Kompulsywne pragnienie jedzenia, jedzenia i jeszcze raz jedzenia po spożyciu marihuany, nawet jeśli żołądek się z tym nie zgadza, jest zarówno przekleństwem, jak i zbawieniem. Wszystko zależy od celu stosowania tej rośliny. A nowo odkryty mechanizm działania kannabinoidów na mózg okazał się paradoksalny: nieposkromiony apetyt jest spowodowany stymulacją neuronów podwzgórza, które zwykle wywołują uczucie sytości. Tutaj również zaangażowani byli "bakteryjni najeźdźcy" - mitochondria.
Ten efekt marihuany, popularnie określany jako "munchies", jest dobrze znany i jest nawet stosowany w medycynie w celu zwiększenia apetytu pacjentów cierpiących na utratę wagi z powodu bolesnej anoreksji lub szczególnie toksycznego leczenia raka. Substancje psychoaktywne zawarte w konopiach indyjskich, kannabinoidy, wywołują ten efekt. Najbardziej aktywnym i przebadanym z nich jest terpenoid delta-9-tetrahydrokannabinol, czyli THC. To właśnie ten kannabinoid - syntetycznie pod nazwą rodzajową dronabinol - jest zatwierdzony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i niektórych krajach europejskich. Ponieważ jego przewaga nad innymi lekami przeciwwymiotnymi i przeciwbólowymi jest wątpliwa, dronabinol jest przepisywany tylko w przypadkach nietolerancji na standardową terapię.
W 2015 roku naukowcy z Uniwersytetu Yale (USA) pod kierownictwem Tamasa Horvatha odkryli paradoksalność tych mechanizmów: apetyt jest budzony przez aktywację obwodów mózgowych, których normalną funkcją jest wywoływanie uczucia sytości, ale wcale nie niekontrolowanego głodu. Paradoks okazał się jednak tylko zewnętrzny: badanie przeprowadzone na specjalnej linii genetycznie zmodyfikowanych myszy rzuciło światło na "hakowanie" systemu poczucia sytości. Wyjaśniono to złożonym trybem działania specjalnej grupy neuronów podwzgórza produkujących proopiomelanokortynę, prekursor szeregu hormonów, w tym hormonu adrenokortykotropowego, hormonów stymulujących melanocyty i endogennego opioidu β-endorfiny.
W 2015 roku naukowcy z Uniwersytetu Yale (USA) pod kierownictwem Tamasa Horvatha odkryli paradoksalność tych mechanizmów: apetyt jest budzony przez aktywację obwodów mózgowych, których normalną funkcją jest wywoływanie uczucia sytości, ale wcale nie niekontrolowanego głodu. Paradoks okazał się jednak tylko zewnętrzny: badanie przeprowadzone na specjalnej linii genetycznie zmodyfikowanych myszy rzuciło światło na "hakowanie" systemu poczucia sytości. Wyjaśniono to złożonym trybem działania specjalnej grupy neuronów podwzgórza produkujących proopiomelanokortynę, prekursor szeregu hormonów, w tym hormonu adrenokortykotropowego, hormonów stymulujących melanocyty i endogennego opioidu β-endorfiny.
Centralne ogniwow regulacji apetytu
Centralna regulacja apetytu jest przeprowadzana przez podwzgórze, głównie jądro łukowate, szlaki sygnalizacyjne. Podwzgórze, ze względu na lokalny brak bariery krew-mózg, integruje sygnały hormonalne z układu pokarmowego, tkanki tłuszczowej i mózgowego układu nagrody i zgodnie z nimi generuje "polecenia", które osłabiają lub zwiększają metabolizm, motorykę jelit i apetyt. Komórki jądra łukowatego przekazują sygnały do neuronów II rzędu w innych częściach podwzgórza, zwłaszcza w jądrze przykomorowym, gdzie wytwarzane są hormony regulujące aktywność współczulnego układu nerwowego oraz czynność tarczycy i nadnerczy.
W obrębie jądra łukowatego podwzgórza znajdują się dwie populacje neuronów, które działają w różnych kierunkach i w ten sposób utrzymują równowagę energetyczną organizmu (obrazek przedstawia molekularny mechanizm utrzymywania tej równowagi i regulacji apetytu).
Obrazek przedstawia molekularny mechanizm utrzymywania tej równowagi i regulacji apetytu. W obrębie jądra łukowatego podwzgórza znajdują się dwie populacje neuronów, które działają w różnych kierunkach i w ten sposób utrzymują równowagę energetyczną organizmu.
Centralna regulacja apetytu jest przeprowadzana przez podwzgórze, głównie jądro łukowate, szlaki sygnalizacyjne. Podwzgórze, ze względu na lokalny brak bariery krew-mózg, integruje sygnały hormonalne z układu pokarmowego, tkanki tłuszczowej i mózgowego układu nagrody i zgodnie z nimi generuje "polecenia", które osłabiają lub zwiększają metabolizm, motorykę jelit i apetyt. Komórki jądra łukowatego przekazują sygnały do neuronów II rzędu w innych częściach podwzgórza, zwłaszcza w jądrze przykomorowym, gdzie wytwarzane są hormony regulujące aktywność współczulnego układu nerwowego oraz czynność tarczycy i nadnerczy.
W obrębie jądra łukowatego podwzgórza znajdują się dwie populacje neuronów, które działają w różnych kierunkach i w ten sposób utrzymują równowagę energetyczną organizmu (obrazek przedstawia molekularny mechanizm utrzymywania tej równowagi i regulacji apetytu).
Obrazek przedstawia molekularny mechanizm utrzymywania tej równowagi i regulacji apetytu. W obrębie jądra łukowatego podwzgórza znajdują się dwie populacje neuronów, które działają w różnych kierunkach i w ten sposób utrzymują równowagę energetyczną organizmu.
- Neurony wytwarzającepeptydy oreksygenne, które stymulują apetyt i zmniejszają tempo metabolizmu i wydatek energetyczny, to białko agouti i neuropeptyd Y (dominujący peptyd w OUN).
- Neurony wytwarzające anoreksygenne neuropeptydy hamujące apetyt to proopiomelanokortyna i transkrypt regulowany kokainą i amfetaminą. Niewiele jeszcze wiadomo na temat transkryptu regulowanego kokainą i amfetaminą. Wydaje się on być endogennym psychostymulantem, podobnym w działaniu do amfetaminy i kokainy oraz potencjalnym celem terapii uzależnień. Mutacje genu CARTPT zostały powiązane ze skłonnością do alkoholizmu. Uważa się, że CARTPT odgrywa kluczową rolę w modulowaniu aktywności mezolimbicznego szlaku dopaminowego układu nagrody w mózgu. Wykazano,że peptyd ten zmniejsza apetyt i tempo gromadzenia się tłuszczu, a zmniejszenie jego aktywności w podwzgórzu zwierząt (na przykład w depresji) prowadzi do obżarstwa i otyłości.
Związek obwodowy w regulacji apetytu
Uważa się, że głównymi obwodowymi modulatorami zachowań żywieniowych są hormony insulina, leptyna i grelina, które mają różnie ukierunkowany wpływ na aktywność neuronów podwzgórza.
Leptyna - jest wydzielana przez komórki tkanki tłuszczowej po spożyciu pokarmu, proporcjonalnie do ilości tłuszczu w organizmie i zmniejsza apetyt.
Insulina - jest wydzielana przez komórki β wysepek Langerhansa trzustki po posiłku. Obwodowe działanie insuliny jest anaboliczne i antykataboliczne: zwiększa syntezę tłuszczów i białek, zwiększa wnikanie glukozy do komórek (obniżając jej poziom we krwi), stymuluje tworzenie glikogenu z glukozy i hamuje rozpad glikogenu i tłuszczów. Przeciwnie, centralne działanie insuliny jest kataboliczne - zmniejsza apetyt, przesuwając bilans energetyczny na stronę "wydatków".
Zarówno leptyna, jak i insulina oddziałują z obiema populacjami neuronów: hamują oureksygenne komórki NP-y/APB i aktywują warunkowo anoreksygenne komórki POMC/CART (patrz rysunek ze schematem molekularnym). Ponadto leptyna zmniejsza wydzielanie hamującego mediatora GABA z aksonów mających kontakt z neuronami POMC. Wszystko to zwykle prowadzi do efektu anoreksogennego - tłumienia apetytu.
Komórki przewodu pokarmowego syntetyzują szereg hormonów anoreksygennych i tylko jeden peptyd pobudzający apetyt, grelinę (hormon głodu). Jest on wytwarzany przez ściany żołądka i jelita cienkiego podczas głodu, a w mózgu oddziałuje z receptorami hormonu wzrostu (GHSR1a) i stymuluje jego wydzielanie, dla którego został nazwany: indukujący uwalnianie hormonu wzrostu (grelina). W jądrze łukowatym podwzgórza grelina pobudza neurony NP-y/APB, popychając ludzi do jedzenia, a także pośredniczy w odczuwaniu przyjemności z alkoholu i pysznego jedzenia.
Punkty zastosowania kannabinoidów w tym schemacie
Jak się dowiedzieliśmy, konsekwencją stymulacji neuronów POMC jest zmniejszenie apetytu, a neuronów APB - zwiększenie apetytu. Dlatego logiczne byłoby wyjaśnienie zjawiska "chrupania" po zażyciu marihuany poprzez hamowanie pierwszej populacji komórek i / lub aktywację drugiej. Jednak niedawne badanie przeprowadzone przez grupę Tamasa Horvatha wykazało, że w rzeczywistości marihuana działa dokładnie odwrotnie: głód u dobrze odżywionych osób jest wywoływany przez aktywację neuronów POMC, podczas gdy komórki APB są "ciche".
Na podstawie zebranych dowodów autorzy pracy zaproponowali schemat pobudzenia neuronów POMC przez kannabinoidy, obejmujący dwie ścieżki.
Uważa się, że głównymi obwodowymi modulatorami zachowań żywieniowych są hormony insulina, leptyna i grelina, które mają różnie ukierunkowany wpływ na aktywność neuronów podwzgórza.
Leptyna - jest wydzielana przez komórki tkanki tłuszczowej po spożyciu pokarmu, proporcjonalnie do ilości tłuszczu w organizmie i zmniejsza apetyt.
Insulina - jest wydzielana przez komórki β wysepek Langerhansa trzustki po posiłku. Obwodowe działanie insuliny jest anaboliczne i antykataboliczne: zwiększa syntezę tłuszczów i białek, zwiększa wnikanie glukozy do komórek (obniżając jej poziom we krwi), stymuluje tworzenie glikogenu z glukozy i hamuje rozpad glikogenu i tłuszczów. Przeciwnie, centralne działanie insuliny jest kataboliczne - zmniejsza apetyt, przesuwając bilans energetyczny na stronę "wydatków".
Zarówno leptyna, jak i insulina oddziałują z obiema populacjami neuronów: hamują oureksygenne komórki NP-y/APB i aktywują warunkowo anoreksygenne komórki POMC/CART (patrz rysunek ze schematem molekularnym). Ponadto leptyna zmniejsza wydzielanie hamującego mediatora GABA z aksonów mających kontakt z neuronami POMC. Wszystko to zwykle prowadzi do efektu anoreksogennego - tłumienia apetytu.
Komórki przewodu pokarmowego syntetyzują szereg hormonów anoreksygennych i tylko jeden peptyd pobudzający apetyt, grelinę (hormon głodu). Jest on wytwarzany przez ściany żołądka i jelita cienkiego podczas głodu, a w mózgu oddziałuje z receptorami hormonu wzrostu (GHSR1a) i stymuluje jego wydzielanie, dla którego został nazwany: indukujący uwalnianie hormonu wzrostu (grelina). W jądrze łukowatym podwzgórza grelina pobudza neurony NP-y/APB, popychając ludzi do jedzenia, a także pośredniczy w odczuwaniu przyjemności z alkoholu i pysznego jedzenia.
Punkty zastosowania kannabinoidów w tym schemacie
Jak się dowiedzieliśmy, konsekwencją stymulacji neuronów POMC jest zmniejszenie apetytu, a neuronów APB - zwiększenie apetytu. Dlatego logiczne byłoby wyjaśnienie zjawiska "chrupania" po zażyciu marihuany poprzez hamowanie pierwszej populacji komórek i / lub aktywację drugiej. Jednak niedawne badanie przeprowadzone przez grupę Tamasa Horvatha wykazało, że w rzeczywistości marihuana działa dokładnie odwrotnie: głód u dobrze odżywionych osób jest wywoływany przez aktywację neuronów POMC, podczas gdy komórki APB są "ciche".
Na podstawie zebranych dowodów autorzy pracy zaproponowali schemat pobudzenia neuronów POMC przez kannabinoidy, obejmujący dwie ścieżki.
- Szlak presynaptyczny: Gdy kannabinoidy oddziałują z receptorami CB1R aksonów tworzących synapsy z neuronami POMC, uwalnianie hamującego neuroprzekaźnika GABA z neuronów presynaptycznych (np. komórek APB) jest blokowane. W rezultacieneurony POMC mogą zostać pobudzone.
- Szlak mitochondrialny (nowy i podstawowy): gdy kannabinoidy oddziałują z receptorami CB1R mitochondrialnych neuronów POMC, stymulowane jest oddychanie mitochondrialne, wytwarzane są reaktywne formy tlenu (ROS) i wzrasta ekspresja mitochondrialnego białka rozprzęgającego 2 (RB2, UCP2). To właśnie to białko jest zaangażowane w regulację produkcji AFC i zachowań żywieniowych.
Ale dlaczego w tym przypadku komórki wydzielają β-endorfinę? Faktem jest, że przeciwstawnie działające α-MSH i β-endorfina są kodowane przez ten sam gen Pomc, ponieważ powstają w wyniku potranslacyjnej konwersji tego samego peptydu POMC. Poziomy ekspresji genów dwóch konwertaz, które przeprowadzają tę formację, nie różnią się, gdy kannabinoidy wiążą się z receptorami CB1R.
Najwyraźniej α-MSH i β-endorfina są również produkowane w równych ilościach w tym przypadku, ale są wydzielane selektywnie przez neurony POMC. Tamas Horvath i jego współpracownicy wykazali, że około 35% pąków neuronów POMC, które tworzą synapsy z neuronami jądra przykomorowego, zawiera pęcherzyki wydzielnicze z α-MSH lub β-endorfiną. Oznacza to, że peptydy te są produkowane synchronicznie i w równych ilościach, ale są przechowywane oddzielnie, a co najważniejsze, wydzielane przez neurony POMC pod kontrolą różnych sygnałów. RB2 pod wpływem kannabinoidów "przełącza strzałkę" ze szlaku wydzielania zmniejszającego apetyt α-MSH na szlak wydzielania β-endorfiny, co powoduje nieodparty głód (i prawdopodobnie otyłość).
Nie wiadomo jeszcze, czy opisany efekt PB2 jest unikalny dla populacji neuronów POMC, ponieważ wcześniej wykazano, że białko to jest również wytwarzane przez wiele innych komórek układu nerwowego. Nie wiadomo również, czy neurony w innych regionach mózgu reagują na kannabinoidy w dokładnie taki sam sposób. Zespół z Yale skupił się w szczególności na niekontrolowanym jedzeniu sytych zwierząt za pośrednictwem CB1R, co jest dokładnie tym, co robią miłośnicy kannabinoidów. Możliwe, że neurony POMC podwzgórza są również zaangażowane w rozwój innych objawów związanych z używaniem marihuany.
Wnioski
Tak więc, paradoksalnie, neurony, które normalnie wywołują uczucie sytości, stają się siłą napędową konsumpcji żywności pod wpływem THC. Konopie indyjskie aktywują opuszkę węchową w mózgu (dział odpowiedzialny za rozpoznawanie zapachów), co prowadzi do lepszego i silniejszego zapachu żywności. THC działa również na receptory w obszarze mózgu zwanym jądrem przyległym, co zwiększa uwalnianie neuroprzekaźnika dopaminy. Uwalnianie dopaminy zwiększa uczucie przyjemności z jedzenia. Mózg naturalnie uwalnia dopaminę, gdy jemy przyjemne pokarmy, ale gdy THC jest obecne, organizm otrzymuje dodatkowe uwalnianie dopaminy z tego, co jesz.
THC oddziałuje również z receptorami CB1 w podwzgórzu, uwalniając hormon zwany greliną, hormon pobudzający apetyt, który przyspiesza trawienie. THC nie tylko stymuluje ten hormon, ale także grelina jest odpowiedzialna za wywoływanie uczucia głodu, które odgrywa rolę w metabolizmie węglowodanów, co według naukowców jest powodem, dla którego THC wywołuje uczucie głodu i łaknienie substancji bogatych w węglowodany.
Najwyraźniej α-MSH i β-endorfina są również produkowane w równych ilościach w tym przypadku, ale są wydzielane selektywnie przez neurony POMC. Tamas Horvath i jego współpracownicy wykazali, że około 35% pąków neuronów POMC, które tworzą synapsy z neuronami jądra przykomorowego, zawiera pęcherzyki wydzielnicze z α-MSH lub β-endorfiną. Oznacza to, że peptydy te są produkowane synchronicznie i w równych ilościach, ale są przechowywane oddzielnie, a co najważniejsze, wydzielane przez neurony POMC pod kontrolą różnych sygnałów. RB2 pod wpływem kannabinoidów "przełącza strzałkę" ze szlaku wydzielania zmniejszającego apetyt α-MSH na szlak wydzielania β-endorfiny, co powoduje nieodparty głód (i prawdopodobnie otyłość).
Nie wiadomo jeszcze, czy opisany efekt PB2 jest unikalny dla populacji neuronów POMC, ponieważ wcześniej wykazano, że białko to jest również wytwarzane przez wiele innych komórek układu nerwowego. Nie wiadomo również, czy neurony w innych regionach mózgu reagują na kannabinoidy w dokładnie taki sam sposób. Zespół z Yale skupił się w szczególności na niekontrolowanym jedzeniu sytych zwierząt za pośrednictwem CB1R, co jest dokładnie tym, co robią miłośnicy kannabinoidów. Możliwe, że neurony POMC podwzgórza są również zaangażowane w rozwój innych objawów związanych z używaniem marihuany.
Wnioski
Tak więc, paradoksalnie, neurony, które normalnie wywołują uczucie sytości, stają się siłą napędową konsumpcji żywności pod wpływem THC. Konopie indyjskie aktywują opuszkę węchową w mózgu (dział odpowiedzialny za rozpoznawanie zapachów), co prowadzi do lepszego i silniejszego zapachu żywności. THC działa również na receptory w obszarze mózgu zwanym jądrem przyległym, co zwiększa uwalnianie neuroprzekaźnika dopaminy. Uwalnianie dopaminy zwiększa uczucie przyjemności z jedzenia. Mózg naturalnie uwalnia dopaminę, gdy jemy przyjemne pokarmy, ale gdy THC jest obecne, organizm otrzymuje dodatkowe uwalnianie dopaminy z tego, co jesz.
THC oddziałuje również z receptorami CB1 w podwzgórzu, uwalniając hormon zwany greliną, hormon pobudzający apetyt, który przyspiesza trawienie. THC nie tylko stymuluje ten hormon, ale także grelina jest odpowiedzialna za wywoływanie uczucia głodu, które odgrywa rolę w metabolizmie węglowodanów, co według naukowców jest powodem, dla którego THC wywołuje uczucie głodu i łaknienie substancji bogatych w węglowodany.