzący z roślin takich jak Ephedra sinica, związek ten znalazł zastosowanie od środków zmniejszających przekrwienie po środki wspomagające odchudzanie. Ten wyczerpujący przewodnik ma na celu rzucenie światła na efedrynę, zbadanie jej właściwości fizycznych i chemicznych, metod syntezy, zastosowań, statusu prawnego, przechowywania, utylizacji, toksyczności i zasad regulujących obchodzenie się z nią.

Kryształy chlorowodorku efedryny

Właściwości chemiczne efedryny

Efedryna, sklasyfikowana jako amina sympatykomimetyczna i podstawiona amfetamina, ma strukturę molekularną podobną do fenylopropanolaminy, metamfetaminy i epinefryny (adrenaliny). W swoim składzie chemicznym ten alkaloid ze szkieletem fenetyloaminowym jest powszechnie spotykany w różnych roślinach z rodzaju Ephedra z rodziny Ephedraceae. Jego główny sposób działania polega na zwiększaniu aktywności noradrenaliny (noradrenaliny) na receptorach adrenergicznych. Zazwyczaj sprzedawana jest w postaci chlorowodorku lub soli siarczanowej.

Struktura efedryny

Wykazując izomeryzm optyczny i posiadając dwa centra chiralne, efedryna daje początek czterem stereoizomerom. Konwencja określa parę enancjomerów o stereochemii (1R,2S) i (1S,2R) jako efedrynę, podczas gdy para enancjomerów o stereochemii (1R,2R) i (1S,2S) jest określana jako pseudoefedryna. Funkcjonalnie efedryna jest podstawioną amfetaminą i strukturalnie analogiczna do metamfetaminy, różniąc się jedynie obecnością grupy hydroksylowej (-OH).

Dostępny w handlu izomer to konkretnie (-)-(1R,2S)-efedryna. W przestarzałym systemie D/L, (+)-efedryna jest identyfikowana jako D-efedryna, a (-)-efedryna jest określana jako L-efedryna, z pierścieniem fenylowym umieszczonym na dole w projekcji Fishera.

Należy zauważyć, że często dochodzi do pomyłek między systemem D/L (z małymi literami) a systemem d/l (z małymi literami), co prowadzi do błędnych nazw. W tym scenariuszu lewoskrętna l-efedryna jest błędnie oznaczana jako L-efedryna, a dekstrotropowa d-pseudoefedryna (jej diastereomer) jest niedokładnie określana jako D-pseudoefedryna. Nazwy IUPAC dla dwóch enancjomerów to (1R,2S)-2-metyloamino-1-fenylopropan-1-ol i (1S,2R)-2-metyloamino-1-fenylopropan-1-ol, a synonimem jest erytroefedryna.

Izomery efedryny

Właściwości fizyczne efedryny

Efedryna to krystaliczny proszek o nieskazitelnie białym odcieniu, bezwonny lub lekko aromatyczny. Ma charakterystyczny gorzki smak. Pod względem formy efedryna wykazuje strukturę krystaliczną z dobrze zdefiniowanymi wzorami geometrycznymi. Warto zauważyć, że efedryna wykazuje znaczną rozpuszczalność w wodzie, co wpływa na jej skład w farmaceutykach i preparatach leczniczych.

W ciepłe dni powoli ulatnia się. Substancja bezwodna topi się w temperaturze 36°C, a półwodzian w temperaturze 42°C. Jest słabą zasadą o pKa = 9,6. Efedryna rozkłada się pod wpływem światła. Roztwory w oleju mogą mieć czosnkowy zapach. Jest rozpuszczalna w wodzie (1 do 20) oraz w alkoholu, chloroformie, eterze, glicerolu, oliwie z oliwek i ciekłej parafinie (Windholz, 1983). Prawie nierozpuszczalna w eterze naftowym po schłodzeniu.

Będąc silną zasadą, efedryna wypiera amoniak ze swoich soli. Stwierdzono, że roztwory soli w wodzie o stężeniu od 1 do 10% są wyjątkowo stabilne. Po 6 miesiącach przechowywania w temperaturze pokojowej nie nastąpiła żadna zmiana wytrzymałości. Roztwory są dość stabilne w temperaturze wrzenia.

• Wolna zasada efedryny (patrz rys. 2)
  Wzór cząsteczkowy: C10H15NO
  Masa cząsteczkowa: 165,2 g/mol
  Nazwa strukturalna: (1R,2S)-2-metyloamino-1-fenylopropan-1-ol
• Chlorowodorek efedryny
  Wzór cząsteczkowy: C10H15ON-HCl
  Igły pryzmatyczne, mp 216°C. Łatwo rozpuszczalny w alkoholu i wodzie. Jego wodna solacja jest stabilna w temperaturze wrzenia (patrz rys. 1).
• Siarczan efedryny
  Wzór cząsteczkowy: C10H15ON-H2SO4
  Sześciokątne płytki; mp 257°C. Trudno rozpuszczalny w alkoholu, łatwo rozpuszczalny w wodzie, obojętny wobec lakmusu.
• Szczawian efedryny
  Wzór cząsteczkowy: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Pryzmatyczne igły z wody; mp 245°C. z rozkładem; obojętny wobec lakmusu; tylko bardzo słabo rozpuszczalny w zimnej wodzie (patrz rys. 3).
• Fosforan efedryny
  Wzór cząsteczkowy: C10H15ON-H3PO4.
  Krystalizuje z alkoholu w postaci długich jedwabistych igieł; mp 178°C; kwas w lakmusie.
• Pseudoefedryna
  Czysta pseudoefedryna krystalizowała z alkoholu w postaci rombowych pryzmatów, mp 118°C (patrz Rys. 4). W przeciwieństwie do efedryny była tylko słabo rozpuszczalna w wodzie. Przygotowano jej sole, które dały następujące stałe fizyczne.
• Chlorowodorek pseudoefedryny
  Wzór cząsteczkowy: C10H15ON-HCl.
  Krystalizuje z alkoholu w postaci twardych igieł; mp 179-181°C; bardzo dobrze rozpuszczalna w wodzie i alkoholu (patrz rys. 5).
• Siarczan pseudoefedryny
  Wzór cząsteczkowy: C10H15ON-H2SO4 .
  Igły pryzmatyczne; brak ostrych mp; łatwo rozpuszczalny w wodzie i alkoholu.
• Szczawian pseudoefedryny
  Wzór cząsteczkowy: 2C10H15ON-C2H2O4
  Igły; mp 218°C z rozkładem; trudno rozpuszczalny w alkoholu; bardzo dobrze rozpuszczalny w zimnym H2O; obojętny wobec lakmusu (patrz rys. 6).

Kryształy efedryny

Sposoby syntezy efedryny

Jedną z głównych metod pozyskiwania efedryny jest tradycyjna ekstrakcja z roślin z rodzaju Ephedra, w szczególności Ephedra sinica. To naturalne podejście wykorzystuje bogatą w alkaloidy zawartość tych roślin, wymagając skrupulatnych procesów ekstrakcji i oczyszczania w celu wyizolowania efedryny ze złożonej matrycy.

Istnieje również sposób syntezy efedryny za pomocą L-PAC. L-fenyloacetylokarbinol (L-PAC; (1)), który jest prekursorem efedryny (3), jest wytwarzany w procesie biotransformacji benzaldehydu przy użyciu kultur drożdży. Chemiczna konwersja L-PAC do efedryny okazała się bardziej korzystna niż droga ekstrakcji. L-PAC może być przekształcony przez chemiczne aminowanie redukcyjne z metyloaminą do optycznie czystej L-efedryny. Zastosowanie promieniowania mikrofalowego do syntezy chemicznej ma coraz większe znaczenie, ponieważ stanowi prostą alternatywę dla klasycznych szlaków chemicznych z szybkimi reakcjami dającymi wysoką konwersję i selektywność.

Alternatywnie, metody syntezy chemicznej oferują bardziej kontrolowane i skalowalne sposoby produkcji efedryny. Jedna z takich dróg obejmuje metodę syntezy d,l-efedryny z 1-fenylo-1, 2-propandionu za pomocą katalitycznej redukcji wodorem i katalizatorem Adamsa. 1-fenylo-1,2-propandion można kupić na międzynarodowym rynku chemicznym, inne odczynniki nie są tak trudne do kupienia. Jest to reakcja jednomisowa, która wykorzystuje delikatną ekspozycję na wodór.

Inna godna uwagi metoda syntezy chemicznej wykorzystuje benzenowy materiał wyjściowy, który jest kondensowany z chlorowodorkiem kwasu monochloropropionowego w obecności chlorku glinu. Powstały chloroetylofenyloketon kondensuje z metyloaminą, otrzymując w ten sposób aminę drugorzędową, która jest redukowana do efedryny.

Synteza efedryny z propiofenonu obejmuje wieloetapowy proces, który przekształca związek prekursorowy w pożądany alkaloid. Jedną z powszechnych dróg syntezy jest aminowanie propiofenonu, kluczowego półproduktu w syntezie. Początkowo propiofenon ulega bromowaniu, wprowadzając grupę bromową do 2 atomu węgla grupy propanonowej. Kolejne etapy obejmują podstawienie nowo utworzonego bromoketonu, zwykle przy użyciu metyloaminy. Następnie aminoketon redukuje się środkami takimi jak borohydryd sodu (NaBH4) bezpośrednio do efedryny. Chociaż istnieją różne metody, synteza z propiofenonu zapewnia ugruntowaną ścieżkę produkcji efedryny na skalę odpowiednią do zastosowań farmaceutycznych.

Wybór między naturalną ekstrakcją a syntezą chemiczną zależy od czynników takich jak koszt, skalowalność i pożądana stereochemia produktu końcowego. Każda metoda wiąże się z innymi wyzwaniami i wymaga znajomości zasad chemii organicznej.

Zastosowania efedryny

Efedryna, stymulant ośrodkowego układu nerwowego (OUN), jest powszechnie stosowana w celu zapobiegania niedociśnieniu podczas znieczulenia. Chociaż ma ona historyczne zastosowania w schorzeniach takich jak astma, narkolepsja i otyłość, nie jest preferowanym sposobem leczenia tych dolegliwości. Jego skuteczność w łagodzeniu przekrwienia błony śluzowej nosa pozostaje niejasna. Metody podawania obejmują spożycie doustne lub wstrzyknięcie do mięśnia, żyły lub podskórnie. Stosowanie dożylne powoduje szybki początek działania, podczas gdy wstrzyknięcie do mięśni może zająć około 20 minut, a spożycie doustne może zająć do godziny, aby uzyskać zauważalne efekty. Czas działania wynosi około jednej godziny w przypadku zastrzyków i do czterech godzin w przypadku przyjmowania doustnego. Efedryna wywiera swoje działanie poprzez zwiększenie aktywności receptorów adrenergicznych α i β.

Efedryna w tabletkach

Pierwotnie wyizolowana w 1885 r., efedryna weszła do użytku komercyjnego w 1926 r. i zajmuje miejsce na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia. Jest ona dostępna jako lek generyczny i występuje naturalnie w roślinach z rodzaju Ephedra. W Stanach Zjednoczonych suplementy diety zawierające efedrynę są generalnie zabronione, z wyjątkiem tradycyjnej medycyny chińskiej, gdzie jest ona uznawana jako má huáng.

Roślina má huáng

W dziedzinie medycyny, działanie efedryny na układ sercowo-naczyniowy odzwierciedla działanie epinefryny, wywołując wzrost ciśnienia krwi, tętna i kurczliwości. Działa jako lek rozszerzający oskrzela, podobnie jak pseudoefedryna, choć z mniejszą siłą działania. Efedryna została zbadana pod kątem łagodzenia choroby lokomocyjnej i przeciwdziałania efektom uspokajającym wywoływanym przez inne leki na chorobę lokomocyjną. Ponadto zaobserwowano jej szybką i trwałą skuteczność we wrodzonym zespole miastenicznym, zarówno we wczesnym dzieciństwie, jak i u dorosłych z nową mutacją COLQ.

Jeśli chodzi o utratę masy ciała, efedryna ułatwia umiarkowaną krótkotrwałą utratę masy ciała, szczególnie w przypadku tkanki tłuszczowej, ale jej długoterminowy wpływ pozostaje niepewny. Związek ten stymuluje termogenezę w brązowej tkance tłuszczowej, występującej głównie u myszy, i zmniejsza opróżnianie żołądka. W połączeniu z metyloksantynami, takimi jak kofeina i teofilina, efedryna tworzy złożone produkty, takie jak stos ECA, popularne wśród kulturystów dążących do redukcji tkanki tłuszczowej. W przeglądzie systematycznym z 2021 r. odnotowano utratę masy ciała o 2 kg (4,4 funta) z efedryną w porównaniu z placebo, któremu towarzyszyło podwyższone tętno, obniżone LDL, podwyższone HDL i brak statystycznie istotnej różnicy w ciśnieniu krwi.

Spalacz tłuszczu ECA

Uwaga: ze względu na strukturalne podobieństwo do amfetaminy, efedryna jest podatna na niewłaściwe wykorzystanie do syntezy metamfetaminy. Redukcja chemiczna efedryny, usuwająca jej grupę hydroksylową, jest znaną metodą produkcji metamfetaminy. Efedryna jest zatem klasyfikowana jako prekursor z tabeli I w ramach Konwencji Narodów Zjednoczonych o zwalczaniu obrotu środkami odurzającymi i substancjami psychotropowymi.

Forma syntezy metamfetaminy Efedryna

Status prawny efedryny

Status prawny efedryny jest złożonym gobelinem ukształtowanym przez różne jurysdykcje i obawy dotyczące jej potencjalnego niewłaściwego użycia. Jej klasyfikacja różni się na całym świecie, odzwierciedlając wieloaspektowy charakter tego związku.

W dziedzinie farmaceutyków efedryna jest uznawana za środek terapeutyczny i często jest dostępna do użytku medycznego w kontrolowanych warunkach. Organy regulacyjne mogą nakładać ścisłe wytyczne dotyczące jej przepisywania i podawania, zapewniając jej odpowiedzialne wykorzystanie w warunkach klinicznych. Jednak sytuacja prawna staje się bardziej skomplikowana, gdy rozważa się włączenie efedryny do produktów dostępnych bez recepty, w szczególności suplementów diety.

Wiele regionów, w tym Stany Zjednoczone, wdrożyło rygorystyczne przepisy dotyczące suplementów diety zawierających efedrynę. Ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa związane z jej niewłaściwym stosowaniem w celu utraty wagi i poprawy wyników sportowych, kilka krajów zakazało lub ograniczyło włączenie efedryny do tych suplementów. Istnieją jednak wyjątki, zwłaszcza w tradycyjnej medycynie chińskiej, gdzie preparaty zawierające efedrynę, takie jak má huáng, są uznawane i dozwolone.

Kanada: Efedryna może być sprzedawana w celach oddechowych w 8-miligramowych dawkach OTC.
Szwecja: Efedryna jest lekiem wydawanym wyłącznie na receptę.

Przechowywanie

Lek należy przechowywać w temperaturze pokojowej, między 59 a 77 ° F (15 a 25 ° C). Przechowywać z dala od źródeł ciepła, wilgoci i światła. Nie przechowywać w łazience. Efedrynę należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci i zwierząt domowych.

Farmakologia i toksykologia efedryny

Toksykodynamika
Efedryna może powodować stymulację receptorów adrenergicznych i neuronalne uwalnianie noradrenaliny (Kelley 1998).

Farmakodynamika
Efedryna wykazuje zarówno aktywność alfa-, jak i beta-adrenergiczną, a także bezpośredni i pośredni wpływ na receptory. Podnosi ciśnienie krwi zarówno poprzez zwiększenie pojemności minutowej serca, jak i wywołanie zwężenia naczyń obwodowych (Shufman i in., 1994; Parfitt, 1999). Może powodować rozszerzenie oskrzeli. W zastosowaniu miejscowym powoduje rozszerzenie źrenic. Głównymi skutkami metabolicznymi przedawkowania są hiperglikemia i hipokaliemia. Efedryna jest działającym ośrodkowo stymulantem oddechowym i może zwiększać aktywność motoryczną.

Toksyczność
Stężenia efedryny u trzech ofiar śmiertelnych wynosiły 3,49, 7,85 i 20,5 mg/l (Kelley 1998). Jednakże odnotowano przeżycie przy stężeniu 23 mg/L (Basalt i Cravey 1995)

Wnioski

Podsumowując, niniejsze badanie zagłębiło się w zawiłe aspekty efedryny, od jej historycznych korzeni po jej współczesne znaczenie. Przeanalizowano krystaliczną naturę efedryny, metody syntezy, różnorodne zastosowania i kwestie prawne.